SLE memiliki predisposisi genetik tetapi bukan penyakit genetik dalam pengertian tradisional, melainkan penyakit genetik poligenik. Hasil survei SLE familial menunjukkan bahwa ada 5-10% agregasi keluarga SLE, prevalensi 1-10% pada kerabat tingkat pertama pasien SLE, dan studi kembar mengkonfirmasi 24% konkordansi untuk SLE monozigotik dibandingkan dengan 2% untuk kembar dizigotik. Namun, sebagian besar kasus tidak menunjukkan heritabilitas. Genetika SLE adalah kompleks dan mencakup beberapa gen di mana major histocompatibility complex (MHC) berperan; selain itu, gen komplemen, gen yang berhubungan dengan inflamasi, gen hormon, dan beberapa gen pada kromosom X, semuanya berperan. Dengan kata lain, seorang pasien dengan SLE tidak akan serta-merta menularkan penyakitnya kepada generasi berikutnya, tetapi generasi berikutnya akan memiliki peluang lebih tinggi dari biasanya untuk terkena penyakit ini.