Hiperprolaktinemia (HPL) adalah suatu kondisi di mana kadar prolaktin serum (PRL) secara signifikan lebih tinggi daripada normal karena berbagai alasan, dengan hipogonadisme, laktasi, dan infertilitas sebagai manifestasi utama; ini adalah kelainan endokrin yang paling umum terjadi dengan kelainan pada aksis hipotalamus-hipofisis (HPA). PRL adalah hormon stres, yang kadarnya tidak konstan pada individu normal dan sangat bervariasi dalam kadar serum selama berbagai situasi fisiologis dan stres. Seperti hormon hipofisis lainnya, PRL memiliki ritme sirkadian, meningkat secara bertahap setelah tidur, mencapai puncaknya sekitar 1 jam sebelum bangun tidur, dan secara bertahap menurun setelah bangun tidur hingga mencapai titik terendah pada pukul 2 siang, sehingga sekresi di siang hari lebih rendah daripada di malam hari. Nilai normal untuk PRL yang diukur dengan immunoassay penanda: 1-25 μg / L untuk wanita dan 1-20 μg / L untuk pria, dengan sedikit variasi antar laboratorium. [Etiologi Sekresi PRL diatur oleh faktor pelepas PRL hipotalamus (PRF) dan faktor penghambat pelepas PRL (PIF), dan dalam kondisi normal, DA yang dilepaskan oleh neuron peptidergik di nodus arkuata hipotalamus adalah PIF, dengan penghambatan tonik yang mendominasi. Faktor apa pun yang mengganggu sintesis DA hipotalamus, pengangkutan DA dari sistem portal hipofisis ke hipofisis, dan pengikatan DA ke reseptor DA (D2) sel PRL (yang secara khusus menghambat sekresi dan pelepasan PRL) dapat melemahkan regulasi penghambatan dan menyebabkan HPL, yang dapat diklasifikasikan sebagai fisiologis, patologis, farmakologis, dan idiopatik. (i) Fisiologis Banyak faktor fisiologis yang dapat menyebabkan peningkatan sementara PRL: peningkatan kadar estrogen selama ovulasi dan kehamilan menghambat efek DA pada sel PRL, sementara peningkatan kadar estrogen lagi selama akhir kehamilan mendorong sel PRL untuk mensekresi PRL dalam jumlah besar (hingga 10 kali lebih tinggi dari biasanya), sehingga meningkatkan laktasi; stimulasi puting susu (selama laktasi) secara langsung menginduksi sekresi PRL hipofisis; Selain itu, latihan fisik yang berlebihan, hipoglikemia, tidur larut malam, dan trauma psikologis dapat menyebabkan PRL, Selain itu, latihan fisik yang berlebihan, hipoglikemia, tidur larut malam, trauma, dan 2-3 bulan setelah kelahiran dapat menyebabkan peningkatan fisiologis PRL, sering kali sedikit meningkat (<100μg / L), dengan penurunan yang berfluktuasi. (ii) Zat farmakologis yang meningkatkan PRF atau memusuhi PIF dapat melemahkan penghambatan tonik DA, seperti estrogen (termasuk penghindaran pil, terutama penggunaan jangka panjang), TRH dan peptida usus vasoaktif (VIP); berbagai antagonis DA seperti fenotiazin (mis. Klorpromazin, endorfin); antipsikotik seperti butilfenol (mis. Haloperidol); trisiklik (mis. Prometazin, klorpromazin, amitriptilin, clopidogrel) dan Antidepresan seperti penghambat monoamine oksidase (misalnya fenelzin); agen penghambat reseptor H2 intravena seperti simetidin; obat kardiovaskular seperti verapamil, metildopa, rifampisin, glisiklopiroksik, metoklopramid dan sulpirid, opiat dan beberapa obat yang lebih baru yang belum dikenal dapat meningkatkan sekresi PRL dengan memusuhi PIF dan meningkatkan PRF atau meningkatkan efek seperti DA pada tingkat reseptor DA. (iii) Patologis Terutama berbagai penyakit yang menyebabkan disfungsi HPA, termasuk gangguan hipotalamus dan hipofisis seperti prolaktinoma, tumor GH, tumor ATCH, sindrom pelana kosong, lesi tangkai hipofisis, kraniofaring, radiasi serebrospinal, hipotiroidisme primer, dan beberapa penyakit non-endokrin seperti lesi dinding dada dan penyakit sumsum tulang belakang yang cukup menyebabkan eksitasi saraf aferen, gagal ginjal kronis, penyakit hati yang parah, dll. penyakit hati yang parah, dll. Diagnosis klinis HPL patologis harus dibuat di samping penyebab lain peningkatan PRL. Beberapa pasien dengan gangguan menstruasi dan PRL yang sering >100ug/L, dengan perjalanan penyakit yang lama tanpa gejala klinis yang jelas, harus diwaspadai kemungkinan “mikroprolaktinoma”, yang dapat ditindaklanjuti dengan peningkatan PRL dan perubahan positif pada pencitraan. (iv) Idiopatik dan Makroprolaktinemia Siapa pun yang tidak termasuk dalam salah satu dari empat kategori di atas dan penyebabnya tidak diketahui, dapat memiliki “HPL idiopatik” tanpa gejala klinis atau bukti pencitraan setelah beberapa tahun masa tindak lanjut; beberapa kasus dapat memiliki “makroprolaktinemia” (Makroprolaktinemia). Makroprolaktinemia). Terdapat berbagai bentuk PRL dalam serum manusia, dengan sejumlah besar ‘PRL kecil’ (berat molekul 23 kDa), yang sebenarnya adalah monomer PRL, dan sejumlah kecil ‘PRL besar’ (berat molekul 50 – 60 kDa). Sejumlah kecil “PRL besar” ada dengan berat molekul 50 – 60 kDa, sementara 10 – 26% dari HPL dapat berupa “PRL besar” atau “PRL besar atau makroprolaktin” dengan berat molekul 150 – 170 kDa. Makroprolaktin adalah ‘kompleks imun PRL-IgG’ dengan berat molekul tinggi yang dibentuk oleh monomer PRL dan autoantibodi, yang klirens ginjalnya berkurang dan terakumulasi di dalam darah membentuk makroprolaktinemia. Kompleks ini tidak memiliki aktivitas fisiologis PRL dan oleh karena itu sebenarnya merupakan “pseudohiperprolaktinemia”. Hal ini sering salah didiagnosis dan salah dikelola dalam pengaturan klinis. Ketika kadar PRL meningkat dan gejala klinis tidak ada (atau tidak khas), dan dicurigai adanya makroprolaktinemia, kadar PRL serum dapat diukur pada pasien sebelum dan sesudah pengobatan polietanol, dan pada spesimen makroprolaktinemia, kadar PRL berkurang hingga 40% setelah pengobatan ini. Pasien tidak menunjukkan manifestasi autoimun lainnya, dan autoantibodi seperti ANA, TPOab dan TGab normal, tetapi limfosit CD5+ meningkat secara signifikan. Para peneliti Jepang telah menggunakan kromatografi afinitas gel dan SDS-PAGE untuk mengidentifikasi IgG anti-PRL, yang dapat berikatan dengan monomer PRL untuk membentuk PRL raksasa. Patogenesis Mekanisme farmakologis telah dijelaskan di atas. Ada beberapa mekanisme patologis HPL: 1) PIF hipotalamus yang tidak mencukupi atau akses yang tersumbat ke kelenjar hipofisis, yang menghilangkan regulasi penghambatan normal sel PRL hipofisis, terlihat pada lesi hipotalamus atau hipofisis, sering kali dengan hipopituitarisme total atau kerusakan pada tangkai hipofisis karena trauma atau pembedahan. Pada hipotiroidisme primer, TRH (sebagai PRF) dapat meningkat secara signifikan dan penghambatan PRL oleh DA dihilangkan; (ii) Hipersekresi otonom strain monoklonal sel PRL, seperti tumor PRL dan “endokrin dengan sindrom kanker”, tetapi sekresinya tidak berdenyut dan pola siklus normal siklus tidur-bangun, induksi estrogen, dll. Menghilang (iii) stimulasi saraf aferen yang ditingkatkan meningkatkan kerja PIF, terlihat pada berbagai jenis penyakit inflamasi, traumatik, dan neoplastik pada dinding dada, dan pada lesi sumsum tulang belakang; (iv) gangguan degradasi PRL ginjal (terlihat pada gagal ginjal), atau pembentukan pseudoneurotransmitter pada ensefalopati hepatik, dan dengan demikian menurunkan kerja PIF (terlihat pada penyakit hati yang parah). Manifestasi klinis (a) Overflow, amenorea/hipogonadisme dan infertilitas: HPL, terlepas dari etiologinya, dapat dikaitkan dengan overflow, amenorea (atau oligomenorea), dan infertilitas pada wanita usia subur. Kadar PRL yang tinggi menghambat produksi progesteron oleh sel granulosa ovarium dan juga berkontribusi terhadap peningkatan kompensasi DA hipotalamus (terutama pada pasien dengan tumor PRL), yang menghambat LRH dan LH dan dengan demikian ovulasi. Pasien dengan kadar PRL tinggi yang tidak persisten (seringkali <100 μg / L) mungkin memiliki siklus menstruasi yang normal tetapi tidak ada ovulasi karena berbagai tingkat penekanan LRH, atau menstruasi yang sering (seringkali tanpa ovulasi dan hanya sesekali dengan ovulasi) karena hipoplasia luteal (fase luteal pendek). Dengan peningkatan kadar PRL yang signifikan, terdapat kompetisi untuk menghambat pengikatan GnH pada reseptor GnH ovarium yang mengakibatkan menstruasi yang sedikit dan amenorea. 90% pasien dengan tumor PRL mengalami ASI yang melimpah, baik secara bilateral maupun unilateral, sebagian besar bersifat meremas, yang dapat bersifat sementara atau terputus-putus, dengan sedikit ASI yang melimpah secara spontan dan berwarna putih atau kuning. Meluap dan tersumbatnya ASI sering kali merupakan manifestasi utama dari kondisi ini dan menjadi alasan bagi pasien wanita untuk mengunjungi klinik. Ini harus dibedakan dari keluarnya cairan dari puting akibat papiloma atau karsinoma di saluran payudara. Peningkatan PRL dengan amenorea tetapi tidak ada keluarnya cairan dari payudara dapat dianggap sebagai akibat dari hipopituitarisme total atau defisiensi E2 kronis, dan HPL akibat tumor PRL hipofisis dapat menyebabkan rendahnya serum E2 dengan gejala-gejala yang sesuai. Sebagian kecil (5-7%) pasien dengan tumor PRL dapat muncul dengan amenorea primer dan peningkatan dehidroisosteroid serum, hirsutisme, retensi air, penambahan berat badan, kecemasan dan depresi. Enam puluh persen dari pasien ini mengalami penurunan atau tidak adanya libido. Pada pria, testosteron serum dapat berkurang, jumlah sperma dapat berkurang atau tidak ada, yang mengakibatkan infertilitas, libido dapat berkurang atau tidak ada, dan disfungsi ereksi dapat muncul dalam berbagai tingkatan, yang sering kali diabaikan oleh pasien dan dokter. 1/3 pasien pria mungkin memiliki sedikit ASI yang diekstrusi. Pada remaja, pubertas mungkin tertunda, dan dalam kasus makroadenoma, pertumbuhan dapat terpengaruh. (ii) Osteoporosis adalah penurunan kepadatan tulang yang progresif pada pria dan wanita, yang mengakibatkan osteoporosis, yang dapat membaik dengan kadar PRL dan hormon seks yang normal. (iii) Sekelompok tanda yang menempati akibat makroadenoma hipofisis (lihat tumor hipofisis). (iv) Tanda dan gejala yang terkait dengan penyakit primer. Diagnosis (a) Riwayat dan pemeriksaan fisik: Perhatikan gejala-gejala spesifik, seperti amenorea, keluarnya cairan dari payudara dan infertilitas pada wanita usia subur dan hipogonadisme, disfungsi ereksi dan keluarnya cairan dari payudara pada pria yang masih muda dan kuat, serta riwayat menstruasi, persalinan, menyusui, pengobatan, gejala neurologis (sakit kepala, perubahan pada penglihatan dan lapang pandang), serta riwayat penyakit. Penting juga untuk menyingkirkan faktor fisiologis dan farmakologis, serta kondisi lain yang ada terkait dengan hiperprolaktinemia. Pemeriksaan fisik harus difokuskan pada perubahan lapang pandang, penglihatan, kelenjar susu (ada tidaknya cairan susu putih, antara kolostrum dan ASI, kadang disertai peras, kadang tidak) dan dinding dada, gonad pria, dll. (2) Tes endokrinologi (1) Pengukuran PRL serum dan tes dinamika PRL Pada HPL non-prolaktinoma, PRL jarang >100μg/L, PRL >100μg/L sangat mungkin merupakan tumor PRL. Peningkatan ringan pada PRL (<60μg/L) mungkin disebabkan oleh stres atau lonjakan sekresi yang berdenyut. Untuk menghindari stres, darah dapat diambil selama 3 hari berturut-turut atau 3 kali berturut-turut pada hari yang sama, masing-masing berjarak 1 jam, sehingga 3 pengukuran serum dapat dilakukan kecuali lonjakan yang berdenyut, yang akan sangat membantu. Obat yang merangsang sekresi PRL, seperti TRH, metoklopramid, klorpromazin, simetidin, arginin, atau obat yang menghambat sekresi PRL, seperti levodopa dan bromokriptin, dapat digunakan secara selektif untuk mengamati dinamika PRL. Tumor PRL yang tidak merespons secara signifikan atau memiliki respons yang berkurang terhadap stimulan dan penghambat di atas dapat membantu untuk membedakan tumor HPL idiopatik, GH, ACTH dengan tumor PRL, tetapi untuk (1) HPL idiopatik (lihat di bawah) tidak banyak bermanfaat. (2) Tes fungsi endokrin lainnya Tes fungsi tiroid, tes gonadotropin dan E2 dan testosteron, tes GH dan ACTH, dan tes DHEA harus dilakukan pada kasus-kasus yang berbeda untuk membantu menentukan penyebab dan kondisinya. (iii) Pencitraan MRI atau CT untuk mendeteksi lesi hipotalamus atau hipofisis. Lihat "Tumor PRL" dan "Tumor Hipofisis" di bawah ini. Pengobatan dapat bervariasi tergantung pada penyebabnya: 1) Terapi penggantian L-tiroksin untuk hipotiroidisme primer; 2) penghentian pengobatan untuk HPL heterogen; 3) pengobatan dengan bromokriptin untuk HPL dengan hipogonadisme selama 1 hingga 2 tahun, di mana pencitraan gagal memastikan diagnosis lesi hipofisis. Pengobatan tumor hipofisis dijelaskan pada bagian yang relevan dan pengobatan tumor PRL dijelaskan di bawah ini. Pasien dengan makroadenoma hipofisis sering mengalami hipofungsi hipofisis dan memerlukan terapi penggantian dengan sediaan hormon yang sesuai.5 Lainnya: pada pasien wanita yang dicurigai memiliki tumor PRL, estrogen dikontraindikasikan untuk mencegah pertumbuhan tumor PRL; pada kasus hiperprolaktinemia setelah penggunaan kontrasepsi oral, jika gejala klinis tetap ada setelah penghentian pil, gonadotropin atau klordiazepoksida dapat digunakan untuk mendorong pemulihan penuh aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium; pada menyusui pascapersalinan dengan amenore dan beberapa PRL, serta menyusui pascapersalinan dengan amenore. Untuk laktasi pascapersalinan dengan amenorea dan peningkatan PRL, kontrasepsi oral (sesuai dengan dosis kontrasepsi, tetapi tidak untuk waktu yang lama untuk menghindari efek pelepasan PRL dari kontrasepsi oral) dan vitamin B6 (200-600mg / hari) dan vitamin B6 (200-600mg / hari) (yang terakhir adalah koenzim dekarboksilase dopamin yang mengubah dopa menjadi DA di neuron peptidergik hipotalamus) dapat digunakan; beberapa pasien dengan HPL dengan PCOS diobati dengan bromokriptin Beberapa pasien dengan HPL dengan PCOS dapat melanjutkan ovulasi setelah kadar PRL turun menjadi normal, dan sekitar 3-10% dari mereka yang tetap anovulasi dapat diobati dengan clomiphene. Tidak diperlukan pengobatan untuk "PRL makro". Prolaktinoma (tumor PRL) adalah tumor hipofisis fungsional yang paling umum (sekitar separuhnya) dan penyebab utama perdarahan hiper-PRL patologis. Ukuran tumor PRL berkorelasi dengan sekresi PRL, biasanya semakin besar tumor, semakin tinggi tingkat PRL. Tumor hipofisis dengan tingkat PRL yang hanya cukup tinggi (50-100 ng/ml) mungkin merupakan tumor PRL campuran (lihat di bawah), dengan gejala endokrin yang berbeda dengan gejala tumor PRL monoklonal. Dengan meluasnya penggunaan pengukuran PRL serum dan pencitraan resolusi tinggi seperti CT dan MRI, tingkat diagnosis klinis tumor PRL mikro telah meningkat pesat. Patogenesis tumor PRL belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Selain gangguan dalam regulasi PRF dan PIF, fungsi sel yang mensekresi PRL dan faktor-faktor yang mempengaruhinya masih harus diklarifikasi. Penelitian klinis dan pada hewan telah menunjukkan bahwa estrogen meningkatkan proliferasi sel PRL dan sintesis serta sekresi PRL. Pada wanita normal, ketika kadar estrogen meningkat, sel PRL dapat membesar, berkembang biak, kelenjar hipofisis menjadi lebih besar dan sekresi PRL meningkat. Sedangkan untuk pil kontrasepsi oral (kontrasepsi oral kombinasi) dapat menyebabkan hiper-PRLemia karena aktivitas estrogeniknya. Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa kontrasepsi oral, terutama CCP dengan aktivitas estrogenik rendah, tidak terkait dengan perkembangan tumor PRL; selain itu, cacat intrinsik pada sel tumor PRL telah ditunjukkan: (i) tumor PRL murine dan sekresi tumor PRL mikro manusia resisten terhadap efek penghambatan bromokriptin dan dopamin; (ii) sebagian besar pasien tumor PRL dengan agonis atau antagonis DA yang diulang atau stimulasi hipoglikemia insulin non-spesifik setelah pembedahan, mereka (3) Khasiat bromokriptin tidak terkait dengan ukuran tumor PRL dan tingkat PRL asli, dan beberapa pasien memiliki kemanjuran yang tidak memuaskan meskipun dosisnya digandakan, menunjukkan bahwa pasien ini resisten terhadap bromokriptin; (4) Analisis klonal DNA tumor PRL pada akhir abad terakhir menunjukkan bahwa sel tumor PRL adalah monoklonal. (iv) Analisis klonal DNA tumor PRL pada akhir abad terakhir menunjukkan bahwa sel tumor PRL adalah monoklonal dan sel-sel di sekitarnya normal. PRL dapat dikurangi menjadi normal setelah pengangkatan tumor, dan tumor PRL dapat dibagi menurut ukurannya menjadi mikroadenoma (<10mm) dan makroprolaktomi (>/=10mm), dengan perbedaan yang nyata dalam perilaku biologis di antara keduanya. Penyakit ini paling sering terjadi pada orang dewasa muda berusia antara 20 dan 40 tahun, dan secara signifikan lebih sering terjadi pada wanita daripada pria. Mayoritas tumor PRL bersifat jinak dan karsinoma sel PRL jarang terjadi. [Manifestasi klinis] dapat bervariasi dari temuan insidental tanpa gejala hingga hipopituitarisme, atau bahkan stroke hipofisis dan kebutaan. (Gejala khasnya adalah amenorea, keluarnya cairan dari payudara dan infertilitas pada wanita usia subur, serta hasrat seksual hipoaktif, impotensi, dan infertilitas pada pria (lihat “Hiperprolaktinemia”). (ii) Tumor hipofisis dengan gejala akibat pekerjaan Adenoma besar dapat menimbulkan gejala neurologis akibat pekerjaan dan hipopituitarisme (lihat Tumor hipofisis). Pada pria dengan adenoma PRL hipofisis, gejala hiperprolaktinemia sering terabaikan dan tidak terdiagnosis tepat waktu sampai tumor membesar dan gejala kompresi tumor yang dijelaskan di atas terkonfirmasi. (Stroke hipofisis akut: 0,6-10% tumor hipofisis dapat berdarah secara spontan, biasanya pada makroadenoma, tetapi kadang-kadang pada mikroadenoma. Gejala utamanya adalah iritasi meningeal akibat perdarahan hebat dan kompresi jaringan di sekitarnya, terutama kerusakan lapang pandang dan sakit kepala. Gejala endokrin lain dari tumor campuran PRL Tumor PRL dapat terjadi dalam kombinasi dengan adenoma hormon hipofisis lainnya, yang paling sering adalah tumor campuran GH dan PRL. 20% hingga 40% kasus akromegali memiliki kadar PRL serum yang meningkat dan mungkin mengalami amenorea dan ASI yang melimpah (sebagian besar berupa ekstrusi). Pengobatan bromokriptin dengan cepat mengurangi tumor tanpa pengurangan yang signifikan. Kadar PRL yang tinggi secara kronis dapat meningkatkan keropos tulang, terutama pada pasien dengan konsentrasi E2 yang sangat rendah, yang BMD-nya seringkali lebih rendah daripada rata-rata wanita menopause. 4. Tumor PRL prapubertas Sebagian besar berupa makroadenoma. Pasien dengan pertumbuhan yang terhambat, perawakan pendek, payudara yang membengkak, dan amenorea primer. (a) Tidak termasuk hiperprolaktinemia fisiologis dan farmakologis (b) Pengukuran PRL, tes dinamika PRL, dan tes fungsi endokrin lainnya (sering kali diperlukan untuk tumor campuran yang dicurigai (lihat “Tes fungsi hipotalamus-hipofisis”)) (c) Tes pencitraan Radiografi polos atau tomografi tidak lagi digunakan secara rutin dalam diagnosis tumor PRL karena resolusinya yang rendah dan efek pencitraan yang tidak langsung. CT dan MRI dapat mendeteksi mikroadenoma sekecil 3-4 mm karena resolusinya yang tinggi dan pencitraan langsung dari tumor, dan sangat berguna untuk tindak lanjut pasca perawatan. Namun, CT masih memiliki tingkat positif palsu dan negatif palsu tertentu untuk mikroadenoma. MRI telah menjadi metode penting untuk diagnosis adenoma hipofisis karena resolusinya yang tinggi pada jaringan lunak, struktur anatomis yang jelas, dan kemampuannya untuk merefleksikan pertumbuhan jaringan tumor hipofisis ke segala arah, memberikan gambaran pencitraan yang komprehensif tentang adenoma hipofisis, menentukan apakah sinus kavernosus telah diserang, dan penting untuk perumusan prosedur pembedahan serta pencegahan dan pengurangan komplikasi seperti perdarahan intraoperatif. Pemeriksaan ini telah menjadi pemeriksaan yang umum dilakukan untuk mendiagnosis adenoma hipofisis. MRI pra-operasi dapat digunakan untuk menilai luas dan pola pertumbuhan adenoma hipofisis serta memperkirakan tekstur tumor, yang dapat digunakan sebagai panduan dalam perencanaan pembedahan. Namun, MRI tidak dapat membedakan antara tulang dan jaringan kalsifikasi, dan kurang efektif dibandingkan dengan CT dalam menunjukkan perambahan tumor pada dinding pelana dan perluasan di luar pelana. Diagnosis mikroadenoma hipofisis harus dibedakan dari kista kecil di pelana, serta dari kelenjar hipofisis fisiologis dengan pembesaran ringan dan heterogenitas sinyal selama menstruasi dan kehamilan pada wanita remaja, untuk menghindari kesalahan diagnosis. Lesi intra-sadel lainnya yang umum terjadi seperti kista arachnoid intra-sadel dan kista Rathke, serta sindrom pelana vakuola (pasien dengan prolaktin normal atau sedikit meningkat selain amenorea, seringkali disertai sakit kepala) juga perlu dibedakan. [Untuk tumor PRL dengan sekresi PRL yang tinggi dan menimbulkan gejala neurologis serta hipopituitarisme, pengobatan dengan agonis DA dapat diindikasikan, bersama dengan atau sebagai pilihan reseksi bedah atau radioterapi, untuk memperbaiki gejala klinis dan mengurangi atau bahkan menghilangkan tumor untuk hasil terbaik. Tidak seperti makroadenoma, 95% mikroadenoma tidak tumbuh secara progresif, sehingga penghambatan pertumbuhan tumor bukan merupakan indikasi untuk pengobatan. Dua poin utama pengobatan untuk mikroadenoma adalah infertilitas dan pemulihan menstruasi serta penghapusan cairan payudara. Untuk infertilitas, bromokriptin adalah pilihan pertama; untuk penghambatan pertumbuhan makroadenoma, hanya ada sedikit perbedaan dalam kemanjuran berbagai agonis DA. Terapi obat (i) Terapi agonis DA 1 Bromokriptin adalah turunan ergot yang bertindak sebagai agonis reseptor DA spesifik. Penghambatan sekresi PRL oleh bromokriptin disebabkan oleh: eksitasi langsung reseptor D-2 sel PRL hipofisis untuk menghambat sekresi PRL dan eksitasi tidak langsung dari reseptor D-2 hipotalamus untuk meningkatkan pelepasan PIF. Bromokriptin secara khusus menghambat sintesis PRL-mRNA dan PRL, yang mengarah ke pengurangan sitoplasma pembentukan vakuola sel dan fragmentasi sel dan apoptosis, menghambat pertumbuhan tumor PRL tanpa merusak sel hipofisis lainnya. Obat ini juga menghambat luapan air susu ibu dan mengembalikan fungsi gonad dan kesuburan (80-90% pasien wanita usia subur yang diobati dengan bromokriptin dapat melanjutkan ovulasi); pada pasien pria dengan makroadenoma PRL, selain pengurangan ukuran tumor dan penekanan sekresi PRL, kadar testosteron serum dan jumlah sperma dapat dinormalisasi. Bromokriptin diserap dengan cepat dari usus setelah pemberian oral, tetapi penyerapannya tidak sempurna. Waktu paruh sekitar 3-4 jam, sehingga dosis harian dibagi menjadi 2-3 dosis. Setelah konsumsi dosis tunggal, kadar plasma puncak tercapai dalam 2 hingga 3 jam. Bromokriptin dimetabolisme oleh hati, 90% diekskresikan dalam tinja dan 10% diekskresikan dalam urin. Karena konsentrasi otak non-hidrofiliknya, konsentrasi otak secara signifikan lebih tinggi daripada konsentrasi serum. Untuk menentukan dosis efektif, tes sensitivitas dapat dilakukan pada awal pengobatan. Perbedaan dosis ini mungkin tergantung pada kelenjar hipofisis. Perbedaan dosis ini mungkin tergantung pada responsifitas reseptor DA sel PRL hipofisis terhadap obat. Dosis awal mungkin 0,625mg / hari setelah makan malam, diikuti dengan peningkatan mingguan 1,25mg / hari, dibagi menjadi dosis pagi dan malam. Untuk pasien yang dapat ditoleransi dengan baik, dosis harian tunggal diberikan dengan kemanjuran yang sama. Selama pengobatan, PRL diukur setiap 1 hingga 2 bulan dan dosisnya disesuaikan segera pada kunjungan klinik lanjutan. Dosis efektif (pemulihan menstruasi dan kadar PRL) biasanya 5,0-7,5 mg/d, dan hingga 7,5-10 mg/d untuk makroadenoma. 80% makroadenoma mengecil setelah pengobatan, baik sedini 4-6 minggu atau setelah beberapa bulan. Pengobatan dapat dihentikan setelah 24 bulan atau lebih, dan 25% pasien dapat tetap normal setelah pengobatan. Makroadenoma dapat mengalami kalsifikasi secara signifikan setelah pengobatan jangka panjang. Pengobatan bromokriptin menormalkan PRL pada 82% pasien dan mengembalikan menstruasi dan kesuburan pada 90% pasien. Oleh karena itu, bromokriptin merupakan obat pilihan bagi pasien yang perlu memulihkan fungsi ovulasi. Pasien dengan mikroadenoma yang ingin hamil harus menggunakan kontrasepsi mekanis selama pengobatan hingga periode ovulasi reguler kedua mereka, setelah itu mereka harus berhenti mengonsumsi bromokriptin setelah mereka mengalami menstruasi dan terus berhenti mengonsumsinya jika kehamilan telah dikonfirmasi. Hal ini akan mencegah keguguran yang berhubungan dengan bromokriptin, kehamilan ektopik, dan kelainan bentuk kelamin bayi. Bromokriptin harus dilanjutkan selama menyusui dan ditinjau kembali setelah periode menyusui tertentu jika perlu. 31% makroadenoma bertambah besar selama kehamilan, tetapi kurang dari 2% mikroadenoma bertambah besar. Oleh karena itu, makroadenoma perlu dioperasi sebelum kehamilan dan bromokriptin perlu diminum setelah operasi dan selama kehamilan untuk mencegah pertumbuhan tumor. Pada pria, pilihannya bervariasi sesuai dengan ada tidaknya gejala, tetapi mikroadenoma tanpa gejala dapat dibiarkan dan ditindaklanjuti secara teratur. Bromokriptin direkomendasikan untuk pengobatan mikroadenoma PRL hipofisis atau makroadenoma tanpa perkembangan supraseluler atau cacat lapang pandang karena kemanjurannya, komplikasi yang rendah, dan pemulihan fungsi hipofisis yang lebih baik. Efek samping bromokriptin terkait dengan aktivitasnya pada reseptor D-1 dan D-3, reseptor adrenergik, dan reseptor serotonin, dan umumnya terkait dengan iritasi pada mukosa saluran cerna, mual, muntah, sakit perut, dll. Jika perlu, morfin (domperidon) dapat diberikan untuk menghilangkan mual dan muntah. Dosis yang lebih tinggi dapat menyebabkan pusing, sakit kepala, mengantuk, sembelit, hipotensi tegak dan hidung tersumbat karena relaksasi otot polos visceral dan penghambatan aktivitas saraf simpatis. Kadang-kadang reaksi merugikan yang serius telah dilaporkan pada terapi dosis tinggi dan memerlukan kehati-hatian. Efek samping bromokriptin dosis kecil sering bersifat sementara dan sering kali dapat dikurangi dengan makan. Oleh karena itu, obat ini harus dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan secara perlahan untuk menghindari efek samping ini. Hal ini terkait dengan heterogenitas reseptor DA pada tumor PRL dan bukan pada kadar PRL atau ukuran tumor. Pasien dengan adenoma yang resisten terhadap bromokriptin dapat dicoba dengan dua obat yang memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor D2. Cabergoline adalah turunan ergot kerja panjang yang merupakan agonis yang sangat selektif untuk reseptor D-2 pada sel yang mensekresi PRL dan oleh karena itu lebih dapat ditoleransi daripada bromokriptin. Obat ini dapat mengurangi kadar PRL, memulihkan fungsi seksual dan mengurangi ukuran tumor. Obat ini dapat diberikan 1-2 kali seminggu (0,5 mg) karena waktu paruhnya yang panjang, yaitu 62-115 jam. Karena ini adalah obat lini pertama untuk tumor PRL, obat ini dapat digunakan pada orang yang tidak toleran atau resisten terhadap bromokriptin. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular berat, penyakit Raynaud, penyakit maag dan hipotensi. Hubungan cabergoline dengan perjudian patologis telah dilaporkan, tetapi jarang terjadi. Berbeda dengan bromokriptin, yang hanya mengurangi ukuran makroadenoma sebanyak 1/2 dari 2/3 pasien, cabergoline memiliki efek yang sama pada 80-90% makroadenoma dan memperbaiki lapang pandang pada 90% pasien. Setelah lebih dari 2 tahun pengobatan dengan capsaicin, 2/3 pasien memiliki kadar PRL normal dan tumor tidak bertambah besar setelah penghentian obat. 3. Quinagolide, juga dikenal dengan nama dagang Norprolac. Ini adalah agonis DA non-ergot non-spesifik kerja panjang non-ergot baru yang menggairahkan reseptor D2, tetapi juga bekerja pada reseptor D1 dan sistem neurotransmitter lainnya. Strukturnya adalah octahydrobenzylquinoline, yang 35 kali lebih kuat daripada bromocriptine dalam menghambat PRL, dengan efek samping GI yang lebih sedikit. Dosis 75-400μg/d (pemeliharaan 75-150μg) dapat membuat PRL menjadi normal pada 3/4 pasien dengan makroadenoma (dalam waktu 3 bulan pada sekitar separuh pasien dan 12 bulan pada beberapa pasien) dan pada lebih dari separuh pasien, adenoma dapat berkurang lebih dari 25%. Kelas obat ini juga merupakan lini kedua pengobatan untuk tumor PRL dan sering digunakan pada pasien yang resisten atau tidak toleran terhadap bromokriptin. Obat ini dapat menyebabkan hipotensi tegak pada awal pengobatan karena stimulasi dopamin, dan sebagian besar pasien mungkin mengalami efek samping berikut: mual, muntah, atau sakit kepala, pusing, dan kelelahan, yang sebagian besar terlihat pada awal pengobatan dan dapat sembuh dengan sendirinya. Oleh karena itu, dosis awal harus dipilih sesuai dengan efek penurunan PRL dan toleransi pasien. Gunakan dengan hati-hati pada orang dengan riwayat psikosis. (ii) PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) diekspresikan di semua sel tumor hipofisis dan penelitian telah mengkonfirmasi bahwa ligan, rosiglitazone, menghambat proliferasi dan meningkatkan apoptosis pada sel tumor hipofisis dengan mencegah sel yang diam berpindah dari fase G0 ke fase G1, mengurangi jumlah sel yang memasuki fase S, dan menghambat sekresi hormon pada sel tumor. Juga ditemukan bahwa rosiglitazone secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor PRL hipofisis pada tikus. Rosiglitazone telah digunakan secara luas secara klinis sebagai agonis PPARγ yang sangat selektif pada resistensi insulin dan penghambatannya terhadap tumor PRL berpotensi menjadi pilihan baru dalam pengobatan tumor PRL, yang masih dalam penyelidikan. Pembedahan Pembedahan dapat menjadi pilihan untuk makroadenoma yang tidak sensitif terhadap pengobatan farmakologis (pengecilan tumor dan penurunan PRL tidak terlihat jelas) atau bagi mereka yang tidak dapat mengikuti pengobatan farmakologis (misalnya sedang mempertimbangkan kehamilan). Mereka yang memiliki keterlibatan suprasellar dapat diobati dengan pengobatan dan pembedahan. Selain eksisi massa tumor hipofisis transfrontal tradisional untuk dekompresi lintas optik (untuk makroadenoma dengan ekstensi supra atau paramedian dengan kompresi lintas optik atau kompresi saraf otak lainnya), eksisi tumor hipofisis selektif transfenoid yang lebih tidak invasif sekarang lebih umum dilakukan, tidak hanya untuk mikroadenoma, tetapi juga untuk kasus-kasus dengan kompresi lintas optik yang tidak terlalu parah dengan ekstensi supra-adikranial. Jika masih terdapat sisa tumor setelah pembedahan, maka diperlukan pengobatan farmakologis lanjutan atau radioterapi komplementer. Komplikasi seperti infeksi, kebocoran cairan serebrospinal, dan uveitis transien dapat terjadi setelah pembedahan. Angka kekambuhan jangka panjang adalah 20% dan angka kematian 0%-1% untuk keduanya. Terapi radiasi sering digunakan jika kadar PRL belum turun ke normal setelah pembedahan dan masih terdapat sisa jaringan tumor. Terapi radiasi juga dapat diberikan kepada pasien yang sedang hamil dengan pengobatan untuk menghambat perkembangan tumor hipofisis selama kehamilan dan untuk mengurangi dosis obat yang digunakan dalam jangka panjang. Terapi radiasi sendiri atau sebagai tambahan untuk pembedahan, radioterapi konvensional telah ditinggalkan karena kemanjurannya yang tertunda, kecenderungannya untuk menyebabkan hipoplasia hipofisis sekunder (terutama defisiensi hipofisis gonadotropin LH dan FSH dengan insiden masing-masing 47% dan 70%), dan potensi kerusakan pada lapang pandang, penglihatan, dan hipotalamus. Radioterapi stereotaktik, seperti gamma-knife atau X-knife, sekarang lebih umum digunakan, dengan keuntungan lokalisasi yang akurat dan waktu yang lebih singkat dengan lebih sedikit kerusakan pada hipotalamus dan tengkorak, tetapi masih ada komplikasi jangka panjang. Metode ini sering digunakan secara selektif untuk mikroadenoma dengan pinggiran yang jelas yang tidak menyerang struktur yang berdekatan dan tidak dapat mentoleransi terapi obat jangka panjang, serta bagi mereka yang memiliki sisa jaringan tumor dari operasi atau kekambuhan dan tidak cocok untuk operasi ulang, atau bagi mereka yang terlalu tua atau memiliki komplikasi tambahan untuk menjalani operasi.