I. Ikhtisar Penyakit Gaucher, juga dikenal sebagai lipidcsis glukoserbrosida, disebabkan oleh penurunan atau kekurangan β-glukocerehrosidase, yang mencegah pemecahan glukoserbrosida menjadi serebrosida galaktosa atau glukosa dan N-asilsulfosin. Akibatnya, glukosilkerbrosida disimpan dalam organ sistem monosit-makrofag dalam jumlah besar, menyebabkan proliferasi sel jaringan. Aktivitas enzim bervariasi pada jaringan yang berbeda, menghasilkan fenotipe klinis yang berbeda. Penyakit ini bersifat autosomal resesif, dan lebih sering terjadi pada orang Yahudi, dengan sekitar 1 dari 50 orang membawa gen heterozigot yang abnormal, sehingga angka kejadiannya tinggi, hingga 8,3 per 100.000 orang. Banyak kasus telah dilaporkan di Cina; 46 kasus dilaporkan oleh sindrom Yang pada tahun 1982, dan 40 kasus dirawat di Rumah Sakit Anak Beijing dalam 30 tahun terakhir. Diagnosis dapat ditegakkan berdasarkan hepatomegali, splenomegali atau gejala sistem saraf pusat, apusan aspirasi sumsum tulang dengan pewarnaan Rachel untuk menemukan sel Gaucher, dan peningkatan asam fosfatase serum. Tubuh sel Gaucher sangat besar, dengan diameter sekitar 20-80 μm, sebagian besar berbentuk bulat telur, mengandung satu atau beberapa inti eksentrik, dengan inti bulat, lonjong, atau tidak berbentuk, dan kromatin kasar. Sitoplasma berlimpah, tanpa vakuola, dan berwarna biru muda, menunjukkan jalinan kasar dan gelap ke dalam struktur bergaris-garis seperti jaring, seperti kertas kusut. Mikroskop elektron menunjukkan inklusi serebrosida tubular spesifik dalam sitoplasma. Pewarnaan histokimia glikogen (PAS) dan pewarnaan asam fosfatase sangat positif, dan pewarnaan hitam Sudan positif atau positif lemah. Sel-sel yang mirip dengan sel Gaucher terlihat pada kasus-kasus penghancuran leukosit yang masif dan cepat, seperti pada irisan sumsum tulang leukemia granulositik kronis, dan kadang-kadang pada sumsum tulang purpura trombositopenik. Hal ini bukan karena kekurangan β-glukosidase, melainkan karena akumulasi glukosilceramida akibat penghancuran besar-besaran sel darah dan masuknya glukosilceramida eritrosit dan laktosilceramida secara masif ke dalam fagosit, yang melebihi kemampuannya untuk memediasi glikolipid. Deteksi dini infiltrasi neurologis dengan EEG, dengan gelombang lambat abnormal yang meluas dan pola gelombang lainnya sebelum timbulnya gejala neurologis, dapat membantu dalam membedakan orang dewasa dengan tipe remaja sebelum timbulnya gejala neurologis. Tes biokimia sering menunjukkan peningkatan aktivitas asam fosfat serum. Pada beberapa kasus, terjadi penurunan faktor koagulasi, seperti faktor V, VII, VIII, IX, X, Ⅺ, dengan penurunan faktor IX lebih sering terjadi, dan feritin serum meningkat pada kondisi ini. Aktivitas glukoensefalosidase berkurang pada jaringan dan kultur jaringan. Aktivitas glukoensefalosidase biasanya diukur di laboratorium pada leukosit darah vena yang telah dicuci, trombosit, dan fibroblas yang dikultur secara in vitro. Dalam kebanyakan kasus, aktivitas glukosinolase dari leukosit yang dicuci dan fibroblas kulit yang dikultur secara in vitro adalah sekitar 1/2 hingga 1/3 dari subjek normal. Diagnosis pembawa HGH heterozigot sulit dilakukan karena aktivitas enzim lebih sedikit berkurang pada pembawa heterozigot dan terdapat variabilitas individu yang luas dalam aktivitas enzim pada subjek normal. Diagnosis intrauterin dapat dilakukan dengan amniosentesis aktivitas glukosinolipase dari ekstrak kultur sel janin untuk mengidentifikasi janin sebagai pembawa heterozigot atau pembawa hemofilia murni penyakit Gaucher. Saat memantau, perlu dicatat bahwa: (i) sel ketuban dari janin yang dicurigai dikultur dalam kondisi yang sama dengan janin normal, dan kemudian ekstrak diambil untuk pengukuran; (ii) kedua kultur harus dikultur untuk periode waktu yang sama untuk perbandingan. Selain itu, rasio β-glukosilceramida terhadap galaktosilceramida pada fibroblas kulit juga dapat diukur sebagai kriteria diagnostik, dengan nilai normal 0,16 ± 0,08, yang berkurang menjadi 0,04 ± 0,02 pada pasien dengan tipe Ⅰ. III. Tindakan Terapeutik Pengobatan simtomatik adalah pengobatan andalan untuk tipe Ⅱ. Splenektomi dapat dilakukan pada anak tipe III dan tipe I karena splenomegali ekstrem yang disebabkan oleh hipersplenisme. Gejala dapat membaik secara signifikan setelah operasi, tetapi tidak dapat mencegah terjadinya dan berkembangnya gejala neurologis tipe III. Nyeri tulang dapat diobati dengan analgesik, dan penggunaan prednison jangka pendek dapat mengurangi gejalanya. Percobaan saat ini injeksi intravena β-glucoencephalosidase yang diekstrak dari plasenta manusia, obat dengan cepat masuk ke dalam hati setelah obat digunakan, sehingga kandungan glukoencephaloside dalam hati, sel darah merah dan pembekuan darah menurun. Rumah Sakit Anak Beijing telah menggunakan β-glukoencephalosidase yang diproduksi oleh University of Pittsburgh Pharmaceuticals untuk mengobati 2 kasus penyakit Gaucher tipe III, dimulai dengan dosis kejutan, dan kemudian dengan dosis pemeliharaan, dan sesuai dengan aktivitas enzim dan gejala klinis pengurangan jumlah obat dan pada perpanjangan interval, di mana 1 kasus aktivitas β-glukoencephalosidase meningkat dengan faktor 3, gejala klinis peningkatan pertumbuhan tinggi badan, nafsu makan yang lebih baik, penyusutan hati. Namun, ini adalah terapi alternatif, dan pengobatan lengkapnya perlu diamati lebih lanjut dengan terapi gen atau transplantasi sumsum tulang untuk menanamkan sel yang mengandung β-glukoencephalosidase. Ada juga percobaan transplantasi sumsum tulang, implantasi sel yang mengandung β-glukoensefalosidase, dan kemanjurannya perlu diamati lebih lanjut. Patogenesis Karena kekurangan β-glukosidase, glukcerebrosida terakumulasi dalam monosit hati, limpa, tulang, dan sistem saraf pusat, yang mengakibatkan hepatosplenomegali, keterlibatan tulang, dan gejala neurologis. Glukosinolat adalah glikolipid yang larut dalam air dan terdiri dari sphingvides aminoalkohol rantai panjang yang dihubungkan dengan asam lemak rantai panjang di situs C2, senyawa yang disebut N-asil sfingosin (ceramide). Satu molekul glukosa disintesis dengan menghubungkan β-glikosida ke situs C1 sfingosin. Dalam kondisi normal, glukosinolat menghidrolisis glukosa dan N-asil sfingosin oleh β-glukosidase. Karena kekurangan β-glukosidase, glukosilceramida terakumulasi. Serebrosida yang terakumulasi dalam makrofag berasal dari: (1) globosida eritrosit dalam eritrosit senesen, yang merupakan komponen utama glikolipid eritrosit; (2) sfingosin laktosil, glikolipid utama dalam leukosit dan trombosit senesen; (3) sfingolipid dalam golongan darah; (4) sfingolipid glukosa dalam makrofag; (5) sfingolipid glukosa dalam leukosit dan trombosit senesen; (6) glikosfingolipid dalam makrofag; (7) glukosinolat dalam makrofag senesen; (8) glukosa sfingolipid dalam makrofag. (iii) Glikosfingolipid golongan darah. Akumulasi serebrosida glukosa otak dari gangliosida (Tangliosida); selain itu, karena sfingolipid saraf merupakan komponen membran sel mamalia, maka akumulasi serebrosida glukosa juga dapat berasal dari berbagai jaringan di dalam tubuh, seperti hati, ginjal, dan jaringan otot dan lain sebagainya. Orang normal per gram jaringan limpa (berat basah) yang mengandung glukoserebrosida 60 ~ 280μg, kandungan pasien 3 ~ 40,5mg, hampir 100 kali lebih tinggi dari biasanya, tetapi glikolipid sfingomielin netral lainnya dan kandungan cerebrosida galaktosil (galaktoserebrosida) normal. V. Manifestasi Klinis Karena tingkat defisiensi enzim yang berbeda, gejalanya dapat sangat bervariasi; tetapi keluarga yang sama adalah jenis penyakit yang sama. Menurut tingkat keterlibatan organ pada saat timbulnya urgensi, serta ada tidaknya keterlibatan neurologis, diklasifikasikan dalam tipe: ① dewasa atau tipe kronis; ② bayi atau tipe akut; ③ remaja atau tipe subakut. 1, tipe (tipe kronis) onset lambat, dapat dilihat pada semua usia, untuk anak usia sekolah dengan onset paling banyak, yang sebelumnya dikenal sebagai tipe dewasa tidak tepat. Tipe ini adalah yang paling umum, dan menyumbang 15 dari 46 kasus dalam statistik Yang. Aktivitas enzim beta-glukosidase sekitar 12-45% dari orang normal, dan aktivitas enzim relatif rendah pada mereka yang mengalami onset awal penyakit. Permulaan penyakit ini berbahaya dan perjalanan penyakit ini lambat, sering kali disertai hepatosplenomegali dan anemia. Seiring dengan perkembangan penyakit, gejala kulit, mata, dan tulang serta sendi dapat muncul, tetapi tidak ada gejala neurologis. Menurut perkembangan penyakit, penyakit ini dapat dibagi menjadi tiga tahap: (1) Pada tahap awal: kondisi umum baik, hanya ada splenomegali dan anemia ortokromatik ringan, serta pertumbuhan dan perkembangan mendekati normal. Pada tahap tengah, hati juga secara bertahap membesar, tetapi tidak sejelas splenomegali. Kelenjar getah bening superfisial tidak membesar. Seiring dengan memburuknya anemia, wajah secara bertahap menjadi pucat. Karena hipersplenisme, sel darah putih dan trombosit berkurang, dan sel darah merah pada jaringan sedikit meningkat. Kulit di area yang terpapar menunjukkan warna kuning kecoklatan yang khas. Gejala tulang dan sendi muncul lebih awal pada beberapa pasien, dan mungkin ada rasa sakit yang tersembunyi pada tulang dan sendi. (iii) Tahap akhir: gejala dari setiap jenis secara bertahap memburuk, anemia terlihat jelas, sel darah putih dan trombosit jelas berkurang, dan granulosit bahkan dapat mencapai di bawah 10.000 / L. Hal ini sering dikombinasikan dengan infeksi dan kecenderungan perdarahan dari kulit dan selaput lendir. Kelenjar getah bening mungkin sedikit membesar. Jika infiltrasi hati parah, gangguan fungsi hati, bahkan sirosis, varises esofagus dan berkurangnya faktor pembekuan, terutama kurangnya faktor IX lebih sering terjadi. Infiltrasi tulang dan sumsum tulang dapat menyebabkan nyeri tulang, pembengkakan dan nyeri sendi, yang terkadang perlu dibedakan dari artritis reumatoid. Pemeriksaan sinar-X menunjukkan pelebaran rongga medula, osteoporosis umum dan kerusakan tulang yang terbatas; biasanya tulang paha distal membesar dan berbentuk labu, sering kali dikombinasikan dengan fraktur kompresi pada leher tulang paha dan tulang belakang. Nukleus pulposus terlambat sembuh. Plak berbentuk baji berwarna kuning kecoklatan yang simetris muncul di konjungtiva kedua mata, yang dasarnya berada di tepi kornea dan ujungnya mengarah ke kantus, pertama di sisi hidung dan kemudian di sisi temporal, dan tanda ini sebagian besar hanya terlihat pada orang dewasa, dan lebih jarang terjadi pada anak-anak. Tinggi dan berat badan anak-anak ini biasanya berada pada batas bawah normal. 2 . Tipe II (tipe akut) Permulaan gejala terjadi dalam usia 1 tahun, dan gejala dapat muncul sedini 1 hingga 4 minggu setelah lahir. Tipe ini lebih jarang terjadi dibandingkan tipe kronis, yang menyumbang 9 dari 46 kasus yang dirangkum oleh Yang Jin. Jenis ini memiliki aktivitas β-glukosidase terendah dan hampir tidak terdeteksi. Jumlah glukosinolat dalam jaringan otak tipe ini tidak diketahui. Biasanya, hampir semua serebrosida dalam jaringan otak adalah serebrosida galaktosa. Kromatografi lapis tipis telah menunjukkan bahwa sebagian besar cerebrosida yang terakumulasi dalam jaringan otak pasien, terutama di lobus frontal, adalah glukosinolat. Telah dilaporkan bahwa 70% dari glikolipid dalam materi abu-abu pasien ini adalah glukosilceramida dan 30% adalah galaktosilceramida, sedangkan 100% dari materi abu-abu otak manusia normal adalah galaktosilceramida, yang menunjukkan bahwa pada penyakit Gaucher tipe II, kandungan glukosilceramida meningkat setidaknya di beberapa bagian jaringan otak. Semakin dini timbulnya penyakit ini, semakin cepat perkembangannya. Gejala dispepsia sering muncul pada awalnya, kemudian menyebabkan retardasi pertumbuhan. Selain hepatosplenomegali dan anemia, gejala neurologis utama adalah gangguan kesadaran, strabismus, ankilosis serviks, ankiloglosia, peningkatan tonus otot pada tungkai dan persimpangan seperti gunting pada tungkai bawah, mengatupkan gigi, disfagia, mengi, dan kejang. Sejumlah besar sel Gaucher menyusup ke dalam paru-paru, dan ketika penyakitnya parah, ada banyak batuk, dan bahkan dispnea dan sianosis, dan lesi infiltratif di paru-paru dapat dilihat pada sinar-X, dan perubahan kerangka tidak terlihat jelas. Tipe III (tipe subakut) dapat terjadi pada masa bayi atau masa kanak-kanak, dan statistik Yang menunjukkan bahwa ada 9 kasus tipe ini. Aktivitas beta-glukosidase setara dengan 13% ～ 20% orang normal. Penyakit ini dimulai secara perlahan, dengan hepatosplenomegali progresif dan anemia ringan hingga sedang. Timbulnya gejala neurologis secara bertahap, sebagian besar kejang epilepsi, kesulitan dalam strabismus atau pandangan injeksi horizontal, dan mata boneka, terjadi sekitar usia 10 tahun. EEG secara luas tidak normal. Ketika penyakit ini berkembang, anggota badan secara bertahap menjadi kaku, atrofi otot seluruh tubuh, kesulitan berjalan, gangguan bicara. Rumah Sakit Anak Beijing telah melihat sebuah keluarga yang terdiri dari tiga anak laki-laki, dua dari si kembar berkembang pada saat yang sama, keduanya menjalani splenektomi pada usia 6 tahun, dan kemudian mengalami kejang epilepsi, dan anak ketiga kemudian mengalami gejala neurologis yang sama, tipe ini berbeda dengan tipe II kecuali untuk usia timbulnya penyakit, biasanya tidak ada kecacatan intelektual yang serius, IQ sekitar 70, sehingga dapat dibedakan dari tipe II. Gejala sumsum tulang yang terlambat muncul, patah tulang patologis kadang-kadang terlihat, dan gejala perdarahan sering muncul karena trombositopenia. Di antara 46 kasus yang dianalisis oleh Yang, 12 kasus didiagnosis pada usia muda dan belum menunjukkan gejala neurologis, sehingga harus dilacak dan diobservasi sebelum dapat diketik. Prognosis Tipe II paling sering meninggal dalam waktu 1 tahun setelah timbulnya infeksi pernapasan sekunder, beberapa dapat bertahan hidup lebih dari 2 tahun. Setelah munculnya gejala neurologis, tipe III secara bertahap dikonsumsi dan mengalami gangguan gerakan, dan kebanyakan dari mereka meninggal karena infeksi sekunder yang berulang. Tipe I berkembang sangat lambat, dan setelah splenektomi bertahan hingga usia normal dengan kecerdasan yang sepenuhnya normal.