Sejauh ini, etiologi dan patogenesis kanker hati primer belum diketahui, dan diduga terkait dengan efek gabungan dari banyak faktor. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian berfokus pada virus hepatitis B dan C, aflatoksin, dan karsinogen kimiawi lainnya. Virus hepatitis: secara klinis, sekitar sepertiga pasien kanker hati primer memiliki riwayat hepatitis kronis. Sensus rumah tangga menemukan bahwa insiden hepatitis juga tinggi di daerah dengan insiden kanker hati primer yang tinggi. Investigasi epidemiologi menemukan bahwa tingkat HBsAg positif pada populasi di daerah dengan insiden kanker hati yang tinggi lebih tinggi dibandingkan dengan daerah dengan insiden rendah, dan tingkat HBsAg positif pada pasien kanker hati secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan orang sehat. Temuan patologis kanker hati yang dikombinasikan dengan sirosis sebagian besar adalah sirosis nodular. Yang terakhir ini terkait erat dengan hepatitis. Dalam beberapa tahun terakhir, keberadaan HBsAg dalam sel karsinoma hepatoseluler telah ditunjukkan dengan metode seperti pewarnaan merah lumut, dan juga telah dikonfirmasi bahwa HBV (virus hepatitis B) dapat diintegrasikan ke dalam DNA hepatosit inang, dan garis sel karsinoma hepatoseluler manusia yang dapat menghasilkan HBsAg juga telah dibuat. Fakta-fakta di atas menunjukkan adanya hubungan sebab-akibat antara virus hepatitis B dan kanker hati. Dalam beberapa tahun terakhir, yang disebut hepatitis non-A, non-B, yang sekarang dinamai hepatitis C, merupakan ancaman yang lebih serius bagi manusia daripada hepatitis B. Hal ini lebih erat kaitannya dengan sirosis hati dan kanker hati. Sirosis: Tingkat kejadian kanker hati primer yang dikombinasikan dengan sirosis sangat tinggi, sekitar 50-90% menurut statistik domestik, sedangkan sirosis yang dikombinasikan dengan kanker hati adalah 30-50%. Kanker hati dengan sirosis sebagian besar bersifat nodular. Jenis sirosis ini sebagian besar merupakan sirosis pasca-hepatitis (pasca-nekrosis) yang disebabkan oleh virus hepatitis. Karsinoma hepatoseluler dapat terjadi pada proses regenerasi hepatosit, yaitu melalui destruksi hepatosit-hiperplasia-heteroplasia dan karsinogenesis. Karsinoma hepatoseluler sering terjadi atas dasar sirosis alkoholik di negara-negara Eropa dan Amerika, dan secara umum diyakini bahwa sirosis empedu dan sirosis lumpur tidak ada hubungannya dengan terjadinya karsinoma hepatoseluler primer. Aflatoksin: Aflatoksin memiliki efek karsinogenik yang kuat pada tikus, bebek, marmut, dan hewan lainnya. Percobaan pada hewan telah membuktikan bahwa aflatoksin B1 adalah karsinogen terkuat untuk kanker hati. Investigasi epidemiologi telah menemukan bahwa di beberapa daerah dengan tingkat kejadian kanker hati yang tinggi, kontaminasi aflatoksin B1 pada sereal, minyak, dan bahan makanan (misalnya jagung, gandum, kedelai, kacang tanah, dan sebagainya) cenderung lebih serius, sementara di daerah dengan tingkat kejadian yang rendah, kontaminasi aflatoksin B1 tidak terlalu sering terjadi. Hal ini menunjukkan bahwa aflatoksin mungkin merupakan faktor dalam prevalensi kanker hati di daerah tertentu, tetapi sejauh ini tidak ada bukti langsung tentang karsinoma hepatoseluler pada manusia. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa penyelidikan epidemiologi aflatoksin tidak ada hubungannya dengan kanker hati, yang masih harus diteliti lebih lanjut. Faktor karsinogenik kimiawi lainnya: Percobaan pada hewan telah membuktikan bahwa beberapa bahan kimia seperti nitrosamin dan azobenzen dapat menyebabkan kanker hati pada banyak hewan. Di dalam tanah dan sumber air di daerah tertentu dengan insiden kanker hati yang tinggi, nitrat dan nitrit ditemukan lebih tinggi. Nitrit dapat menghasilkan nitrosamin dalam kondisi asam di dalam perut, dan hubungan antara karsinogen kimiawi ini dengan kanker hati perlu diperhatikan dan dipelajari. Infeksi parasit: Parasit testis cabang Cina menjadi parasit pada saluran empedu kecil di hati dan merangsang proliferasi sel epitel saluran empedu, dan beberapa di antaranya dapat menjadi kanker dan menjadi karsinoma kolangioseluler. Karena berbagai tahap proliferasi sel epitel saluran empedu yang berangsur-angsur berkembang menjadi kanker dapat dilihat pada beberapa bagian, maka diperkirakan karsinoma hepatoseluler semacam ini diproduksi di bawah stimulasi fisik atau kimiawi infeksi parasit. Namun, sebagian besar karsinoma kolangioseluler tidak disebabkan oleh infeksi cacing hati, sehingga mungkin ada penyebab lain. Pada sirosis schistosomiasis, sel-sel hati sebagian besar mengalami atrofi tanpa proliferasi yang jelas, sehingga jarang menyebabkan kanker hati. Faktor patogen lainnya (1) Faktor keturunan: Kanker hati terkadang muncul sebagai fenomena agregasi keluarga, sebagian besar disebabkan oleh kesamaan kehidupan dan hubungan darah, banyak ahli berpikir bahwa alasan agregasi keluarga mungkin karena penularan virus hepatitis secara vertikal dari ibu ke anak. (ii) Elemen jejak: dari tanah, air minum, makanan, rambut manusia dan darah di daerah dengan kasus yang tinggi, elemen jejak ditemukan lebih tinggi pada tembaga dan seng, dan lebih rendah pada kunci. Hubungan antara elemen jejak tembaga, seng, dan kanker hati perlu diperhatikan. (iii) Malnutrisi dan kekurangan nutrisi: Nutrisi dan tumor merupakan masalah utama kesehatan manusia di tahun 90-an, yang dihargai oleh semua sektor masyarakat. Perannya adalah untuk mempercepat atau memperlambat -kanker pada tahap pro-kanker. Makanan berlemak tinggi dan makanan asin serta makanan yang diasap memiliki hubungan yang paling erat dengan terjadinya tumor, dan disarankan untuk lebih banyak mengonsumsi sayuran, buah-buahan, dan biji-bijian. Percobaan pada hewan telah mengkonfirmasi bahwa diet tinggi lemak, hipoproteinaemia, kekurangan metionin dan kolin dapat menyebabkan nekrosis hepatoseluler, steatosis, sirosis hati, dan karsinoma hepatoseluler. Jika pakan kaya akan protein, metionin dan vitamin B, terjadinya kanker hati akan tertunda atau bahkan tidak terjadi.