Patogenesis yang tepat dari sindrom antifosfolipid tidak sepenuhnya dipahami. Antibodi antifosfolipid adalah penentu perkembangan APS, dan antigen target utama yang mereka ikat adalah β2 glikoprotein 1 (β2GP1). Perkembangan APS juga dikaitkan dengan faktor-faktor lain, karena hanya beberapa pasien dalam populasi APL-positif yang hadir dengan manifestasi klinis. Mekanisme lain yang mungkin termasuk peningkatan sintesis tromboksan trombosit, penghambatan sintesis prostasiklin, dan stimulasi produksi faktor jaringan oleh sel endotel. Antibodi antifosfolipid adalah sekelompok autoantibodi terhadap zat antikoagulan lupus, antibodi anti-kardiolipin atau terhadap fosfolipid lain atau kompleks fosfolipid. Penyebab produksi antibodi antifosfolipid tidak diketahui. Imunisasi hewan dengan bakteri dapat menginduksi produksi antibodi antifosfolipid, menunjukkan bahwa faktor infeksi mungkin berperan. Selain itu, mungkin ada hubungan genetik, dengan beberapa penelitian melaporkan peningkatan frekuensi HLA-DR7 dan DR4 pada pasien dengan sindrom antibodi antifosfolipid dan frekuensi HLA-DR53 yang lebih tinggi pada mereka yang positif untuk antibodi anti-kardiolipin.