Tanggal persetujuan.
Tanggal revisi.
Instruksi Tablet Quetiapine Fumarate
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter
Peringatan
Pasien lansia dengan psikosis terkait demensia berada pada peningkatan risiko kematian ketika diobati dengan antipsikotik. Dalam 17 uji coba terkontrol plasebo yang diselesaikan pada pasien tersebut (durasi pengobatan jamak sekitar 10 minggu), antipsikotik atipikal menyebabkan 1,6-1,7 kali risiko kematian dibandingkan dengan plasebo. Dalam studi klinis terkontrol 10 minggu yang khas, tingkat kematian adalah 4,5% pada kelompok perawatan obat dan 2,6% pada kelompok kontrol plasebo. Meskipun penyebab kematian bervariasi, sebagian besar kematian disebabkan oleh penyakit kardiovaskular (misalnya gagal jantung, kematian mendadak) atau infeksi (misalnya pneumonia). Studi observasional menunjukkan bahwa, mirip dengan antipsikotik atipikal, antipsikotik konvensional juga dapat meningkatkan mortalitas. Sejauh mana peningkatan mortalitas dalam studi observasional ini disebabkan oleh antipsikotik atau karakteristik tertentu dari pasien tidak diketahui. Tablet quetiapine fumarate tidak disetujui untuk pengobatan psikosis terkait demensia.
Nama obat].
Nama generik: Tablet Quetiapine Fumarate
Hanyu Pinyin: Fumasuan Kuiliuping Pian
Nama dagang: Shu Si
Nama Inggris: Tablet Quetiapine Fumarate
Bahan-bahan
Komponen utama: Quetiapine Fumarate.
Nama kimia: 11-[4-[2-[2-(2-hidroksietoksi)etil-1-piperazinil]] dibenzo[b,f][1,4] thiazepine fumarate (2:1)
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: (C21H25N3O2S)2.C4H4O4
Berat molekul: 883.08
【Properti】.
Produk ini adalah tablet berlapis film, yang tampak putih atau putih pudar setelah melepaskan lapisannya.
Indikasi
Produk ini digunakan untuk pengobatan skizofrenia dan pengobatan episode manik gangguan bipolar.
Spesifikasi
Menurut C21H25N3O2S 0.1g
Dosis dan Pemberian
Ambil secara oral. Minum 2 kali sehari, sebelum atau sesudah makan.
Dewasa.
1. Untuk pengobatan skizofrenia
Total dosis harian pada awal pengobatan adalah: 50mg pada hari pertama, 100mg pada hari kedua, 200mg pada hari ketiga dan 300mg pada hari keempat.
Setelah hari keempat, dosis secara bertahap ditingkatkan ke kisaran dosis efektif, biasanya 300-450mg per hari, dan dapat disesuaikan menjadi 150-750mg per hari tergantung pada respons klinis dan tolerabilitas pasien.
2. Untuk pengobatan episode manik pada gangguan bipolar
Apabila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai tambahan untuk penstabil suasana hati, dosis harian total adalah 100mg pada hari ke-1, 200mg pada hari ke-2, 300mg pada hari ke-3 dan 400mg pada hari ke-4. Dosis dapat ditingkatkan lebih lanjut menjadi 800mg setiap hari pada hari ke-6, tetapi dosis harian tidak boleh ditingkatkan lebih dari 200mg.
Dosis dapat disesuaikan menjadi 200-800mg setiap hari tergantung pada respons klinis dan tolerabilitas pasien, dengan kisaran dosis efektif yang biasa adalah 400-800mg setiap hari.
Pasien geriatri.
Seperti obat antipsikotik lainnya, produk ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien lanjut usia, terutama pada saat inisiasi dosis. Dosis awal untuk pasien lanjut usia harus 25 mg setiap hari, diikuti dengan peningkatan dosis efektif dalam kisaran 25-50 mg setiap hari, tetapi dosis efektif mungkin lebih rendah daripada pasien yang lebih muda.
Pasien dengan gangguan ginjal dan hati.
Pembersihan setelah quetiapine oral berkurang sekitar 25% pada pasien dengan gangguan ginjal dan hati. Quetiapine dimetabolisme secara ekstensif di hati dan oleh karena itu harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan hati.
Untuk pasien dengan gangguan ginjal atau hati, dosis awal produk ini harus 25 mg setiap hari. selanjutnya meningkatkan dosis efektif dalam kisaran 25-50 mg setiap hari.
atau sesuai petunjuk dokter.
Reaksi yang merugikan]
Reaksi obat yang merugikan (ADR) yang paling umum (≥10%) terhadap terapi quetiapine termasuk mengantuk, pusing, sakit kepala, mulut kering, gejala penarikan (penghentian terapi), peningkatan kadar trigliserida serum, peningkatan kadar kolesterol total (terutama kolesterol LDL), penurunan kadar kolesterol HDL, penambahan berat badan, penurunan hemoglobin dan gejala ekstrapiramidal.
Tabel berikut (Tabel 1) menunjukkan kejadian ADR dengan pengobatan quetiapine, yang didasarkan pada format yang direkomendasikan oleh Dewan Internasional Organisasi Ilmu Kedokteran (Kelompok Kerja CIOMS III, 1995).
Tabel 1 ADR yang terkait dengan pengobatan quetiapine
Kejadian efek samping diklasifikasikan menurut aturan berikut: sangat umum (≥ 1/10), umum (≥ 1/100,< 1/10), sesekali (≥ 1/1000,< 1/100), jarang (≥ 1/10,000,< 1/1000), sangat jarang (< 1/10,000), belum ditentukan (berdasarkan yang tersedia saat ini). Frekuensi kejadian tidak dapat dinilai berdasarkan data yang tersedia saat ini).
Klasifikasi sistemik Sangat umum Umum Umum Kadang-kadang Jarang Sangat jarang Tidak diketahui Gangguan sistem darah dan limfatik Hemoglobinopenia22 Leucopenia1, 28, neutropenia, peningkatan eosinofil27 Neutropenia1, trombositopenia, anemia, berkurangnya jumlah trombosit13 Defisiensi granulosit26 Gangguan sistem kekebalan tubuh Reaksi hipersensitivitas (termasuk reaksi alergi kulit) Reaksi alergi5 Gangguan endokrin Hiperprolaktinemia15, penurunan kadar T4 total24, penurunan kadar T4 bebas24, penurunan kadar T3 total24, peningkatan kadar TSH24 penurunan kadar T3 bebas24, hipotiroidisme21 Gangguan sekresi hormon antidiuretik Gangguan metabolik dan malnutrisi Kadar trigliserida serum yang meningkat10,30
Peningkatan kolesterol total (terutama kolesterol LDL)11,30
HDL, penurunan kadar kolesterol17,30, kenaikan berat badan8,30 peningkatan nafsu makan, peningkatan glukosa darah ke tingkat hiperglikemik6,30 hiponatraemia19, diabetes1,5, memburuknya sindrom metabolik dari diabetes sebelumnya29 penyakit mental, mimpi buruk dan mimpi buruk yang tidak normal, pikiran untuk bunuh diri dan perilaku bunuh diri20 berjalan sambil tidur dan reaksi terkait seperti berbicara saat tidur dan gangguan makan yang disebabkan tidur, gangguan neurologis pusing4, 16, mengantuk2,16, sakit kepala, gejala ekstrapiramidal1,21 kejang disartria1, sindrom kaki gelisah, tardive dyskinesia1, 5, sinkop4,16 gangguan jantung takikardia4, palpitasi23 perpanjangan QT1,12, 18 bradikardia32 gangguan mata penglihatan kabur gangguan pembuluh darah hipotensi tegak lurus4,16 tromboemboli vena1 gangguan pernafasan, toraks, dan mediastinum dyspnoea23 Rhinitis Gangguan saluran cerna Mulut kering sembelit, dispepsia, muntah25 Disfagia7 Pankreatitis1, obstruksi usus Gangguan hepatobilier Peningkatan serum alanin aminotransferase (ALT)3, peningkatan kadar gamma-GT3 Peningkatan kadar aspartat aminotransferase (AST)3 Ikterus5, hepatitis Gangguan kulit dan jaringan subkutan Angioedema5, sindrom Stevens-Johns5 Nekrolisis epidermal toksik Kelemahan, eritema multiforme gangguan muskuloskeletal dan jaringan ikat rhabdomyolysis gangguan ginjal dan saluran kemih retensi urin kehamilan, nifas, dan gangguan perinatal sindrom putus obat neonatal31 gangguan genital dan payudara disfungsi seksual ereksi penis yang abnormal, kebocoran payudara, pembengkakan payudara, gangguan menstruasi gangguan sistemik dan ketidaknyamanan lokasi obat gejala putus obat (penghentian)1,9 kelemahan ringan, edema perifer, iritabilitas demam Sindrom ganas Neuroblocker1, hipotermia Pemeriksaan Peningkatan kreatin fosfokinase darah14
Lihat [Perhatian].
Rasa kantuk biasanya terjadi selama 2 minggu pertama pengobatan quetiapine, tetapi akan hilang dengan pengobatan lanjutan.
Peningkatan asimtomatik dalam serum transaminase (ALT, AST) atau tingkat gamma-GT (lebih tinggi dari normal setiap saat >3 x ULN) telah diamati pada beberapa pasien yang diobati dengan quetiapine, dan peningkatan ini biasanya reversibel dengan pengobatan quetiapine lanjutan.
Seperti halnya efek pemblokiran reseptor alfa1-adrenergik dari antipsikotik lainnya, quetiapine biasanya menyebabkan hipotensi tegak, pusing terkait, takikardia dan, pada beberapa pasien, sinkop, terutama selama dosis titrasi awal. (Lihat [Tindakan Pencegahan]).
Hanya data pasca pemasaran yang digunakan untuk menghitung kejadian ADR.
Setidaknya satu kali kadar glukosa darah puasa ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L) atau glukosa darah non puasa ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L).
Peningkatan kejadian disfagia hanya diamati dalam uji klinis depresi bipolar yang diobati dengan quetiapine dibandingkan plasebo.
Pertambahan berat badan >7% dibandingkan dengan baseline terjadi terutama dalam beberapa minggu pertama pengobatan pada orang dewasa.
Dalam uji klinis monoterapi terkontrol plasebo akut, gejala penarikan yang paling umum adalah seperti yang dijelaskan di bawah ini (dievaluasi sebagai gejala penghentian): insomnia, mual, sakit kepala, diare, muntah, pusing dan mudah tersinggung. Kejadian reaksi ini menurun secara signifikan 1 minggu setelah penghentian pengobatan.
Setidaknya satu kali kejadian trigliserida ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (pasien ≥18 tahun) atau ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (< pasien usia 18 tahun)
Setidaknya satu kali kejadian kolesterol ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (pasien ≥18 tahun) atau ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pasien <18 tahun). Kolesterol LDL ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) biasanya diamati. Perubahan rata-rata antara pasien yang menunjukkan peningkatan ini adalah 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).
Silakan lihat di bawah ini.
Setidaknya satu kali kejadian jumlah trombosit ≤ 100 × 109/L.
Berdasarkan laporan efek samping dari uji klinis, peningkatan kreatin fosfokinase darah tidak terkait dengan sindrom keganasan nerve blocker.
Kadar prolaktin (pasien >18 tahun): >20 µg/L (>869,56 pmol/L) laki-laki; >30 µg/L (>1304,34 pmol/L) perempuan setiap saat.
Dapat menyebabkan jatuh.
Kolesterol HDL: setiap saat, <40 mg/dL (1,025 mmol/L) Laki-laki; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) Perempuan.
Insiden pasien dengan perubahan nilai QTc dari <450 msec menjadi ≥450 msec dan ≥30 msec meningkat. Dalam uji coba terkontrol plasebo quetiapine, perubahan rata-rata dan proporsi pasien yang mengalami perubahan nilai yang bermakna secara klinis serupa antara kelompok quetiapine dan plasebo.
Setidaknya terjadi satu perubahan dari 132 mmol/L ke ≤132 mmol/L.
Ide bunuh diri dan perilaku bunuh diri dilaporkan dalam beberapa kasus selama atau segera setelah penghentian pengobatan quetiapine (lihat [PRECAUTIONS] dan [PHARMACOLOGICAL TOXICOLOGY]).
Lihat [Toksikologi Farmakologis].
Dalam semua uji coba (termasuk uji coba perpanjangan terbuka), 11% pasien yang diobati dengan quetiapine mengalami penurunan tunggal dalam hemoglobin menjadi ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) (pria) atau ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) (wanita). Untuk pasien-pasien ini, rata-rata penurunan maksimum hemoglobin adalah -1,50 g/dL pada semua titik waktu.
Hal di atas sering dilaporkan pada pasien dengan takikardia, pusing, hipotensi tegak dan/atau penyakit jantung/pernapasan yang mendasarinya.
Nilai untuk perubahan yang berpotensi bermakna secara klinis dari nilai baseline normal pada setiap titik waktu setelah baseline berdasarkan semua uji coba. Perubahan total T4, T4 bebas, T3 total dan T3 bebas pada setiap titik waktu didefinisikan sebagai < 0,8 × LLN (pmol / L) dan perubahan nilai TSH didefinisikan sebagai > 5 mIU / L.
Berdasarkan tingkat peningkatan muntah pada pasien yang lebih tua (≥65 tahun).
Berdasarkan perubahan neutrofil dari baseline >=1,5 × 109/L menjadi <0,5 × 109/L pada setiap titik waktu selama pengobatan dan berdasarkan pasien dengan neutropenia berat (<0,5 × 109/L) dan infeksi pada semua uji klinis quetiapine (lihat [Perhatian]).
Berdasarkan nilai perubahan yang berpotensi signifikan secara klinis dari nilai baseline normal pada setiap titik waktu setelah baseline untuk semua uji coba. Perubahan Eosinofil didefinisikan sebagai 1 x 109 sel/L pada setiap titik waktu.
Perubahan WBC didefinisikan sebagai ≤ 3 x 109 sel/L pada setiap titik waktu.
Berdasarkan laporan kejadian buruk pada sindrom metabolik di semua uji klinis quetiapine.
Memburuknya lebih dari satu faktor metabolik, termasuk berat badan, glukosa darah, dan lipid, diamati pada beberapa pasien dalam studi klinis (lihat [Perhatian]).
Lihat [Penggunaan pada Wanita Hamil dan Menyusui].
Terjadi pada atau dekat awal pengobatan dan dikaitkan dengan hipotensi dan/atau sinkop. Insiden berdasarkan laporan efek samping bradikardia dan kejadian terkait di semua uji klinis quetiapine.
Interval QT yang berkepanjangan, aritmia ventrikel, kematian mendadak yang tidak diketahui asal-usulnya, henti jantung, dan kasus takikardia ventrikel tip-twisting telah dilaporkan dalam terapi antipsikotik dan dianggap sebagai efek kelas.
Populasi anak
ADR pada pasien dewasa seperti yang dijelaskan di atas harus sama seperti pada anak-anak dan remaja. ADR yang lebih sering terjadi pada pasien pediatrik dan remaja (10-17 tahun) daripada populasi dewasa atau yang belum teridentifikasi pada pasien dewasa ditunjukkan dalam tabel ringkasan di bawah ini.
Tabel 2 ADR yang terkait dengan pengobatan quetiapine pada frekuensi yang lebih tinggi pada anak-anak dan remaja daripada pada orang dewasa atau tidak terdeteksi pada populasi orang dewasa
Frekuensi efek samping tercantum dalam urutan berikut: sangat umum (1/10), umum (1/100 dan 1/10), tidak umum (1/1000 dan 1/100), jarang (1/10.000 dan 1/1000) dan sangat jarang (1/10.000).
SOC sangat umum Gangguan endokrin umum Peningkatan prolaktin1 Gangguan metabolisme dan malnutrisi Nafsu makan meningkat Gangguan neurologis Gejala ekstrapiramidal3, 4 Sinkop Gangguan pembuluh darah Peningkatan tekanan darah2 Gangguan pernapasan, toraks, dan mediastinum Rhinitis3 Gangguan gastrointestinal Muntah Gangguan sistemik dan ketidaknyamanan di tempat Iritabilitas3 Kadar prolaktin (<pasien berusia 18 tahun): laki-laki >20 μg/L (> 869.56 pmol/L); perempuan setiap saat >26 μg/L (>1130.428 pmol/L) Kadar prolaktin meningkat >100 ug/L pada kurang dari 1% pasien.
Berdasarkan perubahan yang bermakna secara klinis di atas ambang batas (kriteria National Institutes of Health) atau peningkatan tekanan darah sistolik > 20 mmHg atau peningkatan tekanan darah diastolik > 10 mmHg dalam 2 uji coba akut terkontrol plasebo (3-6 minggu) pada anak-anak dan remaja.
Catatan: Frekuensi kejadiannya konsisten dengan orang dewasa, namun, peristiwa ini memiliki signifikansi klinis yang berbeda pada anak-anak dan remaja dibandingkan dengan orang dewasa.
Lihat halaman [Farmakologi dan Toksikologi].
Pelaporan reaksi merugikan yang dicurigai
Penting untuk melaporkan reaksi merugikan yang dicurigai terjadi ke National Adverse Drug Reaction Monitoring System (NADRS) setelah obat disetujui pemasarannya, karena hal ini akan membantu dalam pemantauan lanjutan profil risiko/manfaat obat.
Kontraindikasi]
Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau salah satu eksipien.
Kombinasi dengan penghambat sitokrom P450 3A4 seperti penghambat protease HIV, agen antijamur azol, eritromisin, klaritromisin dan nefazodon merupakan kontraindikasi. (Lihat [Interaksi Obat])
Tindakan Pencegahan]
Populasi anak
Quetiapine tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun dan tidak ada data yang tersedia untuk mendukung penggunaannya pada kelompok usia ini. Uji klinis quetiapine telah menunjukkan bahwa, selain profil keamanan orang dewasa (lihat [Reaksi yang Merugikan]), efek samping tertentu lebih sering terjadi pada anak-anak dan remaja daripada pada orang dewasa (peningkatan nafsu makan, peningkatan prolaktin serum, muntah, rinitis dan sinkop) atau bahwa peristiwa ini memiliki signifikansi klinis yang berbeda pada anak-anak dan remaja (gejala ekstrapiramidal dan lekas marah) dan bahwa salah satu dari peristiwa ini belum terjadi dalam penelitian sebelumnya pada orang dewasa (peningkatan tekanan darah). ). Perubahan juga ditemukan dalam tes fungsi tiroid pada anak-anak dan remaja.
Selain itu, tidak ada penelitian tentang efek keamanan jangka panjang dari pengobatan quetiapine di luar 26 minggu pada pertumbuhan dan pematangan. Efek keamanan jangka panjang dari pengobatan terhadap perkembangan kognitif dan perilaku tidak diketahui.
Uji klinis terkontrol plasebo pada pasien anak dan remaja telah menunjukkan bahwa pada pasien yang diobati untuk skizofrenia dan bipolar mania, quetiapine dikaitkan dengan peningkatan insiden gejala ekstrapiramidal (EPS) dibandingkan dengan plasebo (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Orang lanjut usia dengan psikosis terkait demensia
Produk ini tidak disetujui untuk pengobatan pasien dengan psikosis terkait demensia.
Dalam uji klinis terkontrol plasebo secara acak dari antipsikotik atipikal untuk pengobatan pasien demensia, ada peningkatan risiko kejadian buruk serebrovaskular sekitar 3 kali lipat. Mekanisme peningkatan risiko ini tidak diketahui. Peningkatan risiko ini tidak dapat dikecualikan untuk antipsikotik lain atau untuk pasien lain. Perhatian harus dilakukan saat menggunakan produk ini pada pasien dengan faktor risiko stroke.
Sebuah meta-analisis antipsikotik atipikal melaporkan peningkatan risiko kematian pada pasien usia lanjut dengan psikosis terkait demensia dibandingkan dengan kelompok plasebo. Namun, 2 studi quetiapine yang dikontrol plasebo selama 10 minggu dilakukan pada populasi pasien yang sama (n=710); usia rata-rata: 83 tahun (56-99 tahun), dengan tingkat kematian masing-masing 5,5% dan 3,2% pada pasien dalam kelompok yang diobati dengan quetiapine dan plasebo. Pasien dalam uji coba di atas meninggal karena berbagai penyebab, konsisten dengan penyebab kematian yang diharapkan pada populasi ini. Data di atas tidak menunjukkan hubungan sebab akibat antara kematian pada pasien demensia dan pengobatan dengan “produk ini”.
Bunuh diri/ide bunuh diri atau kemunduran klinis
Depresi pada gangguan bipolar dikaitkan dengan peningkatan risiko ide bunuh diri, melukai diri sendiri dan bunuh diri (kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri), yang terus berlanjut sampai kondisinya berkurang. Karena perbaikan mungkin tidak terjadi selama beberapa minggu atau lebih lama pada awal pengobatan, pasien harus dipantau secara ketat sampai mereka membaik. Pengalaman klinis umum menunjukkan bahwa risiko bunuh diri dapat meningkat pada tahap awal pemulihan.
Selain itu, dokter harus mempertimbangkan potensi risiko kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri setelah penghentian pengobatan quetiapine secara tiba-tiba karena faktor risiko yang melekat dalam mengobati penyakit.
Gangguan kejiwaan lain yang diindikasikan pengobatan quetiapine juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian terkait bunuh diri. Selain itu, mungkin ada komplikasi episode depresi mayor pada gangguan yang disebutkan di atas. Oleh karena itu, tindakan pencegahan yang sama harus dilakukan saat menggunakan produk ini untuk mengobati gangguan kejiwaan lainnya seperti saat merawat pasien dengan episode depresi mayor.
Risiko pikiran atau upaya bunuh diri lebih tinggi pada pasien dengan riwayat kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri atau ide bunuh diri yang signifikan saat ini sebelum memulai pengobatan dan oleh karena itu harus dipantau secara hati-hati selama masa pengobatan. Sebuah meta-analisis uji klinis terkontrol plasebo dari antidepresan yang diterapkan pada pasien dewasa dengan penyakit mental menunjukkan peningkatan risiko perilaku bunuh diri dalam pengobatan antidepresan dibandingkan dengan plasebo pada pasien di bawah 25 tahun.
Pasien harus dipantau secara ketat selama pengobatan (terutama pengobatan awal dan setelah perubahan dosis), terutama mereka yang berisiko tinggi. Ingatkan pasien (pengasuh pasien) untuk waspada terhadap perlunya memantau setiap kemunduran klinis, perilaku bunuh diri atau pikiran untuk bunuh diri, perubahan perilaku yang tidak biasa, dan untuk segera mencari perhatian medis jika gejala-gejala ini terjadi.
Dalam uji klinis terkontrol plasebo jangka pendek pada pasien dengan episode depresi mayor gangguan bipolar, peningkatan risiko kejadian yang berhubungan dengan bunuh diri diamati pada kelompok pengobatan quetiapine dibandingkan dengan kelompok plasebo (3,0% dan 0%, masing-masing) pada pasien dewasa muda di bawah 25 tahun.
Risiko metabolik
Jika risiko penurunan karakteristik metabolik diamati, termasuk berat badan, glukosa darah (lihat bagian tentang hiperglikemia) dan lipid seperti yang diamati dalam studi klinis, pasien harus dinilai parameter metaboliknya pada saat pengobatan awal dan perubahan parameter ini harus dipantau secara teratur selama pengobatan. Tindakan medis yang tepat harus diambil untuk mengendalikan penurunan parameter ini (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Gejala ekstrapiramidal.
Uji klinis quetiapine yang dikontrol plasebo pada pasien dewasa telah menunjukkan bahwa quetiapine dikaitkan dengan peningkatan insiden gejala ekstrapiramidal (EPS) dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang diobati untuk depresi bipolar (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Ketidakmampuan untuk duduk diam, yang dimanifestasikan oleh agitasi subjektif yang tidak menyenangkan atau mengganggu dan kebutuhan untuk sering bergerak, dikaitkan dengan ketidakmampuan untuk duduk atau berdiri dengan quetiapine. Peristiwa ini kemungkinan terjadi dalam beberapa minggu pertama pengobatan. Pada pasien dengan gejala-gejala ini, peningkatan dosis mungkin memiliki efek berbahaya.
Diskinesia yang tertunda.
Jika tanda dan gejala tardive dyskinesia berkembang, pengurangan dosis quetiapine atau penghentian pengobatan harus dipertimbangkan. Gejala tardive dyskinesia dapat memburuk atau bahkan kambuh setelah penghentian pengobatan (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Mengantuk dan pusing.
Mengantuk dan gejala terkait seperti sedasi dapat terjadi dengan pengobatan quetiapine. Uji klinis pada pasien dengan depresi bipolar telah menunjukkan bahwa gejala biasanya muncul dalam 3 hari pertama pengobatan dan sebagian besar ringan hingga sedang. Untuk pasien yang mengalami kantuk parah, pemantauan intensif diperlukan setidaknya selama 2 minggu sejak timbulnya rasa kantuk atau sampai gejala membaik dan, jika perlu, penghentian pengobatan dapat dipertimbangkan.
Hipotensi tegak.
Pengobatan quetiapine dikaitkan dengan hipotensi tegak dan pusing yang terkait (lihat [REAKSI ADVERSE]), di mana, seperti mengantuk, biasanya menyerang pada awal titrasi dosis. Hal ini dapat meningkatkan insiden cedera yang tidak disengaja (terjatuh), khususnya pada pasien usia lanjut. Oleh karena itu, pasien harus diberitahu tentang risiko tersebut sampai mereka telah menyesuaikan diri dengan efek potensial obat.
Quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan penyakit kardiovaskular yang diketahui, penyakit serebrovaskular, atau kondisi lain yang mempengaruhi hipotensi. Jika hipotensi tegak terjadi, pertimbangan harus diberikan untuk mengurangi dosis atau meningkatkan dosis titrasi lebih lambat, terutama pada pasien dengan penyakit kardiovaskular yang mendasarinya.
Sindrom apnea tidur
Sindrom apnea tidur telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan quetiapine. Quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan kombinasi depresan sistem saraf pusat dan pada pasien dengan riwayat atau risiko apnea tidur, misalnya kelebihan berat badan/obesitas atau laki-laki.
Kejang.
Dalam uji klinis terkontrol, tidak ada perbedaan dalam kejadian kejang antara pasien yang diobati dengan quetiapine atau plasebo. Informasi tentang kejadian kejang pada pasien dengan riwayat kejang tidak tersedia. Seperti antipsikotik lainnya, kehati-hatian harus dilakukan saat digunakan dalam pengobatan pasien dengan riwayat kejang (lihat [REAKSI ADVERSE]).
Sindrom ganas.
Pengobatan dengan antipsikotik (termasuk quetiapine) dapat dikaitkan dengan sindrom ganas (lihat [REAKSI ADVERSE]). Manifestasi klinis termasuk demam, perubahan status mental, kekakuan otot, ketidakstabilan otonom dan peningkatan kreatin fosfokinase. Dalam kategori kejadian ini, terapi quetiapine harus dihentikan dan diberikan terapi medis yang sesuai.
Neutropenia berat dan defisiensi granulosit.
Neutropenia berat (jumlah neutrofil <0,5 × 109/L) telah dilaporkan dalam uji klinis quetiapine. Sebagian besar kasus neutropenia berat terjadi dalam beberapa bulan setelah dimulainya pengobatan quetiapine dan tidak ada hubungan dosis-respons yang jelas. Dalam pengalaman dosis pasca pemasaran, beberapa kasus mematikan. Faktor risiko yang mungkin untuk neutropenia termasuk jumlah sel darah putih (WBC) yang rendah yang sudah ada sebelumnya dan riwayat neutropenia yang diinduksi obat. Namun demikian, beberapa peristiwa terjadi pada pasien tanpa faktor risiko yang sudah ada sebelumnya. Pasien dengan jumlah neutrofil <1,0 × 109/L harus menghentikan terapi quetiapine. Pasien harus diobservasi untuk tanda dan gejala infeksi dan jumlah neutrofil (sampai melebihi 1,5 × 109/L) (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Pasien yang datang dengan infeksi atau demam yang melaporkan neutropenia, terutama jika tidak ada faktor pencetus yang jelas, harus diobati dengan tindakan klinis yang tepat.
Pada setiap titik waktu selama pengobatan dengan produk ini, disarankan agar pasien segera melaporkan tanda-tanda/manifestasi gejala yang konsisten dengan defisiensi granulosit atau infeksi (misalnya demam, kelemahan, mengantuk atau sakit tenggorokan). Jumlah WBC dan jumlah neutrofil absolut dapat dideteksi dengan cepat pada kelompok pasien ini, terutama jika tidak ada faktor pencetus.
Efek antikolinergik (muskarinik)
Nor-quetiapine, metabolit aktif quetiapine, memiliki afinitas sedang hingga berat untuk beberapa subtipe muskarinik. Efek samping antikolinergik dapat terjadi ketika quetiapine diberikan pada dosis yang dianjurkan dan dikombinasikan dengan jumlah berlebihan obat lain yang memiliki efek antikolinergik. Perhatian diperlukan saat menggabungkan quetiapine dengan obat yang memiliki efek antikolinergik. Gunakan dengan hati-hati jika ada diagnosis retensi urin sebelumnya atau saat ini, hipertrofi prostat yang signifikan secara klinis, obstruksi usus atau kondisi terkait, peningkatan tekanan intraokular atau glaukoma sudut sempit. (Lihat [Interaksi Obat], [Reaksi yang Merugikan], [Toksikologi Farmakologis], dan [Overdosis]).
Interaksi
Lihat juga [Interaksi Obat].
Kombinasi quetiapine dengan penginduksi enzim hati yang kuat seperti karbamazepin atau fenitoin secara substansial dapat mengurangi konsentrasi plasma quetiapine dan mempengaruhi kemanjuran terapeutik quetiapine. Untuk pasien yang menerima penginduksi enzim hati, pengobatan quetiapine hanya boleh dimulai jika dokter menganggap bahwa manfaat pengobatan quetiapine lebih besar daripada menghentikan penginduksi enzim hati. Penting agar agen induksi dihentikan secara bertahap dan agen non-induksi (misalnya sodium valproate) digunakan sebagai alternatif jika diperlukan.
Berat badan
Penambahan berat badan telah dilaporkan pada pasien yang menerima quetiapine dan oleh karena itu harus dipantau dan intervensi klinis yang tepat dibuat sesuai dengan pedoman untuk penggunaan antipsikotik (lihat [Reaksi yang Merugikan] dan [Toksikologi Farmakologis]).
Hiperglikemia
Kasus hiperglikemia yang jarang terjadi dan / atau perkembangan atau perburukan diabetes mellitus dengan ketoasidosis atau koma telah dilaporkan, termasuk beberapa kasus fatal (lihat [REAKSI ADVERSE]). Penambahan berat badan sebelumnya telah dilaporkan dalam beberapa kasus dan ini mungkin merupakan faktor pencetus. Pemantauan klinis yang tepat direkomendasikan sesuai dengan pedoman penggunaan antipsikotik. Pasien yang menerima obat antipsikotik (termasuk quetiapine) harus diobservasi untuk tanda-tanda dan gejala hiperglikemia (misalnya polihidramnion, polifagia, poliuria, dan kelemahan) dan mereka yang menderita diabetes atau faktor risiko diabetes harus dipantau secara teratur untuk mengetahui penurunan kontrol glikemik. Pantau berat badan secara teratur.
Lipid darah
Peningkatan trigliserida, LDL dan kolesterol total dan penurunan kolesterol HDL telah diamati dalam uji klinis quetiapine (lihat [REAKSI ADVERSE]). Perubahan lipid harus diikuti dengan intervensi klinis yang tepat.
Perpanjangan QT
Dalam uji klinis, quetiapine tidak terkait dengan peningkatan berkelanjutan dalam interval QT absolut jika diberikan pada dosis yang dianjurkan. Penggunaan klinis pasca-pemasaran telah menunjukkan bahwa perpanjangan interval QT telah dilaporkan dengan kedua dosis terapeutik quetiapine (lihat [Reaksi yang Merugikan]) dan dengan overdosis (lihat [Overdosis Obat]). Seperti antipsikotik lainnya, pasien dengan riwayat keluarga penyakit kardiovaskular atau interval QT yang berkepanjangan harus diperlakukan dengan hati-hati dengan quetiapine. Demikian pula, quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang diobati dengan obat yang meningkatkan interval QT atau dalam kombinasi dengan antipsikotik, terutama pada pasien usia lanjut dengan sindrom QT panjang bawaan, gagal jantung kongestif, hipertrofi jantung, hipokalaemia atau hipomagnesaemia (lihat [Interaksi Obat]).
Kardiomiopati dan miokarditis
Terjadinya kardiomiopati dan miokarditis telah dilaporkan dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran; Namun, hubungan sebab akibat dengan quetiapine belum ditetapkan. Pengobatan quetiapine harus dievaluasi ulang pada pasien dengan dugaan kardiomiopati atau miokarditis.
Gejala penarikan
Gejala putus obat akut seperti insomnia, mual, sakit kepala, diare, muntah, pusing dan mudah tersinggung telah dilaporkan setelah penghentian quetiapine secara tiba-tiba. Dianjurkan untuk menghentikan obat secara bertahap selama setidaknya satu atau dua minggu. (Silakan lihat [Reaksi yang Merugikan])
Kesulitan dalam menelan
Disfagia telah dilaporkan dengan pengobatan quetiapine (lihat [REAKSI ADVERSE]). Quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang berisiko pneumonia aspirasi.
Sembelit dan obstruksi usus
Konstipasi adalah faktor risiko untuk obstruksi usus. Konstipasi dan obstruksi usus telah dilaporkan dengan pengobatan quetiapine (lihat [REAKSI YANG MERUGIKAN] Reaksi yang Merugikan). Ini termasuk laporan mematikan pada pasien yang berisiko tinggi mengalami obstruksi usus, termasuk pasien yang diobati dengan beberapa kombinasi obat yang mengakibatkan penurunan motilitas usus dan/atau tidak ada gejala konstipasi yang dilaporkan. Pasien dengan obstruksi usus memerlukan penanganan segera dan pemantauan ketat.
Tromboemboli vena (VTE)
Kasus tromboemboli vena (VTE) telah dilaporkan dengan pengobatan antipsikotik. Faktor risiko untuk VTE yang didapat sering terjadi pada pasien yang menggunakan obat antipsikotik dan oleh karena itu semua faktor risiko yang mungkin untuk VTE harus diidentifikasi dan tindakan pencegahan diambil sebelum dan selama pengobatan dengan quetiapine.
Pankreatitis
Terjadinya pankreatitis telah dilaporkan dalam uji klinis dan selama penerimaan pengobatan pasca pemasaran. Dalam laporan pasca-pemasaran, faktor risiko telah diidentifikasi dalam beberapa kasus dan sebagian besar pasien membawa faktor risiko yang diketahui terkait dengan pankreatitis, seperti peningkatan trigliserida (lihat [Perhatian]), batu empedu dan konsumsi alkohol.
Informasi tambahan
Ada data terbatas tentang penggunaan quetiapine dalam kombinasi dengan bivalirudin atau lithium pada episode manik akut sedang hingga berat; namun, terapi kombinasi terbukti dapat ditoleransi dengan baik (lihat [Reaksi Merugikan] dan [Farmakologi dan Toksikologi]). Data menunjukkan efek aditif pada minggu ke-3 pengobatan.
Laktosa
Produk ini mengandung laktosa. Pasien dengan intoleransi galaktosa herediter yang jarang terjadi, defisiensi laktase, atau gangguan malabsorpsi glukosa-galaktosa tidak boleh mengonsumsi produk ini.
Efek pada mengemudi dan pengoperasian mesin
Mengingat bahwa quetiapine bekerja terutama pada sistem saraf pusat, quetiapine mengganggu aktivitas yang membutuhkan kewaspadaan mental. Oleh karena itu, pasien disarankan untuk tidak mengemudi atau mengoperasikan mesin sampai kerentanan mereka terhadap efek ini diketahui.
Untuk wanita hamil dan menyusui].
Kehamilan
Selama trimester pertama kehamilan
Sejumlah data kehamilan paparan yang dipublikasikan (yaitu 300 hingga 1000 hasil kehamilan) (termasuk laporan kasus individu) dan beberapa studi observasional telah menunjukkan bahwa pengobatan tidak meningkatkan risiko malformasi. Namun demikian, berdasarkan semua data yang tersedia, tidak ada kesimpulan definitif yang bisa ditarik. Penelitian pada hewan telah menunjukkan toksisitas reproduksi sebagai akibat dari pengobatan (lihat [Farmakologi Toksikologi]) dan oleh karena itu quetiapine hanya boleh digunakan selama kehamilan jika ditunjukkan bahwa manfaatnya lebih besar daripada potensi risikonya.
Trimester kedua kehamilan
Neonatus yang terpapar antipsikotik (termasuk quetiapine) selama trimester kedua kehamilan berisiko mengalami reaksi yang merugikan, termasuk gejala ekstrapiramidal dan / atau gejala penarikan diri, tetapi tingkat keparahan dan waktu timbulnya setelah kelahiran dapat bervariasi. Gejala-gejala ini telah dilaporkan termasuk agitasi, hipertonia, kelemahan otot, tremor, kelesuan, gangguan pernapasan atau gangguan makan. Oleh karena itu, bayi yang baru lahir perlu dipantau secara cermat.
Menyusui
Berdasarkan data yang sangat terbatas dalam laporan yang dipublikasikan tentang ekskresi quetiapine ke dalam ASI, ada inkonsistensi dalam ekskresi quetiapine pada dosis terapeutik. Karena kurangnya data yang dapat diandalkan, keputusan untuk menghentikan menyusui atau menghentikan pengobatan harus dibuat setelah mempertimbangkan manfaat menyusui bagi bayi dan manfaat pengobatan bagi ibu.
Kesuburan
Efek quetiapine pada kesuburan belum dievaluasi. Efek yang terkait dengan peningkatan kadar prolaktin telah diamati pada tikus, tetapi efek ini tidak secara langsung berhubungan dengan manusia (lihat [Farmakologi dan Toksikologi] Data Praklinis).
Penggunaan untuk Anak]
Keamanan dan kemanjuran quetiapine untuk digunakan pada anak-anak dan remaja belum dievaluasi.
Penggunaan Geriatri]
Lihat [Dosis dan Pemberian] untuk rinciannya.
Interaksi Obat
Karena efek quetiapine pada sistem saraf pusat utama, kehati-hatian harus dilakukan ketika menggabungkan quetiapine dengan obat lain yang bekerja pada sistem saraf pusat dan alkohol.
Quetiapine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima obat antikolinergik (muskarinergik) lainnya (lihat [Perhatian]).
Metabolisme quetiapine terutama dimediasi oleh enzim sitokrom P450 (CYP) 3A4. Sebuah studi interaksi sukarelawan yang sehat menunjukkan peningkatan 5 hingga 8 kali lipat dalam AUC quetiapine (dengan dosis 25 mg) ketika diobati dalam kombinasi dengan ketoconazole (inhibitor CYP3A4). Oleh karena itu, kombinasi quetiapine dengan inhibitor CYP3A4 merupakan kontraindikasi. Juga tidak dianjurkan untuk mengonsumsi jus jeruk bali saat mengambil pengobatan quetiapine.
Percobaan dosis multi-dosis pada pasien yang mengevaluasi farmakokinetik quetiapine yang diberikan sebelum dan selama pengobatan dengan carbamazepine, penginduksi enzim hati yang dikenal, dan quetiapine dalam kombinasi dengan carbamazepine, menemukan peningkatan yang signifikan dalam pembersihan quetiapine. Peningkatan klirens selama monoterapi quetiapine mengakibatkan penurunan paparan sistemik terhadap quetiapine (seperti yang dinilai oleh AUC), dengan rata-rata penurunan paparan sebesar 13%; efek yang lebih besar diamati pada beberapa pasien. Oleh karena itu, dengan adanya interaksi ini, konsentrasi plasma yang lebih rendah dapat terjadi, yang mengarah pada dampak pada kemanjuran pengobatan quetiapine. Kombinasi quetiapine dengan fenitoin (penginduksi enzim mikrosomal lain) menghasilkan peningkatan substansial dalam klirens quetiapine sekitar 450%. Untuk pasien yang menerima penginduksi enzim hati, pengobatan quetiapine hanya boleh dimulai jika dokter menganggap bahwa manfaat pengobatan quetiapine lebih besar daripada menghentikan penginduksi enzim hati. Penting bahwa agen induksi harus dihentikan secara bertahap dan agen non-induksi (misalnya natrium valproat) diganti jika diperlukan (lihat [Tindakan Pencegahan]).
Farmakokinetik quetiapine tidak berubah secara signifikan ketika diberikan bersama dengan promethazine antidepresan (inhibitor CYP2D6 yang dikenal) atau fluoxetine (inhibitor CYP3A4 dan CYP2D6 yang dikenal).
Farmakokinetik quetiapine tidak berubah secara signifikan ketika diberikan bersama dengan antipsikotik risperidone atau haloperidol. Kombinasi quetiapine dengan thioridazine menyebabkan peningkatan klirens quetiapine sekitar 70%.
Kombinasi dengan simetidin tidak mempengaruhi farmakokinetik quetiapine.
Farmakokinetik lithium tidak berubah ketika diberikan bersama dengan quetiapine.
Sebuah studi selama 6 minggu, acak, yang membandingkan lithium dan quetiapine fumarate extended-release tablet dengan plasebo dan quetiapine fumarate extended-release tablet yang diimplementasikan pada pasien dengan mania akut menunjukkan bahwa insiden yang lebih tinggi dari kejadian yang berhubungan dengan ekstrapiramidal (terutama tremor), mengantuk dan penambahan berat badan diamati pada kelompok lithium yang ditambahkan dibandingkan dengan kelompok yang ditambahkan plasebo (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Kombinasi quetiapine dengan valproate tidak menghasilkan perubahan yang bermakna secara klinis dalam farmakokinetik keduanya. Sebuah studi retrospektif yang dilakukan pada anak-anak dan remaja yang diobati dengan valproate, quetiapine atau kombinasi kedua obat menunjukkan insiden leukopenia dan neutropenia yang lebih tinggi pada kelompok terapi kombinasi dibandingkan dengan kelompok monoterapi.
Studi interaksi formal dengan obat kardiovaskular yang umum digunakan belum dilakukan.
Perhatian harus dilakukan ketika menggabungkan quetiapine dengan obat yang cenderung menyebabkan gangguan elektrolit atau peningkatan interval QTc.
Hasil immunoassay enzim positif palsu untuk metadon dengan antidepresan trisiklik telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan quetiapine. Teknik kromatografi yang tepat direkomendasikan untuk mengkonfirmasi hasil skrining kekebalan yang mencurigakan.
[Overdosis Obat].
Gejala
Umumnya, tanda dan gejala yang dilaporkan dengan overdosis zat aktif adalah peningkatan efek farmakologis yang diketahui dari obat aktif, yaitu kantuk dan sedasi, takikardia, hipotensi dan efek antikolinergik.
Overdosis menyebabkan interval QT yang berkepanjangan, kejang, epilepsi persisten, rhabdomyolysis, depresi pernapasan, retensi urin, kebingungan, delirium dan / atau gemetar, koma dan kematian. Pasien dengan penyakit kardiovaskular parah yang sudah ada sebelumnya mungkin berisiko lebih tinggi mengalami efek overdosis. (Lihat [Perhatian] Hipotensi Tegak).
Pengobatan overdosis
Tidak ada obat penawar khusus untuk produk ini. Pasien yang mengalami tanda-tanda yang parah harus dipertimbangkan sebagai akibat dari kemungkinan pengobatan dengan beberapa obat dan tindakan perawatan intensif direkomendasikan, termasuk menetapkan pemeliharaan patensi jalan napas yang baik dan memastikan oksigenasi dan respirasi yang memadai, sambil memantau dan mempertahankan fungsi sistem kardiovaskular.
Berdasarkan referensi yang dipublikasikan, pasien dengan delirium dan iritabilitas dan gejala antikolinergik yang pasti dapat diobati dengan toxaprine 1-2 mg untuk sindrom antikolinergik (pemantauan EKG secara terus menerus). Terapi di atas tidak direkomendasikan sebagai pengobatan standar karena potensi efek negatif dari basis miju-miju beracun pada konduksi jantung. Jika tidak ada perubahan EKG yang terjadi, basis lentil dapat digunakan. Basis lentil tidak boleh digunakan dengan adanya aritmia dan tingkat blok jantung atau pelebaran gelombang QRS.
Pencegahan penyerapan overdosis belum diteliti, namun, pada pasien dengan keracunan parah, lavage lambung dapat digunakan dan harus diberikan dalam waktu 1 jam setelah minum obat jika memungkinkan. Pengobatan dengan arang aktif dapat dipertimbangkan.
Jika terjadi overdosis quetiapine, pengobatan yang tepat seperti cairan intravena dan / atau obat simpatomimetik harus diberikan untuk hipotensi refrakter. Epinefrin dan dopamin harus dihindari, karena dalam quetiapine dapat menginduksi blokade alfa dan aktivasi beta dapat menyebabkan hipotensi yang semakin memburuk.
Pengawasan dan pemantauan medis yang ketat harus dilanjutkan sampai pasien pulih.
Farmakologi dan Toksikologi]
Efek farmakologis
Quetiapine adalah jenis baru antipsikotik atipikal. Mekanisme kerja quetiapine tidak jelas dan mungkin memberikan efek anti-skizofrenia dan efek stabilisasi suasana hati pada gangguan bipolar dengan memusuhi reseptor D2 pusat dan reseptor 5-HT2A. Metabolit aktifnya, desmethylquetiapine, memiliki efek yang sama pada reseptor D2 tetapi efek yang lebih kuat pada reseptor 5-HT2A.
Afinitas reseptor yang serupa atau lebih tinggi untuk reseptor lain dapat menjelaskan efek lain dari quetiapine dan desmetilquetiapine, seperti antagonisme reseptor histamin H1 yang menyebabkan kantuk, antagonisme reseptor α1b adrenergik yang menyebabkan hipotensi tegak, dan antagonisme reseptor M1 kolinergik yang menyebabkan efek antikolinergik.
Studi toksikologi
Uji Ames, uji mutasi sel mamalia in vitro (sel CHO), uji aberasi kromosom in vitro pada limfosit manusia, uji mikronukleus in vivo pada tikus (dosis maksimum 500 mg / kg pada mg / m2, setara dengan 6 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia) telah dilakukan dan analisis bobot bukti menyimpulkan bahwa quetiapine tidak menunjukkan efek mutagenik atau gangguan kromosom dalam pengujian.
Toksisitas reproduksi umum: pemberian oral quetiapine pada 50 dan 150 mg/kg (kira-kira 1 dan 3 kali dosis maksimum yang direkomendasikan untuk manusia [MRHD] masing-masing 800 mg/kg, pada mg/m2 ) pada tikus jantan mengakibatkan berkurangnya kemampuan kawin dan kesuburan (interval kawin yang lebih lama dan frekuensi kawin yang berkurang), dengan efek ini masih diamati 2 minggu setelah penghentian pada kelompok dosis tinggi dan pada jantan. Pada tikus betina, pemberian quetiapine secara oral pada 50 mg/kg (kira-kira satu kali MRHD pada mg/m2) mengakibatkan berkurangnya kemampuan kawin dan kesuburan (berkurangnya tingkat perkawinan dan kehamilan dan interval kawin yang berkepanjangan) pada betina, dengan tikus betina mengalami gangguan siklus erogen pada dosis 10 dan 50 mg/kg, tanpa efek yang terlihat pada betina pada 1 mg/kg. Sensitivitas teratogenik: pemberian oral quetiapine pada tikus dan kelinci tidak menunjukkan efek teratogenik, tetapi toksisitas embrio-janin, termasuk penundaan pengerasan janin pada dosis sekitar 1 dan 2 kali MRHD, peningkatan kejadian kelainan jaringan lunak pada kelinci pada dosis sekitar 2 kali MRHD, mengurangi berat badan janin pada tikus dan kelinci, dan mengurangi berat badan janin pada tikus pada dosis sekitar 2 kali MRHD dan kelinci pada dosis sekitar 1 dan 2 kali MRHD. Toksisitas maternal (berkurangnya berat badan dan/atau kematian) teramati pada tikus dengan dosis yang setara dengan 2 kali MRHD dan pada kelinci dengan dosis sekitar 1 hingga 2 kali MRHD. Toksisitas perinatal: Tidak ada efek terkait obat yang diamati pada tikus yang diberi quetiapine secara oral (pada dosis setara dengan 0,01, 0,12 dan 0,24 kali MRHD pada mg/m2 ); namun, dalam pretest toksisitas perinatal, peningkatan kematian janin dan anak anjing dan penurunan berat badan anak anjing rata-rata diamati pada dosis hingga 3 kali MRHD.
Karsinogenisitas Tikus dan tikus diberi quetiapine 20, 75, 250, 750 mg/kg dan 25, 75, 250 mg/kg (setara dengan 0,1, 0,5, 1,5, 4,5 kali MRHD dan 0,3, 1, 3 kali MRHD pada basis mg/m2, masing-masing) secara oral selama 2 tahun berturut-turut. Insiden adenoma tiroid folikular secara signifikan lebih tinggi pada tikus jantan pada 250 dan 750 mg/kg dan pada tikus jantan pada 250 mg/kg. Insiden adenokarsinoma mammae yang secara signifikan lebih tinggi ditemukan pada tikus betina di semua kelompok dosis.
Adenoma folikular kelenjar tiroid mungkin disebabkan oleh stimulasi kelenjar tiroid yang berkepanjangan oleh tirotropin (TSH) karena peningkatan metabolisme dan pembersihan tiroksin oleh hati hewan pengerat. Perubahan dalam TSH, tiroksin, dan klirens tiroksin yang konsisten dengan mekanisme ini telah diamati dalam uji toksisitas subkronis pada tikus dan mencit, dan dalam uji toksisitas 1 tahun pada tikus, tetapi hasil uji ini tidak terlalu jelas. Relevansi dari peningkatan insiden adenoma tiroid folikular ini dengan risiko penggunaan pada manusia, terlepas dari mekanismenya, tidak jelas.
Antipsikotik dapat meningkatkan kadar prolaktin secara kronis pada hewan pengerat, dan uji toksisitas serum selama 1 tahun menunjukkan bahwa quetiapine meningkatkan prolaktin serum rata-rata hingga 32 kali lipat dan 13 kali lipat pada tikus jantan dan betina, masing-masing. Peningkatan insiden adenokarsinoma mammae terjadi pada tikus setelah pemberian jangka panjang antipsikotik lainnya dan diduga dimediasi oleh prolaktin. Korelasi antara peningkatan yang dimediasi prolaktin ini dalam kejadian tumor mammae pada tikus dan risiko penggunaan pada manusia tidak diketahui.
[Farmakokinetik].
Penyerapan
Quetiapine diserap dengan baik dan dimetabolisme sepenuhnya setelah pemberian oral. Makan tidak memiliki efek signifikan pada ketersediaan hayati quetiapine. Tingkat pengikatan protein plasma quetiapine adalah 83%. Konsentrasi puncak steady-state dari metabolit aktif N-deshydroquinapine adalah 35% dari quetiapine. Farmakokinetik quetiapine dan N-deshydroquinapine adalah linier pada rentang dosis pemberian yang disetujui.
Distribusi
Pengikatan protein plasma quetiapine adalah 83%.
Biotransformasi
Setelah pemberian quetiapine radiolabelled, quetiapine dimetabolisme secara ekstensif oleh hati, dengan senyawa induk terhitung kurang dari 5% dari prototipe zat terkait obat dalam urin atau feses. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa CYP3A4 adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk sitokrom P450 dalam metabolisme quetiapine dan bahwa N-dehydroxylated quetiapine terutama dimetabolisme oleh CYP3A4 untuk pembentukan dan eliminasi.
Sekitar 73% radioaktivitas ditemukan dari urin dan 21% dari feses.
Studi in vitro telah menunjukkan bahwa quetiapine dan beberapa metabolitnya (termasuk N-deshydroquinpiapine) adalah penghambat lemah aktivitas sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 dan 3A4 manusia. Penghambatan CYP in vitro hanya diamati pada konsentrasi 5 hingga 50 kali lebih tinggi dari kisaran dosis manusia 300 hingga 800 mg / hari. Berdasarkan hasil in vitro ini, tidak mungkin kombinasi quetiapine dengan obat lain akan menghasilkan penghambatan farmakologis yang signifikan secara klinis dari metabolisme obat lain yang dimediasi sitokrom P450. Penelitian pada hewan telah menunjukkan induksi enzim sitokrom P450 yang signifikan oleh quetiapine. Namun, studi interaksi spesifik pada pasien psikiatri tidak menunjukkan peningkatan aktivitas sitokrom P450 setelah pemberian quetiapine.
Ekskresi
Waktu paruh eliminasi quetiapine dan N-desalkylquetiapine masing-masing sekitar 7 dan 12 jam, dan fraksi dosis molar rata-rata ekskresi urin dari quetiapine bebas dan metabolit plasma aktif manusia, desalkylquetiapine, adalah <5%.
Populasi Khusus
Jenis kelamin
Tidak ada perbedaan gender dalam kinetika quetiapine.
Lansia
Rata-rata klirens quetiapine pada lansia sekitar 30 hingga 50% lebih rendah daripada orang dewasa berusia 18 hingga 65 tahun.
Gangguan ginjal
Pada pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin di bawah 30 ml / menit / 1,73 m2), klirens plasma rata-rata quetiapine dapat dikurangi sekitar 25%, tetapi nilai klirens individu berada dalam kisaran populasi normal.
Gangguan hati
Klirens plasma rata-rata quetiapine berkurang sekitar 25% pada pasien dengan gangguan hati (sirosis alkoholik stabil). Quetiapine dimetabolisme secara ekstensif di hati dan oleh karena itu konsentrasi plasma yang meningkat diharapkan pada populasi dengan gangguan hati. Penyesuaian dosis diperlukan pada pasien ini (lihat [Dosis]).
Populasi anak
Data farmakokinetik dikumpulkan pada 9 anak dan 12 remaja berusia 10-12 tahun yang menerima 400 mg quetiapine dua kali sehari sebagai terapi steady-state. Konsentrasi plasma dari senyawa induk yang dinormalisasi dosisnya (quetiapine) pada dasarnya mirip dengan konsentrasi orang dewasa di bawah pengobatan steady-state pada anak-anak dan remaja (usia 10-17 tahun), namun, nilai Cmax pada pasien anak berada pada ujung yang lebih tinggi dari kisaran yang diamati pada pasien dewasa. Nilai AUC dan Cmax dari metabolit aktif (N-desalkylquinothiapine) lebih tinggi pada anak-anak dan remaja dibandingkan dengan orang dewasa, masing-masing 62% dan 49% pada pasien anak (10-12 tahun) dan 28% dan 14% pada pasien remaja (13-17 tahun).
[Penyimpanan].
Tetap tertutup rapat.
Pengemasan
Dalam botol polietilen densitas tinggi.
30 tablet/botol; 60 tablet/botol; 100 tablet/botol.
[Tanggal kedaluwarsa].
18 bulan.
【Standar Eksekusi
【Nomor Persetujuan】.
Otentikasi Obat Negara H20030742
Produsen
Nama Perusahaan: Suzhou First Pharmaceutical Co.
Alamat Produksi: No. 1, Jalan Hualing, Taman Industri Suzhou
Kode Pos: 215126
Nomor telepon: 0512-65328048
Nomor faksimile: 0512-65528553