Metastasis leptomeningeal (LM) adalah metastasis sel tumor ganas yang menyebar di ruang subarachnoid otak dan sumsum tulang belakang dan merupakan salah satu komplikasi serius dari kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) stadium lanjut. Literatur saat ini melaporkan bahwa sekitar 3% -5% pasien dengan NSCLC stadium lanjut mengembangkan metastasis meningeal. Di antara pasien NSCLC yang didiagnosis dengan LM, adenokarsinoma paru-paru adalah jenis patologis yang paling umum, terhitung sekitar 84% hingga 97%, sementara kanker paru-paru skuamosa hanya menyumbang 1% hingga 6%.
Penghalang darah-otak adalah alasan utama buruknya hasil pengobatan LM
Alasan utama untuk pengobatan LM yang tidak memuaskan adalah adanya ‘sawar darah-otak’. Penghalang darah-otak adalah antarmuka dinamis antara darah dan jaringan otak yang secara selektif mencegah lewatnya zat, dan setara dengan gerbang tak terlihat yang memisahkan otak dari dunia luar.
Adanya sawar darah-otak menyulitkan obat untuk melewatinya, dan bahkan lebih sulit lagi bagi obat untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang efektif di otak. Akibatnya, LM telah menjadi bidang pengobatan yang sulit untuk NSCLC, dan pengembangan obat yang meningkatkan konsentrasi dalam cairan serebrospinal adalah kunci untuk penelitian saat ini.
Saat ini, kita dapat meningkatkan kemampuan obat untuk menembus sawar darah-otak dengan cara modifikasi kimiawi (misalnya mengurangi berat molekul, menurunkan tingkat efflux, meningkatkan kelarutan lipid, dll.). Salah satu obat perwakilan yang paling khas adalah AZD3759, obat baru yang ditargetkan (kelas EGFR-TKI), yang dapat dimodifikasi secara kimiawi untuk menghindari pengikatan dengan protein transpor efflux, yang setara dengan mengambil saluran VIP selama pemeriksaan keamanan, dengan tingkat penetrasi mendekati 100%.
Apa prinsip-prinsip pengobatan untuk NSCLC-LM?
Pengobatan utama untuk metastasis meningeal NSCLC stadium lanjut saat ini bersifat paliatif, dengan tujuan memperbaiki gejala, kualitas hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup.
Meskipun tidak ada standar perawatan yang diterima, penelitian retrospektif telah menunjukkan bahwa pasien yang menerima terapi sistemik (termasuk EGFR-TKI, kemoterapi rejimen AP, dll.) memiliki risiko kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang tidak.
Pedoman NCCN AS edisi 2017 mengklasifikasikan pasien LM ke dalam dua kategori: risiko tinggi dan risiko rendah. Untuk pasien berisiko rendah (skor status fisik yang baik, tidak ada defisit neurologis yang besar, sedikit penyakit sistemik dan pilihan terapi sistemik yang masuk akal jika diperlukan), terapi sistemik direkomendasikan. Untuk pasien berisiko tinggi, direkomendasikan perawatan suportif terbaik.
Terapi molekuler baru sekarang juga menunjukkan permeabilitas sawar darah-otak yang tinggi dan aktivitas anti-tumor, yang menjanjikan untuk menulis ulang pedoman untuk pengelolaan LM.
Bagaimana cara penanganan NSCLC-LM?
1. Kemoterapi sistemik
Kemoterapi sistemik adalah pengobatan pilihan untuk pasien dengan NSCLC-LM tanpa mutasi. Analisis retrospektif menunjukkan bahwa kemoterapi sistemik dengan agen sitotoksik secara signifikan memperpanjang median kelangsungan hidup keseluruhan pasien NSCLC-LM (13,3 bulan versus 4,1 bulan). Pilihan saat ini untuk kemoterapi sistemik untuk NSCLC-LM termasuk pemetrexed, vincristine, gemcitabine, docetaxel dan cisplatin, tetapi tidak ada rejimen pengobatan standar yang telah ditetapkan secara klinis.
2.Kemoterapi intratekal
Kemoterapi intratekal mengacu pada injeksi obat ke dalam ruang subarakhnoid untuk mencapai konsentrasi tertentu dalam cairan serebrospinal, yang bekerja secara langsung pada lokasi tumor. Saat ini, agen kemoterapi intratekal yang paling umum digunakan adalah metotreksat, sitarabin dan thiotepa, dengan metotreksat yang paling efektif. Sebuah studi retrospektif menemukan bahwa dari 149 pasien dengan NSCLC-LM, 109 pasien yang diobati dengan kemoterapi intratekal memiliki kelangsungan hidup yang secara signifikan lebih lama (17 minggu vs. 8 minggu).
3. Terapi yang ditargetkan secara molekuler
Terapi yang ditargetkan secara molekuler adalah salah satu perkembangan baru terbesar dalam pengobatan NSCLC-LM. Jadi, apa karakteristik dari masing-masing target mutasi yang berbeda untuk NSCLC dengan metastasis meningeal? Apa saja opsi baru yang tersedia bagi kita?
(1) Mutasi EFGR
Sebuah studi retrospektif menemukan bahwa pengobatan EGFR-TKI memperpanjang OS dibandingkan dengan pasien yang tidak menerima pengobatan TKI (10 bulan vs 3,3 bulan; p kurang dari 0,001).
Seperti halnya obat lain, efisiensi pengobatan EGFR-TKI juga dikaitkan dengan permeabilitas sawar darah otak. Para peneliti mengukur konsentrasi cairan serebrospinal dari beberapa obat EGFR-TKI dan mereka menemukan bahwa erlotinib memiliki konsentrasi cairan serebrospinal yang lebih tinggi dan penetrasi sawar darah-otak daripada gefitinib dan efikasi yang lebih baik.
Namun, secara keseluruhan, permeabilitas sawar darah-otak dari sebagian besar EGFR-TKI kurang optimal. Para peneliti sekarang meningkatkan dosis obat, mengembangkan TKI generasi baru dengan penetrasi sawar darah-otak yang lebih baik, dan terapi kombinasi. Berikut ini, kita lihat masing-masing pendekatan ini.
Meningkatkan dosis: Sebuah studi retrospektif menunjukkan bahwa penggunaan erlotinib dosis tinggi untuk NSCLC-LM menghasilkan respons pengobatan yang lebih baik dan perbaikan gejala dibandingkan dengan dosis standar, tetapi waktu kelangsungan hidup median tidak diperpanjang.
Terapi kombinasi: Satu studi menemukan bahwa EGFR-TKI yang dikombinasikan dengan agen anti-angiogenik bevacizumab efektif dalam mencegah metastasis meningeal lunak pada pasien dengan NSCLC bermutasi EGFR.
(iii) Pengembangan obat baru: AZD3759 adalah EGFR-TKI generasi berikutnya yang paling representatif, yang telah menunjukkan penetrasi sawar darah-otak yang baik, dan telah ditunjukkan dalam penelitian pada hewan, yang menghasilkan pengurangan volume tumor intrakranial secara signifikan. Dalam uji klinis fase I, peneliti menemukan bahwa AZD3759 memiliki kinerja yang sama dengan obat bertarget EGFR lainnya dalam mengontrol lesi ekstrakranial, tetapi menunjukkan aktivitas yang lebih besar dalam mengontrol lesi intrakranial.
(2) Pengaturan ulang ALK
Insiden penataan ulang ALK pada pasien NSCLC dengan metastasis SSP adalah sekitar 30%-50%, sementara metastasis meningeal terjadi pada sekitar 5% pasien ALK-positif. Seperti halnya EGFR-TKI, permeabilitas sawar darah-otak adalah penentu terpenting dari kemanjuran inhibitor ALK.
Crizotinib (crizotinib) adalah agen tertarget pertama yang menerima persetujuan FDA untuk pengobatan NSCLC ALK-positif, dan meskipun tingkat penetrasinya rendah di sistem saraf pusat (hanya 0,26%), penelitian telah menunjukkan bahwa agen ini masih memberikan kontrol penyakit yang lebih baik daripada kemoterapi standar.
Ceritinib (crizotinib) adalah penghambat ALK/ROS1 generasi kedua yang lebih efektif daripada crizotinib dan memiliki penetrasi SSP yang lebih tinggi (15%) daripada crizotinib. Obat ini memiliki efikasi terapi sistemik dan intrakranial yang sangat baik pada pasien yang telah mengalami penataan ulang ALK setelah pengobatan crizotinib. Sebuah penelitian terhadap pasien yang datang dengan metastasis otak dan meningeal, yang diobati dengan kemoterapi terapi sekuensial crizotinib-targeted diikuti oleh cretinib setelah perkembangan, menemukan bahwa pasien mencapai kontrol penyakit lebih dari 5 bulan.
Alectinib (erlotinib), penghambat ALK/RET generasi kedua lainnya dengan penetrasi SSP yang lebih tinggi (63%-94%), telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan dalam pengobatan sistemik dan SSP pasien dengan NSCLC yang diatur ulang ALK setelah crizotinib sebagai terapi lini pertama. Sebuah kasus pasien dengan diagnosis NSCLC-LM yang dikonfirmasi dilaporkan mengalami remisi total selama lebih dari 15 bulan setelah pengobatan dengan erlotinib. FDA AS kini telah menyetujui metastasis meningeal sebagai indikasi untuk erlotinib.
Brigatinib (brugitinib) adalah penghambat ALK/ROS/EGFR yang ampuh dengan tingkat respons intrakranial 53% hingga 67% dan median kelangsungan hidup bebas perkembangan intrakranial lebih dari satu tahun pada pasien dengan ALK-positif NSCLC. Namun, masih diselidiki untuk LM (nomor studi NCT02737501).
Selain itu, aktivitas anti-metastatik Lorlatinib (lorlatinib) dan penghambat ALK baru lainnya seperti entrectinib dan ensartinib juga sedang diselidiki.
(3) Gen-gen lain
Mutasi genetik lainnya pada NSCLC termasuk fusi ROS1, mutasi BRAF V600, dan lain-lain. Namun, fusi ROS1 terjadi hanya pada 0,6% pasien dengan metastasis otak, dan kejadian fusi ROS1 dan mutasi BRAF V600 pada LM masih belum jelas. Oleh karena itu, keefektifan inhibitor yang ditargetkan yang sesuai pada NSCLC-LM perlu diselidiki lebih lanjut.
Diagram alir berikut ini memberikan gambaran umum mengenai opsi untuk terapi yang ditargetkan.
4. Imunoterapi
Inhibitor PD-1/PD-L1 yang baru digunakan di klinik telah meningkatkan hasil pengobatan NSCLC. Namun, berat molekul antibodi PD-1/PD-L1 yang besar (>140.000 Da) membuatnya sulit menembus sawar darah-otak. Selain itu, antibodi ini bekerja terutama dengan mengaktifkan sel kekebalan sistemik, sehingga nilai terapeutiknya pada NSCLC-LM sangat berkurang.
Saat ini ada publikasi peningkatan fungsi neurologis dengan nivolumab pada pasien dengan metastasis otak dan meningeal NSCLC, dan penelitian yang melaporkan keefektifan pembrolizumab dalam mengobati metastasis otak NSCLC, tetapi kemanjurannya dalam metastasis meningeal tidak diketahui dan studi fase 2 sedang berlangsung (NCT03091478).
Ringkasan
NSCLC-LM adalah salah satu komplikasi serius NSCLC dan kemanjuran terapi kombinasi saat ini masih belum memuaskan, meskipun beberapa kemajuan telah dicapai. Terapi bertarget molekuler, modalitas pengobatan yang muncul, telah secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup pasien dengan mutasi genetik, dan imunoterapi mungkin juga memiliki beberapa kemanjuran. Namun demikian, informasi lebih lanjut masih harus diungkap melalui studi yang mendalam.