Mekanisme imunologi utama dalam patogenesis SLE adalah disfungsi imun. Sebagian besar ahli sekarang percaya bahwa beberapa antigen asing dan endogen bekerja pada pasien dengan fungsi kekebalan tubuh yang abnormal, menyebabkan limfosit B menjadi sangat aktif dan berkembang biak, menghasilkan autoantibodi dalam jumlah besar dan mengikat antigen yang sesuai dalam bentuk kompleks imun yang disimpan dalam glomerulus, sehingga merusak ginjal dan menyebabkan nefritis lupus. Cacat pada beberapa komponen komplemen dan berkurangnya pembersihan kompleks imun oleh berkurangnya kepadatan reseptor tertentu pada eritrosit dan fagosit dapat memperburuk pengendapan kompleks imun dalam jaringan, sehingga meningkatkan kerusakan jaringan. Tingginya insiden nefritis lupus dikaitkan dengan banyaknya aliran darah di ginjal dan struktur khusus jaringan ginjal itu sendiri yang merupakan predisposisi pengendapan antigen, antibodi dan kompleks imun.