Identifikasi faktor risiko dan estimasi risiko seseorang terkena melanoma ganas adalah tugas penting bagi dokter, dan klasifikasi populasi menurut risiko mereka terkena penyakit ini memfasilitasi pekerjaan klinis dan dapat menentukan strategi untuk pencegahan primer dan memandu berbagai tingkat skrining. Orang yang berisiko tinggi harus direkrut ke dalam uji coba pencegahan. Faktor-faktor berikut ini adalah faktor risiko untuk melanoma ganas: 1. Jenis kulit: Insiden melanoma ganas lebih dari 10 kali lebih tinggi pada orang Kaukasia daripada orang kulit hitam Amerika, dan 7 kali lebih tinggi daripada orang Hispanik Amerika. Mereka yang berkulit putih atau rambut merah, kulit terang dan mata biru berisiko lebih besar terkena melanoma ganas. 2. Usia: Insiden melanoma ganas meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Beberapa data menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam kejadian melanoma ganas antara pria dan wanita di bawah usia 50 tahun, sementara itu lebih umum terjadi pada pria di atas usia 50 tahun. 3. Jenis Kelamin: Melanoma ganas cenderung lebih sering terjadi pada pria. Secara khusus, risiko seumur hidup seorang pria terkena melanoma ganas adalah 1,7 kali lebih tinggi daripada wanita. 4. Penggunaan tanning bed: Bagi orang yang berusia di atas 30 tahun, risiko melanoma ganas menjadi dua kali lipat bagi mereka yang menggunakan tanning bed lebih dari 10 kali dalam setahun. Bagi mereka yang berusia di bawah itu yang menggunakan tanning bed lebih dari 10 kali dalam setahun, risikonya tujuh kali lebih tinggi daripada yang bukan pengguna. 5. Riwayat melanoma ganas sebelumnya: Pasien dengan melanoma ganas sebelumnya memiliki kemungkinan 3-7% lebih besar untuk mengembangkan melanoma ganas sekunder, risiko 900 kali lebih besar daripada populasi normal. 6. Paparan sinar matahari: Paparan sinar matahari sesekali atau rekreasi meningkatkan risiko pengembangan melanoma ganas, terutama pada mereka yang memiliki riwayat terbakar sinar matahari yang parah. Jumlah sengatan matahari yang parah dan menyakitkan dikaitkan dengan risiko pengembangan melanoma ganas, dengan riwayat 10 atau lebih sengatan matahari yang parah meningkatkan risiko melanoma ganas dengan faktor 1 dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki riwayat sengatan matahari. Penting juga untuk dicatat bahwa paparan sinar matahari pada orang yang berusia di atas 20 tahun juga meningkatkan risiko terkena melanoma ganas. Sinar ultraviolet dari sinar matahari adalah penyebabnya, dan sekitar 2/3 melanoma ganas disebabkan oleh radiasi UV menurut mekanisme yang diduga dapat menyebabkan melanoma ganas. 7. Tahi lalat jinak: Meskipun sebagian besar tahi lalat tidak berkembang menjadi melanoma ganas, namun adanya banyak tahi lalat menunjukkan peningkatan risiko berkembangnya melanoma ganas. Orang dengan 50 atau lebih nevi, yang semuanya lebih besar dari 2mm, 5-17 kali lebih mungkin mengembangkan melanoma ganas daripada mereka yang memiliki nevi lebih sedikit. Riwayat keluarga: Riwayat keluarga melanoma ganas meningkatkan risiko seseorang terkena melanoma ganas sebanyak 3 hingga 8 kali lipat, dan risikonya lebih besar jika dua orang atau lebih dalam keluarga memiliki melanoma ganas. 9. Kerentanan genetik: Perubahan pada gen tertentu dapat berkontribusi pada perkembangan melanoma ganas. Setidaknya empat gen yang saling independen berperan dalam perkembangan melanoma ganas: kromosom 1p, 6q, 7, dan 9. Gen penekan tumor pada 9p21 dikaitkan dengan melanoma ganas kulit familial dan disebarluaskan, dan penghapusan atau penataan ulang gen pada kromosom 10 dan 11 juga dapat menyebabkan melanoma ganas kulit. Studi genetik baru-baru ini telah menunjukkan bahwa perubahan genetik spesifik dapat berkontribusi pada kerentanan terhadap melanoma ganas kulit. Misalnya, pasien dengan varian di luar wilayah pengkodean CDKN2A rentan terhadap melanoma ganas karena varian di ujung 5′ gen CDKN2A menciptakan promotor hulu baru yang mencegah ekspresi gen p16, yang merupakan langkah penting untuk penekanan tumor. Perubahan genetik lain yang mungkin berperan dalam tumorigenesis adalah mutasi pada gen B-RAF, anggota keluarga protein kinase spesifik serin/threonine, yang merupakan bagian dari jalur pensinyalan yang integral dengan proliferasi sel, diferensiasi dan kelangsungan hidup. Pada mamalia, ada tiga isoform gen ini: A-RAF, B-RAF dan C-RAF. Baru-baru ini, mutasi pada isoform B-RAF telah ditemukan terdapat pada sebagian besar pasien dengan melanoma ganas (sekitar 60-70%), dengan mayoritas mutasi disebabkan oleh faktor lingkungan dan bermanifestasi sebagai delesi atau penataan ulang. Sebagian besar temuan menunjukkan bahwa B-RAF bukanlah gen kerentanan genetik untuk melanoma ganas, dan beberapa peneliti telah berhipotesis bahwa gen ini memainkan peran kunci dalam menghentikan perkembangan penyakit pada tahap awal melanoma ganas. Mutasi pada glutamat dan bukan valin pada V600E menyumbang 90% mutasi B-RAF pada melanoma ganas. Mutasi ini menyebabkan aktivasi jalur pensinyalan protein kinase teraktivasi mitokondria hilir dan menyebabkan perkembangan melanoma ganas dengan mekanisme yang belum diketahui. 10. Sindrom tanda lahir atipikal dan melanoma: pernah dikenal sebagai sindrom nevus perkembangan abnormal. Sindrom tanda lahir atipikal dan melanoma adalah jenis patofisiologis terpisah dari lesi seluler melanoma yang dimanifestasikan oleh sejumlah besar tanda lahir atipikal (nevi yang berkembang secara abnormal). Ini dapat berkembang menjadi melanoma ganas dan juga merupakan faktor risiko tinggi untuk melanoma ganas. Meskipun tanda lahir atipikal secara statistik lebih kecil kemungkinannya untuk berkembang menjadi melanoma ganas, namun pasien dengan tanda lahir atipikal dan sindrom melanoma harus dipantau secara ketat, dan anggota keluarga mereka juga harus dipantau.