Beberapa literatur melaporkan bahwa kejadian hiperurisemia dan gout di Cina telah meningkat dari tahun ke tahun. Beberapa literatur melaporkan bahwa kejadian hiperurisemia di beberapa daerah di Cina telah mencapai 13,39% pada tahun 2003, yang sebanding dengan 2% hingga 18% di Eropa dan Amerika Serikat, sementara kejadian gout juga meningkat dari 0,34% pada tahun 1998 menjadi 1,33% pada tahun 2003. Yang lebih penting lagi adalah, hiperurisemia dan gout sering dikombinasikan dengan hipertensi, diabetes, hiperlipidaemia, obesitas dan berbagai penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, yang memperparah kerusakan pada organ vital seperti ginjal dan sistem kardiovaskular. Oleh karena itu, sangat penting untuk memperhatikan ciri-ciri klinis hiperurisemia dan asam urat, diagnosis dini dan pengobatan yang sistematis dan terstandardisasi. Namun, untuk waktu yang lama, hiperurisemia dan gout belum menarik perhatian yang cukup dari para dokter di bidang reumatologi, endokrinologi, kardiovaskular dan disiplin ilmu terkait lainnya, yang sering kali menyebabkan kesalahan diagnosis, kurang diagnosis atau pengobatan yang tidak terstandardisasi.
1. Tren epidemiologi terbaru dari hiperurisemia dan gout.
Gout adalah sekelompok sindrom yang disebabkan oleh gangguan metabolisme purin dan / atau gangguan ekskresi asam urat yang mengakibatkan peningkatan asam urat darah dan pengendapan urat dari cairan ekstraseluler jenuh dalam jaringan atau organ, termasuk hiperurisemia asimtomatik, artritis gout, pembentukan batu asam urat, dan nefropati gout (termasuk nefropati hiperurisemik kronis, nefropati hiperurisemik akut, dan batu ginjal asam urat).
1.1 Insiden gout secara signifikan lebih tinggi pada wanita pascamenopause.
Sebelumnya, diperkirakan bahwa sebagian besar pasien gout adalah pria, tetapi penelitian saat ini menemukan bahwa rasio pria terhadap wanita adalah 3,6:1, dan prevalensi pada wanita meningkat secara signifikan seiring bertambahnya usia. Studi epidemiologi tahun 2005 oleh Mikuls dkk. menunjukkan bahwa prevalensi gout pada pasien lansia berusia di atas 75 tahun adalah 7% pada pria dan 4% pada wanita, sedangkan gout pada wanita usia subur jarang terjadi.
1.2 Konsentrasi asam urat dalam darah berhubungan erat dengan perkembangan gout.
Campion dkk. mempelajari korelasi antara tingkat peningkatan asam urat darah dan timbulnya gout pada pasien selama 5 tahun dan menunjukkan bahwa kejadian gout adalah 30,5% ketika asam urat darah ≥595,0 μmol / L (10 mg / dl) dan 0,5% ketika asam urat darah <416,5 μmol / L (7 mg / dl). Insiden gout hanya 0,6%. Derajat hiperurisemia juga berkorelasi erat dengan usia di mana serangan gout terjadi, dengan usia rata-rata di mana serangan gout terjadi adalah 55 tahun ketika asam urat darah <416,5 μmol/L dan 39 tahun ketika asam urat darah ≥535,5 μmol/L (9 mg/dl). 1.3 Sangat penting untuk mengenali karakteristik gout atipikal. Artritis gout akut 90% bersifat monoartritis dan 50% dari gejala pertama adalah artritis metatarsophalangeal pertama. Namun demikian, banyak penelitian baru-baru ini menemukan bahwa sekarang ada peningkatan yang nyata dalam kejadian artritis gout akut di lokasi atipikal, termasuk bagian lain dari tungkai bawah atau sendi kecil pada tungkai atas, dan bahkan poliartritis pada wanita yang lebih tua. Pada pasien dengan hiperurisemia yang tidak diobati, batu asam urat dapat berkembang pada 12% setelah 5 tahun, dibandingkan dengan 55% setelah 20 tahun. Sebaliknya, pada pasien dengan osteoartritis, waktu untuk mengembangkan batu gout secara signifikan lebih pendek dengan adanya nodus Heberden. Hasil ini menunjukkan bahwa pasien dengan osteoartritis yang dikombinasikan dengan hiperurisemia harus lebih memperhatikan risiko pengembangan artritis gout dalam jangka pendek. 2. Dua masalah yang harus menjadi perhatian dalam patogenesis gout. 2.1 Faktor-faktor yang terkait dengan serangan akut artritis gout. Serangan akut artritis gout berhubungan erat dengan hiperurisemia. Banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa tingkat peningkatan asam urat darah dan durasi hiperurisemia secara positif terkait dengan serangan akut artritis gout; namun, artritis gout akut tidak terjadi pada semua pasien dengan hiperurisemia. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan artritis gout akut pada pasien hiperurisemia belum sepenuhnya dipahami dan merupakan topik hangat di bidang penelitian gout. Mekanisme yang terlibat dalam serangan artritis gout akut dijelaskan di bawah ini. Pada awal serangan akut asam urat, leukosit polimorfonuklear memasuki cairan sinovial dan sitokin inflamasi merangsang proliferasi lapisan lapisan sinovial dan infiltrasi neutrofil, makrofag mononuklear dan limfosit. Respons peradangan ini dipromosikan oleh kristal monosodium urat. Sel mast juga dapat memainkan peran kunci dalam proses ini, karena sel mast pada awalnya mengandung zat pro-inflamasi, termasuk histamin, sitokin, dan enzim, yang semuanya dapat berkontribusi pada respons inflamasi hilir. Kekebalan yang sama yang ada memainkan peran kunci dalam respons inflamasi awal terhadap serangan akut gout. Kristal monosodium urat mengaktifkan jalur komplemen klasik dan alternatif, menyebabkan produksi kemotaktik C5a dan pembentukan kompleks serangan membran C5b-C9. Selain itu, kristal monosodium urat yang tidak dilapisi mengaktifkan makrofag, sel pelapis sinovial, dan neutrofil melalui pensinyalan Toll-like receptor (TLR) 2 dan TLR4. ekspresi sitokin, termasuk faktor nuklir kB. NALP3 terutama diekspresikan dalam leukosit dan ketika NALP3 diaktifkan, protein penghubung protein apoptosis-associated speckle-like protein (ASC, yang mengandung domain perekrutan caspase) menghubungkannya dengan caspase-1. yang mengarah ke produksi sitokin (IL)-1β dan IL-18. Sejumlah reseptor permukaan neutrofil saat ini dianggap terlibat dalam memediasi respons terhadap kristal monosodium urat, termasuk CR3 (CD11b/CD18) dan FcγRIII (CD16), yang masing-masing mengikat iC3b dan IgG yang terkait kristal. Ketika neutrofil berinteraksi dengan kristal monosodium urat, sejumlah besar mediator disintesis dan dilepaskan. Mediator-mediator ini (misalnya superoksida, hidrogen peroksida, dan oksigen monomorfik) memicu vasodilatasi, eritema, dan nyeri yang terkait dengan serangan gout akut. 2.2 Penyebab remisi spontan pada artritis gout akut. Serangan gout akut biasanya sembuh dengan sendirinya dan sembuh dalam waktu 7-10 hari bahkan tanpa pengobatan anti-inflamasi. Penyebab fenomena ini antara lain: kristal monosodium urat dengan enkapsulasi protein selama respons inflamasi dapat secara signifikan melemahkan respons leukosit. Melanokortin, seperti hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan hormon perangsang melanosit, mungkin berperan dalam remisi serangan akut. Selain itu, remisi spontan serangan akut mungkin melibatkan induksi faktor transkripsi peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ), yang memainkan peran regulasi negatif yang penting dalam respon inflamasi. PPAR-γ dapat dideteksi pada monosit setelah terpapar kristal monosodium urat, dan menghambat produksi IL-1β, tumour necrosis factor (TNF) alpha dan infiltrasi seluler. Setelah terpapar kristal monosodium urat, monosit darah perifer yang tidak berdiferensiasi mengeluarkan sitokin pro-inflamasi (IL-1β, TNF-α, dan IL-6), yang menginduksi aktivasi sel endotel dan berkontribusi pada adhesi neutrofil ke sel endotel. Namun demikian, monosit kehilangan kemampuannya untuk melepaskan sitokin pro-inflamasi ketika mereka berdiferensiasi menjadi makrofag dewasa. Hilangnya kemampuan untuk melepaskan sitokin pro-inflamasi ini disertai dengan peningkatan kemampuan untuk melepaskan transforming bovine growth factor (TGF) β1. Kadar TGF I beta1 yang tinggi terdapat dalam cairan sinovial pasien dengan gout akut, dan TGF I beta1 adalah faktor larut utama dalam penghambatan respons inflamasi yang diinduksi kristal monosodium urat oleh makrofag yang terdiferensiasi. 3. Ciri-ciri patogenetik asam urat menjadi perhatian. 3.1 Hiperurisemia asimtomatik. Hiperurisemia asimtomatik didefinisikan sebagai kadar urat serum yang meningkat tetapi belum terjadi gout (dimanifestasikan sebagai artritis atau batu ginjal asam urat). Kebanyakan orang dengan hiperurisemia tetap asimtomatik seumur hidup, tetapi kecenderungan untuk beralih ke gout akut meningkat dengan meningkatnya konsentrasi urat serum. Risiko pengembangan batu ginjal asam urat meningkat dengan meningkatnya konsentrasi urat serum dan ekskresi asam urat urin. Sejumlah penelitian telah menunjukkan hubungan yang kuat antara hiperurisemia dan penyakit kardiovaskular, dengan literatur yang melaporkan bahwa 75% hingga 80% pasien dengan gout memiliki hipertrigliseridaemia, dan lebih dari 80% pasien dengan hipertrigliseridaemia memiliki hiperurisemia. Pada hipertensi, 22% sampai 38% pasien hipertensi yang tidak diobati dikombinasikan dengan hiperurisemia, dan saat pasien diobati dengan diuretik dan kombinasi. Proporsi ini meningkat menjadi 67% bila terdapat penyakit ginjal. Hiperurisemia mungkin merupakan prediktor potensial risiko hipertensi pada pria muda, dan 1/4 hingga 1/2 pasien gout khas memiliki hipertensi dalam kombinasi, tetapi keberadaan hipertensi tidak terkait dengan durasi gout. Selain itu, banyak literatur yang mendukung hiperurisemia sebagai faktor risiko independen untuk perkembangan penyakit arteri koroner. 3.2 Artritis gout akut. Episode pertama artritis gout akut biasanya terjadi antara usia 40 dan 60 tahun pada pria dan setelah usia 60 tahun pada wanita. timbulnya artritis gout akut sebelum usia 25 tahun dapat dikaitkan dengan defisiensi enzim tertentu yang menyebabkan peningkatan produksi purin yang ditandai, penyakit ginjal herediter atau penggunaan siklosporin. 85-90% pasien mengalami episode pertama mereka sebagai keterlibatan sendi tunggal, paling sering pada sendi sendi metatarsophalangeal pertama. Studi terbaru menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah pasien dengan sendi lain di tungkai bawah atau sendi tunggal di tungkai atas, sementara episode pertama keterlibatan poliartikular terlihat pada sekitar 3% hingga 14% pasien, terutama pada wanita yang lebih tua. Sendi yang umumnya terlibat dalam artritis gout akut adalah, dalam urutan prioritas, dorsalis pedis, pergelangan kaki, tumit, lutut, pergelangan tangan, jari dan siku, dengan 90% pasien mengalami serangan akut artritis metatarsophalangeal pertama selama perjalanan penyakit. Pada sebagian besar pasien, serangan pertama terjadi secara tiba-tiba, seringkali pada malam hari setelah tidur. Dalam beberapa jam setelah serangan, sendi yang terkena menjadi merah, bengkak, panas dan sangat nyeri saat disentuh. Kadang-kadang, limfangitis dapat terjadi. Tanda-tanda sistemik peradangan termasuk leukositosis, demam dan peningkatan laju sedimentasi eritrosit. Sinar-X pada serangan awal biasanya hanya menunjukkan pembengkakan jaringan lunak. Perjalanan gout akut yang tidak diobati sangat bervariasi. Serangan ringan dapat sembuh dalam beberapa jam atau hanya berlangsung selama 1 hingga 2 hari dan tidak mencapai intensitas serangan yang khas. Dalam kasus yang parah, bisa berlangsung selama berhari-hari atau berminggu-minggu. Setelah remisi, gejala-gejala pasien menghilang dan ia memasuki interval gout. Ada banyak pemicu serangan artritis gout akut. Faktor-faktor yang berkontribusi termasuk trauma, konsumsi alkohol, pembedahan, makan berlebihan, perdarahan, terapi protein alogenik, infeksi dan penggunaan agen kontras radiografi. Terapi diuretik merupakan pemicu yang sangat penting untuk perkembangan artritis gout pada orang tua. Diuretik, heparin intravena dan penggunaan siklosporin dapat memicu serangan gout dengan meningkatkan kadar urat serum. Perlu juga dicatat bahwa obat penurun asam urat dapat memicu serangan gout akut dengan menurunkan kadar urat serum secara cepat. Faktanya, semakin kuat efek penurun asam urat, semakin besar kemungkinan memicu serangan gout akut. 3.3 Asam urat intermiten. Periode intermiten adalah periode antara dua serangan gout. Meskipun beberapa pasien tidak pernah mengalami serangan gout kedua lagi, sebagian besar pasien mengalami serangan kedua dalam waktu 6 bulan hingga 2 tahun. Pada pasien yang tidak diobati, frekuensi serangan asam urat biasanya meningkat seiring dengan waktu. Serangan berikutnya jarang terjadi secara tiba-tiba dan bisa bersifat poliarthritik, dengan gejala yang lebih parah, durasi yang lebih lama dan remisi yang lebih lambat, tetapi remisi total masih mungkin terjadi. 3.4 Artritis gout kronis. Pasien dengan serangan berulang pada akhirnya akan memasuki fase poliartritis kronis, yang ditandai dengan fase intermiten tanpa rasa nyeri dan sering kali disertai dengan pembentukan batu gout. Fase ini dapat dengan mudah dikacaukan dengan jenis artritis lain atau penyakit lainnya. Studi tentang pasien yang tidak diobati telah menemukan bahwa interval waktu antara serangan gout pertama dan perkembangan gejala kronis atau batu gout yang terlihat sangat bervariasi. Secara umum berkisar antara 3 hingga 42 tahun, dengan rata-rata 11,6 tahun. Batu asam urat terjadi pada 12% pasien yang tidak diberikan intervensi penurun asam urat setelah 5 tahun, dibandingkan dengan 55% setelah 20 tahun. Batu asam urat dapat muncul lebih awal pada pasien dengan osteoartritis gabungan, pada wanita dengan insufisiensi ginjal, pada pasien gagal jantung yang diobati dengan diuretik, dan pada pasien transplantasi organ yang diobati dengan siklosporin. Faktor risiko lain untuk perkembangan batu asam urat termasuk usia muda, penyalahgunaan alkohol, kadar asam urat darah tinggi dan pengobatan obat yang buruk. Batu asam urat dapat disimpan di berbagai area tubuh, seperti telinga, jari tangan dan kaki, persendian seperti lutut atau pergelangan kaki, sering kali dalam pola yang tidak teratur dan asimetris, atau di sepanjang sisi ulnar lengan bawah, membentuk pembengkakan kistik bursa elang atau di tendon Achilles yang membentuk pembengkakan pyknotic. Perkembangan endapan batu gout sangat berbahaya. Meskipun batu gout itu sendiri relatif tidak menimbulkan rasa sakit, namun peradangan akut dapat terjadi di sekitarnya. Akhirnya, terjadi kerusakan sendi yang luas dan batu gout subkutan yang besar dapat menyebabkan deformitas sendi dan disfungsi pada pasien. 3.5 Penyakit ginjal. Selain artritis gout, proteinuria, biasanya ringan dan intermiten, terdapat pada 20% hingga 40% pasien dengan gout. Hiperurisemia itu sendiri dapat menjadi penyebab penyakit ginjal kronis hanya jika konsentrasi urat meningkat secara kronis, melebihi 773,5 μmol/L (13 mg/dl) pada pria atau 595,0 μmol/L pada wanita. Insiden batu ginjal pada pasien dengan gout primer adalah 10-25%, lebih tinggi daripada populasi umum. Kemungkinan batu ginjal pada pasien dengan gout meningkat dengan meningkatnya konsentrasi urat serum dan ekskresi asam urat. lebih dari 50% pasien dengan batu ginjal memiliki urat serum di atas 773,5 μmol/L atau tingkat ekskresi asam urat 24 jam lebih dari 1100 mg. 4. Diagnosis dan diferensiasi artritis gout. 4.1 Artritis gout akut. Artritis gout akut adalah manifestasi klinis utama gout dan sering kali merupakan gejala pertama. Diagnosis dipastikan dengan mendeteksi kristal natrium urat (MSU) dalam cairan sinovial atau batu asam urat. Di banyak negara, kriteria klasifikasi yang direkomendasikan oleh American College of Rheumatology (ACR) masih digunakan, yang mempertimbangkan adanya kristal urat yang khas dalam cairan sinovial atau batu asam urat, baik secara kimiawi atau dengan mikroskop cahaya terpolarisasi, untuk memastikan diagnosis artritis gout akut. Gambaran klinis artritis gout akut ditandai dengan onset mendadak monoartritis akut, dengan rasa sakit dan kemerahan pada sendi metatarsophalangeal pertama yang paling mewakili. Hiperurisemia dan dugaan batu asam urat merupakan kriteria diagnostik yang penting, tetapi tidak esensial. Selain itu, harus dibedakan dari artritis septik menular, artritis traumatis, artritis reaktif dan pseudogout. Ada keterbatasan dalam penggunaan kriteria ini, misalnya, tidak semua peradangan sendi metatarsophalangeal pertama pada pasien dengan hiperurisemia disebabkan oleh gout; beberapa pasien dengan gout memiliki konsentrasi urat serum yang normal selama serangan akut; beberapa kondisi non-gout juga dapat muncul sebagai peradangan mono atau oligoartikular akut, seperti pseudogout, tendonitis kalsifikasi hidroksiapatit, artritis reaktif, keterlibatan sendi perifer pada ankylosing spondylitis, infeksi European League Against Rheumatism (EULAR) pada tahun 2006 merangkum karakteristik, tes dan faktor risiko untuk diagnosis artritis gout berdasarkan sejumlah besar bukti medis berbasis bukti. Konsensus menekankan bahwa konfirmasi kristal urat dalam cairan sinovial pasien atau aspirasi batu asam urat menegaskan diagnosis gout, dan pencarian rutin kristal urat dalam cairan sinovial dari setiap artritis inflamasi yang tidak dapat didiagnosis dianjurkan. Meskipun radiografi berguna untuk diagnosis diferensial dan dapat menunjukkan ciri-ciri khas gout kronis, namun tidak berguna untuk memastikan diagnosis gout dini atau akut. Dalam hal presentasi klinis, diyakini bahwa serangan akut artritis gout, yang ditandai dengan onset cepat dari rasa sakit yang parah, pembengkakan dan tekanan, yang memuncak pada 6-12 jam, dan terutama kemerahan pada permukaan kulit, sangat sugestif dari peradangan kristal, meskipun tidak spesifik untuk diagnosis gout. Selain itu, gout dan sepsis dapat terjadi bersamaan, sehingga pewarnaan Gram dan kultur cairan sinovial harus dilakukan ketika dicurigai adanya artritis septik, bahkan jika keberadaan kristal urat dikonfirmasi. Konsensus menekankan kembali bahwa hiperurisemia adalah faktor risiko yang paling penting untuk gout, tetapi menekankan bahwa kadar asam urat darah yang tinggi tidak mengkonfirmasi atau mengecualikan gout, karena sebagian besar pasien dengan hiperurisemia tidak mengalami gout, dan kadar asam urat darah bisa normal selama serangan akut gout. Konsensus ini juga menyoroti perlunya menilai faktor risiko gout dan komplikasi terkait termasuk sindrom metabolik (obesitas, hiperlipidemia, hiperglikemia, hipertensi). 4.2 Asam urat intermiten. Ini adalah keadaan remisi antara serangan akut berulang, biasanya tanpa gejala sendi yang signifikan, dan oleh karena itu diagnosis gout intermiten bergantung pada riwayat serangan berulang sebelumnya dari artritis gout akut dan hiperurisemia. Sebagian persendian dengan riwayat yang lebih lama dan serangan yang sering terjadi, mungkin menunjukkan perubahan pencitraan minor. Diagnosis dikonfirmasi pada tahap ini dengan mendeteksi kristal MSU dalam cairan sinovial dari sendi yang sebelumnya terlibat. 4.3 Fase kronis gout. Batu asam urat subkutan adalah hal yang umum dan merupakan ciri khas dari fase kronis. Diagnosis dapat dipastikan dengan serangan akut berulang selama bertahun-tahun, dengan rasa sakit yang terus-menerus dan pembengkakan pada persendian yang terkena, dikombinasikan dengan sinar-x tulang dan persendian dan kristal MSU yang ditemukan dalam aspirasi batu asam urat. Pada tahap ini, harus dibedakan dari artritis reumatoid, artritis psoriatik dan tumor tulang. 4.4 Lesi ginjal. Nefropati asam urat kronis dapat mencakup peningkatan nokturia, penurunan berat jenis urin dan osmolalitas, urin sel merah dan putih ringan dan tubularitas, proteinuria ringan, dan bahkan insufisiensi ginjal. Batu saluran kemih asam urat untuk. Kolik ginjal dan hematuria adalah manifestasi klinis utama, yang harus dibedakan dari gout sekunder yang disebabkan oleh penyakit ginjal pada tahap ini. 5. Perhatian harus diberikan pada pengobatan asam urat yang terstandardisasi. Ada keprihatinan yang berkembang tentang kapan harus memberikan intervensi terapeutik untuk hiperurisemia dan asam urat dan bagaimana mereka harus diobati. Pengobatan dibagi menjadi perubahan gaya hidup, kontrol diet, pengobatan artritis gout akut, waktu yang ketat untuk obat penurun asam urat dan pengelolaan komplikasi. Setelah diagnosis, artritis gout akut harus segera diobati dengan obat antiinflamasi dan pereda nyeri, termasuk obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), kolkisin, dan glukokortikoid, serta kompres dingin dan penghindaran aktivitas pada persendian yang terkena. Perubahan pola makan dan gaya hidup merupakan bagian penting dari manajemen hiperurisemia dan gout. Sejumlah besar penelitian telah menyimpulkan bahwa obat penurun asam urat harus diberikan kepada pasien dengan batu asam urat, insufisiensi ginjal gabungan, adanya batu asam urat, serangan asam urat berulang dan pasien yang harus terus menggunakan diuretik. Untuk pasien tanpa komorbiditas, obat penurun asam urat dapat diberikan jika artritis kambuh lagi dalam waktu 1 tahun. Obat penurun asam urat biasanya dimulai 1-2 minggu setelah peradangan akut terkontrol dan asam urat darah harus dipertahankan pada ≤360 μmol/L (6,1 mg/dl). Selain itu, hiperurisemia dan asam urat sering dikombinasikan dengan hipertensi, hiperlipidaemia atau diabetes mellitus, dan ada banyak bukti bahwa hiperurisemia telah menjadi faktor risiko independen untuk penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular. Oleh karena itu, penting untuk meningkatkan pemahaman dan pengelolaan hiperurisemia dan gout. Hanya manajemen hiperurisemia dan gout yang sistematis, terstandardisasi dan individual serta komorbiditasnya yang dapat meminimalkan berbagai risiko yang terkait dengan penyakit ini.