Pasien dengan kanker paru stadium lanjut yang memiliki mutasi ALK lebih memilih untuk menggunakan “obat yang ditargetkan”. “Nama ilmiah” untuk obat-obatan ini adalah “Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI)” dan sekarang sudah memasuki generasi ketiga dan semuanya merupakan obat oral. Tabel berikut ini mencantumkan lima obat yang ditargetkan ALK yang saat ini tersedia di Amerika Serikat, di mana crizotinib, ceritinib dan alectinib juga tersedia di Tiongkok.
Nama generik
Nama dagang
Perusahaan Manufaktur
Klasifikasi
Crizotinib
Securitinib
Pfizer
Generasi pertama
Ceritinib
Zantac
Novartis
Generasi kedua
Arletinib
Ansonia
Roche
Brigatinib
Alunbrig
Ariadne
Lorlatinib
Lorbrena
Pfizer
Generasi ketiga
Pasien yang menggunakan obat target menghadapi dua situasi. Salah satunya adalah tumor tetap tidak terkontrol sejak dimulainya pemberian obat, dan yang lainnya adalah penyakitnya terkontrol untuk sementara waktu, tetapi kemudian mulai memburuk atau bahkan bermetastasis. Hal ini dikenal sebagai “resistensi obat” dalam istilah medis.
Apa yang harus dilakukan dalam kasus ini? Mari kita lihat akar penyebab resistensi obat.
Mengapa resistensi terjadi?
Munculnya target baru yang sebelumnya “di luar target” untuk obat
Ada banyak mutasi resistansi pada obat yang ditargetkan ALK, termasuk L1196M, G1269A, C1156Y dan G1202R, dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadiannya.
Target memperoleh kemampuan untuk “mengubah”
Skenario lainnya adalah adanya varian ALK, khususnya situs G1202R pada varian 1 dan 3, yang terkait dengan resistensi terhadap obat yang ditargetkan ALK.
Tumor yang melewati ALK dan terus memperkuat ‘dengan cara yang berbeda’
Misalnya, mutasi EGFR, amplifikasi c-KIT, mutasi KRAS, dll.
Transformasi tumor ke jenis patologis lainnya, dengan “eskalasi” kemampuan metastasis invasif
Perubahan jenis dan morfologi sel tumor meningkatkan kapasitas untuk invasi dan metastasis, membuat obat yang ditargetkan kurang efektif.
Apa yang terjadi setelah resistensi obat?
Saat ini, obat ALK-targeted lini pertama yang paling umum digunakan di Tiongkok adalah crizotinib atau alectinib, sementara pedoman asing juga merekomendasikan ceritinib. Di sini, kita akan membahas “respons” terhadap masing-masing obat lini pertama ini setelah mereka resisten.
Crizotinib → obat generasi kedua yang ditargetkan ALK → Lorlatinib
Setelah resistensi crizotinib, dokter Anda biasanya akan merekomendasikan tes genetik lain, dan jika mutasi resistensi terdeteksi, Anda dapat memilih obat generasi kedua yang ditargetkan ALK – ceritinib, alectinib atau Brigatinib. Seperti yang bisa Anda lihat dari tabel di bawah ini.
Brigatinib adalah yang paling efektif dan memiliki efek samping yang lebih sedikit, tetapi belum tersedia di Tiongkok, sehingga pasien hanya dapat menggunakannya dalam uji klinis; alectinib sedikit kurang efektif tetapi secara signifikan lebih baik daripada ceritinib.
Dalam kasus metastasis otak, urutan manfaat dari ketiga obat ini juga Brigatinib > Alectinib > Ceritinib.
Tabel Perbandingan efikasi dan efek samping dari tiga obat target generasi kedua setelah resistensi crizotinib
Obat
Cretinib
Alectinib
Brigatinib
Tingkat remisi objektif
56%
50%
54%
Remisi lesi sistem saraf pusat (misalnya metastasis otak)
36%
57%
67%
Median kelangsungan hidup bebas perkembangan
6,9 bulan
8,9 bulan
12,9 bulan
Efek yang merugikan
Pneumonia interstitial dan perpanjangan interval Q-T dapat terjadi pada sejumlah kecil pasien.
Reaksi yang merugikan ringan dan umumnya dapat ditoleransi dengan baik.
Reaksi gastrointestinal umum terjadi dan sebagian besar dapat ditoleransi.
(Catatan: Interval Q-T yang berkepanjangan adalah aritmia jantung dan bisa mengancam jiwa dalam kasus yang parah)
Apa yang terjadi jika saya mengganti obat dan kemudian menjadi refrakter terhadap obat tersebut?
Namun demikian, obat generasi kedua tidak benar-benar “bertahan” lama dan bahkan lebih rentan terhadap mutasi resistansi daripada crizotinib, dan sering kali mutasi resistansi majemuk yang lebih bermasalah. Lalu apa yang terjadi? Pedoman saat ini merekomendasikan agen target generasi ketiga, Lorlatinib, yang mencakup sembilan mutasi resistensi dan, sebagai pengobatan lini ketiga, dapat mencapai remisi pada 39% pasien, dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan hampir enam bulan pada setengah dari pasien.
Secara keseluruhan, waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan terpanjang untuk pasien dengan rejimen pengobatan satu generasi yang resisten terhadap generasi kedua atau dua generasi yang resisten terhadap generasi ketiga adalah 28,9 bulan.
Jadi, apa yang terjadi apabila Lorlatinib ‘pamungkas’ juga resisten?
Tidak ada obat generasi keempat yang tersedia, jadi apa yang terjadi bila Lorlatinib juga resisten? Mari kita lihat kisah pasien ini.
Pada tahun 2016, New England Journal of Medicine, jurnal medis terkemuka, menerbitkan kasus “bersepeda melalui resistensi ALK”: pasien, yang resisten terhadap crizotinib, beralih ke Lorlatinib, tetapi segera menjadi resisten terhadapnya juga. Pasien kemudian diuji ulang dan ditemukan memiliki mutasi baru yang sensitif terhadap crizotinib, dan setelah pengenalan kembali crizotinib, ia kembali mengalami remisi. Seperti yang dapat dilihat, masih mungkin untuk kembali ke obat generasi pertama atau kedua setelah resistensi Lorlatinib.
Alectinib (ceritinib) → Lorlatinib
Setelah resistensi terhadap pengobatan lini pertama dengan alectinib atau ceritinib, pengujian genetik juga dilakukan dan Lorlatinib dapat digunakan jika ada mutasi resistensi.
Dengan Lorlatinib, 31% pasien yang resisten terhadap alectinib mencapai remisi dan separuh dari mereka memiliki waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan lebih dari 9 bulan, dengan waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan terpanjang adalah 43,8 bulan. Jika Lorlatinib juga resistan, tes genetik baru juga akan diperlukan. Jika ada mutasi baru yang sensitif terhadap obat generasi pertama atau kedua, maka dapat dilakukan daur ulang.
Jadi, apa yang terjadi jika tidak ada lagi “target” untuk ditargetkan, terlepas dari tes genetiknya?
Jangan lupa bahwa ada rejimen kombinasi kemoterapi
kemoterapi ± bevacizumab, yang dapat membawa pasien kembali ke remisi dan dapat muncul kembali sebagai “target”
Sebagian pasien yang resisten terhadap crizotinib dapat dikembalikan ke remisi dan bahkan mungkin sensitif terhadap crizotinib lagi setelah kemoterapi dua obat yang mengandung platinum. Kemoterapi yang dikombinasikan dengan bevacizumab mungkin lebih efektif.
Kemoterapi + Atezolizumab ± bevacizumab, lebih disukai untuk pasien dengan adenokarsinoma paru
Untuk pasien dengan adenokarsinoma paru, kemoterapi yang dikombinasikan dengan obat kekebalan Atezolizumab lebih efektif daripada kemoterapi saja, dengan atau tanpa penambahan bevacizumab. Pasien memiliki median waktu kelangsungan hidup bebas perkembangan 8,3 bulan (6,8 bulan dengan kemoterapi saja).
Ringkasan
Pasien dengan kanker paru ALK-positif harus diuji ulang untuk resistensi genetik, terlepas dari agen yang ditargetkan yang digunakan dalam terapi lini pertama.
Setelah resistensi terhadap pengobatan lini pertama dengan crizotinib, obat generasi kedua dapat digunakan, di mana Brigatinib adalah yang terbaik; setelah resistensi terhadap pengobatan lini kedua, pengujian genetik harus dilakukan lagi, dan jika “target” yang sesuai ditemukan, obat target generasi ketiga, Lorlatinib dapat digunakan.
Pengobatan lini pertama, apakah cretinib atau aletinib, dapat diikuti oleh Lorlatinib.
Setelah resistensi terhadap agen yang ditargetkan, kemoterapi dapat digunakan jika tidak ada lagi ‘target’. Dalam kasus adenokarsinoma, kemoterapi + Atezolizumab ± bevacizumab adalah pengobatan pilihan.
Khasiat obat bervariasi dari orang ke orang dan saran di atas hanya untuk referensi. Pasien harus mengikuti saran dokter mereka.