Tanggal persetujuan.
Petunjuk Kapsul Lenvatinib Mesylate
Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah pengawasan medis
Nama Obat
Nama generik: Kapsul Lenvatinib Mesylate
Nama dagang: Lenvima® LENVIMA®
Nama Inggris: Lenvatinib Mesilate Capsules
Hanyu Pinyin: Jiahuangsuan Lunfatini Jiaonang
Bahan-bahan
Bahan aktif dari produk ini adalah: Lenvatinib Mesilate
Nama kimia: 4-[3-Chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate
Rumus struktur kimia.
Rumus molekul: C21H19ClN4O4-CH4O3S
Berat molekul: 522,96
Properti
Kandungan produk ini adalah butiran putih hingga putih pudar.
Indikasi
Produk ini diindikasikan untuk pasien dengan karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dioperasi yang sebelumnya belum pernah menerima terapi sistemik sistemik.
Studi penting dari produk ini mengecualikan pasien dengan karsinoma hepatoseluler yang dapat diobati secara lokal, yang tidak ada data studi yang tersedia.
Spesifikasi
4mg (berdasarkan C21H19ClN4O4)
Dosis
Dosis yang Dianjurkan
Untuk pasien dengan berat <60 kg, dosis harian yang dianjurkan adalah 8 mg (2 kapsul 4 mg) sekali sehari; untuk pasien dengan berat ≥60 kg, dosis harian yang dianjurkan adalah 12 mg (3 kapsul 4 mg) sekali sehari. Pengobatan harus dilanjutkan sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Metode administrasi Lisan. Produk ini harus diminum pada waktu-waktu yang teratur dalam sehari, baik saat perut kosong atau dengan makanan. Produk ini harus ditelan utuh atau dapat dicampur (tidak dibuka atau dihancurkan) dengan satu sendok makan air atau jus apel dalam gelas untuk membentuk suspensi. Kapsul harus dibiarkan dalam cairan selama sekurang-kurangnya 10 menit, diaduk sekurang-kurangnya 3 menit untuk melarutkan cangkang kapsul, kemudian ditelan dalam suspensi. Air atau jus apel dalam jumlah yang sama (satu sendok makan) harus ditambahkan ke dalam gelas, diaduk beberapa kali dan kemudian semua cairan dalam gelas harus diminum. Jika pasien melewatkan satu dosis dan tidak dapat meminumnya dalam waktu 12 jam, tidak perlu menggantinya dan dosis berikutnya harus diminum pada waktu pemberian dosis yang biasa. Reaksi yang merugikan seperti mual, muntah, dan diare harus diobati secara aktif sebelum penyesuaian dosis (penangguhan, pengurangan) produk ini; reaksi toksik gastrointestinal harus diobati secara aktif untuk mengurangi risiko pengembangan insufisiensi ginjal atau gagal ginjal (lihat [Perhatian]). Pemantauan, penyesuaian dosis dan penghentian Mungkin perlu untuk menangguhkan pemberian, menyesuaikan dosis atau menghentikan pengobatan dengan produk ini untuk mengelola reaksi merugikan tertentu. Reaksi merugikan ringan hingga sedang (misalnya Grade 1 atau 2) umumnya tidak memerlukan penangguhan dosis kecuali jika tidak dapat ditoleransi oleh pasien setelah pengobatan aktif. Reaksi merugikan yang parah (mis. Tingkat 3) atau tidak dapat ditoleransi memerlukan penangguhan dosis sampai reaksi merugikan membaik ke Tingkat 0-1 atau awal. Lihat Tabel 1 untuk rincian penyesuaian dosis berdasarkan reaksi yang merugikan. lihat Tabel 2 untuk rincian pemantauan, penyesuaian dosis dan penghentian. Tabel 1. Penyesuaian dosis berdasarkan reaksi yang merugikan Reaksi yang merugikan Keparahan Ukur Pengurangan dosis dan dimulainya kembali pengobatan dengan lenvatinib mesylate Hipertensi Kelas 3 (meskipun terapi antihipertensi optimal) Penangguhan Remisi ke tingkat 0, 1 atau 2. Lihat Tabel 7 Rekomendasi untuk pengelolaan hipertensi Kelas 4 Hentikan Jangan memulai kembali pengobatan Proteinuria ≥ 2 g/24 jam Ditangguhkan Remisi hingga kurang dari 2 g/24 jam. Sindrom nefrotik ------- Penghentian Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Insufisiensi ginjal atau gagal ginjal kelas 3 Penangguhan Remisi ke Tingkat 0-1 atau garis dasar. Kelas 4* Penghentian Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Disfungsi jantung Kelas 3 Ditangguhkan Remisi ke tingkat 0-1 atau garis dasar. Kelas 4 Dihentikan Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Sindrom Ensefalopati Posterior Reversibel (PRES)/Sindrom Leukoensefalopati Posterior Reversibel (RPLS) Kelas apa saja Tangguhkan Pertimbangkan untuk memulai kembali pengobatan dengan dosis yang dikurangi jika dalam remisi ke tingkat 0-1 Hepatotoksisitas Kelas 3 Tangguhkan Remisi ke Tingkat 0-1 atau garis dasar. Kelas 4* Penghentian Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Tromboemboli arteri Kelas apa saja Dihentikan Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Pendarahan Kelas 3 Penangguhan Remisi ke tingkat 0-1. Kelas 4 Penghentian Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Perforasi gastrointestinal atau fistula gastrointestinal Kelas 3 Ditangguhkan Remisi ke tingkat 0-1 atau garis dasar. Kelas 4 Penghentian Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Fistula non-gastrointestinal Kelas 4 Dihentikan Pengobatan tidak boleh dimulai kembali Interval QT yang berkepanjangan >500 ms Penangguhan Remisi hingga ≤ 480 ms atau garis dasar Diare Kelas 3 Jeda Remisi ke level 0-1 atau garis dasar. Tingkat 4 (meskipun ada manajemen medis) Dihentikan Pengobatan tidak boleh dimulai kembali *Ketika reaksi merugikan adalah kelainan laboratorium tingkat 4, semua dapat diperlakukan sebagai reaksi merugikan tingkat 3 jika dinilai tidak mengancam jiwa. Tabel 2 Rincian pemantauan, penyesuaian dosis dan penghentian - Dosis awal Berat badan ≥ 60 kg 12 mg (3 x 4 mg kapsul, secara oral, sekali sehari) Berat badan & lt; 60 kg 8 mg (2 x 4 mg kapsul, secara oral, sekali sehari) Reaksi merugikan Grade 2 atau Grade 3 yang persisten dan tidak dapat ditoleransia Reaksi yang merugikan Penyesuaian Dosis yang disesuaikanb (berat ≥ 60 kg) Dosis yang disesuaikanb (Berat badan <60 kg) Kejadian pertama Menahan dosis sampai remisi ke tingkat 0-1 atau baselined 8 mg (2 kapsul 4 mg) Oral, sekali sehari 4 mg (1 kapsul 4 mg) Oral, sekali sehari Kejadian kedua (reaksi yang sama atau reaksi baru) Tangguhkan dosis sampai remisi ke tingkat 0-1 atau baseline d 4 mg (1 kapsul 4 mg) secara oral sekali sehari 4 mg (1 kapsul 4 mg) Oral, setiap hari Kejadian ketiga (reaksi yang sama atau reaksi baru) Tangguhkan dosis sampai remisi ke tingkat 0-1 atau baseline d 4 mg (1 kapsul 4 mg) secara oral, setiap hari hentikan Reaksi merugikan yang mengancam jiwa (Tingkat 4): hentikan e a Reaksi yang merugikan seperti mual, muntah, dan diare harus ditangani secara agresif sebelum penangguhan pemberian atau pengurangan dosis produk ini. b Berdasarkan tingkat dosis sebelumnya, taper dosis dalam urutan 12 mg, 8 mg, 4 mg sekali sehari atau 4 mg setiap hari. c Kejadian pertama reaksi merugikan hematologi atau proteinuria - tidak diperlukan penyesuaian dosis. d Untuk reaksi merugikan hematologis atau proteinuria, pengobatan dapat dimulai kembali ketika dalam remisi ke tingkat 2. e Bila reaksi merugikan adalah kelainan laboratorium tingkat 4, maka dapat dikelola sebagai reaksi merugikan tingkat 3 jika dinilai tidak mengancam jiwa. Reaksi yang merugikan dinilai menurut Kriteria Terminologi Umum National Cancer Institute (NCI) AS untuk Kejadian yang Merugikan. Populasi Khusus Pasien berusia 75 tahun ke atas, pasien Kaukasia, pasien wanita atau pasien dengan insufisiensi hati yang lebih parah tampaknya kurang toleran terhadap produk ini. Pengobatan harus dimulai dengan dosis awal yang direkomendasikan 8 mg (dua kapsul 4 mg, berat badan < 60 kg) atau 12 mg (tiga kapsul 4 mg, berat badan ≥ 60 kg) pada semua pasien dengan karsinoma hepatoseluler, kecuali pada pasien dengan insufisiensi hati sedang atau berat atau insufisiensi ginjal berat, setelah itu dosis harus disesuaikan lebih lanjut sesuai dengan tolerabilitas individu. Pasien dengan insufisiensi hati Pada pasien yang terdaftar dalam studi klinis pada karsinoma hepatoseluler, tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan fungsi hati pada pasien dengan insufisiensi hati ringan (Child-Pugh A), dan data terbatas tersedia pada pasien dengan insufisiensi hati sedang (Child-Pugh B), yang harus dipantau secara ketat di bawah pengawasan medis. Tidak ada data yang tersedia untuk pasien dengan insufisiensi hati yang parah (Child-Pugh C) dan produk ini tidak direkomendasikan untuk pasien dengan insufisiensi hati yang parah. Pasien dengan insufisiensi ginjal Pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan atau sedang, tidak diperlukan penyesuaian dosis berdasarkan fungsi ginjal. Tidak ada data dari penelitian pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat dan produk ini tidak direkomendasikan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal berat. Pasien anak Tidak ada data klinis tentang penggunaan produk ini pada pasien anak atau remaja di bawah usia 18 tahun dan tidak direkomendasikan. Pasien Geriatri Tidak diperlukan penyesuaian dosis awal sesuai usia dan ada data terbatas dari penelitian pada pasien berusia ≥75 tahun. [Reaksi yang Merugikan]. Instruksi ini menjelaskan reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis yang dinilai mungkin disebabkan oleh lenvatinib mesylate dan perkiraan kejadiannya. Karena studi klinis dilakukan dalam berbagai kondisi, kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam satu studi klinis tidak secara langsung dapat dibandingkan dengan kejadian reaksi merugikan yang diamati dalam studi klinis lain dan mungkin tidak mencerminkan kejadian aktual dalam praktik klinis. Ringkasan karakteristik keselamatan populasi global dalam studi REFLECT Kemanjuran klinis dan keamanan lenvatinib dievaluasi dalam studi fase 3 acak multisenter internasional, label terbuka, dan acak (REFLECT) pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler (HCC) yang tidak dapat dioperasi. Sebanyak 954 pasien diacak dengan rasio 1:1 untuk menerima lenvatinib (12 mg [berat awal ≥ 60 kg] atau 8 mg [berat awal <60 kg]) atau sorafenib 400 mg dua kali sehari melalui mulut. Pasien dengan status fungsional hati Child - Pugh Kategori A dan Status Fisik Kelompok Onkologi Kolaboratif Timur (ECOG PS) 0 atau 1 memenuhi syarat untuk pendaftaran. Pasien dengan terapi antikanker sistemik sebelumnya atau terapi faktor pertumbuhan endotel anti-vaskular (VEGF) sebelumnya untuk HCC stadium lanjut/tidak dapat direseksi, tidak diikutsertakan. Lesi target yang sebelumnya diobati dengan radioterapi atau terapi lokal harus memiliki bukti radiologis yang menunjukkan perkembangan penyakit. Pasien dengan okupansi hati ≥50% dan pencitraan yang menunjukkan invasi yang signifikan ke dalam saluran empedu atau cabang utama vena porta (Vp4) juga dikeluarkan. Mayoritas pasien di kedua kelompok pengobatan memiliki ECOG PS awal 0 (63%), skor Child-Pugh 5 (76%) dan berat badan ≥60 kg (69%). Usia rata-rata subjek adalah 62 tahun, 84% laki-laki, 16% perempuan, 69% Asia, 29% kulit putih dan 1% kulit hitam. Dalam studi REFLECT (lihat [Uji Klinis]), sebagian besar pasien (99%) dalam kelompok lenvatinib memiliki setidaknya satu reaksi merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum diamati pada pasien (≥20%) yang diobati dengan lenvatinib adalah sebagai berikut, dalam urutan frekuensi: hipertensi (45%), kelelahan (44%), diare (39%), nafsu makan menurun (34%), penurunan berat badan (31%), artralgia / mialgia (31%), sakit perut (30%), sindrom eritema palmar-plantar (27%), proteinuria (26%), peristiwa perdarahan ( 25%), disfonia (24%), hipotiroidisme (21%) dan mual (20%). Reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada 75% pasien di lengan lenvatinib. Reaksi merugikan Grade 3 atau yang lebih tinggi yang paling umum diamati pada pasien dalam kelompok pengobatan lenvatinib (≥5%) adalah hipertensi (24%), penurunan berat badan (8%), kelelahan (7%), peningkatan bilirubin (7%), proteinuria (6%), penurunan jumlah trombosit (5%), ensefalopati hepatik (5%), peningkatan gamma-glutamil transferase (5%), peristiwa perdarahan (5%) dan peningkatan aspartat aminotransferase (5%). (5%), peningkatan gamma-glutamil transferase (5%), kejadian perdarahan (5%) dan aspartat aminotransferase (5%). Reaksi merugikan serius yang paling umum (≥2%) pada pasien yang diobati dengan lenvatinib adalah peristiwa perdarahan (5%), ensefalopati hepatik (5%), gagal hati (3%), asites (3%) dan kehilangan nafsu makan (2%). Reaksi yang merugikan menyebabkan pengurangan dosis atau penghentian pada 62% pasien yang diobati dengan lenvatinib. Reaksi merugikan yang paling umum (≥5%) yang menyebabkan pengurangan dosis atau penghentian pada kelompok pengobatan lenvatinib adalah kelelahan (10%), nafsu makan menurun (8%), diare (8%), proteinuria (7%), hipertensi (6%) dan sindrom eritema palmar-plantar (5%). Pada lengan pengobatan lenvatinib, 20% pasien menghentikan pengobatan karena reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum (≥1%) yang menyebabkan penghentian lenvatinib adalah kelelahan (2%), peristiwa perdarahan (2%), ensefalopati hepatik (2%), hiperbilirubinemia (1%) dan gagal hati (1%). Tabel 3 merangkum reaksi merugikan yang terjadi pada ≥10% pasien yang diobati dengan lenvatinib dalam studi REFLECT. Studi REFLECT tidak dirancang untuk membandingkan lenvatinib dengan sorafenib dalam hal penurunan yang signifikan secara statistik dalam kejadian reaksi merugikan spesifik apa pun yang tercantum dalam Tabel 3. Tabel 3: Reaksi merugikan yang terjadi pada ≥10% pasien dalam kelompok lenvatinib dalam REFLECT (HCC) Reaksi yang merugikan Lenvatinib 8 mg/12 mg N=476 Sorafenib 800 mg N=475 Kelas 1-4 (%) Kelas 3-4 (%) Kelas 1-4 (%) Kelas 3-4 (%) Sistem endokrin Hipotiroidisme 21 0 3 0 Sistem gastrointestinal Diare 39 4 46 4 Nyeri perutb 30 3 28 4 Mual 20 1 14 1 Muntah 16 1 8 1 Sembelit 16 1 11 0 Ascitesc 15 4 11 3 Mucositis dari rongga mulutd 11 0.4 14 1 Seluruh tubuh Fatiguee 44 7 36 6 Demam 15 0 14 0.2 Oedema perifer 14 1 7 0.2 Metabolisme dan nutrisi Nafsu makan menurun 34 5 27 1 Penurunan berat badan 31 8 22 3 Muskuloskeletal dan jaringan ikat Arthralgia / mialgiag 31 1 20 2 Sistem saraf Sakit kepala 10 1 8 0 Sistem ginjal dan saluran kemih Proteinuria h 26 6 12 2 Pernapasan, dada dan mediastinum Disfonia 24 0.2 12 0 Kulit dan jaringan subkutan sindrom eritema palmoplantar 27 3 52 11 Rashi kulit 14 0 24 2 Pembuluh darah Hipertensij 45 24 31 15 Peristiwa pendarahank 23 4 15 4 a Termasuk hipotiroidisme, peningkatan hormon perangsang tiroid darah. b Termasuk ketidaknyamanan perut, nyeri perut, nyeri tekan perut, ketidaknyamanan epigastrium, nyeri saluran cerna, nyeri perut bagian bawah dan nyeri epigastrium. c Termasuk asites dan asites ganas. d Termasuk sariawan berulang, erosi gusi, ulkus gusi, peradangan lidah, sariawan, melepuh pada mukosa mulut dan stomatitis. e Termasuk rasa tidak enak badan, kelelahan, mengantuk, dan malaise. f Termasuk peningkatan suhu tubuh dan demam. g Termasuk artralgia, nyeri punggung, nyeri tungkai, nyeri muskuloskeletal di dada, ketidaknyamanan muskuloskeletal, nyeri muskuloskeletal dan mialgia. h Termasuk proteinuria, peningkatan protein urin, deteksi protein urin. i termasuk eritema, erupsi eritematosa, ruam eksfoliatif, ruam genital, ruam makulopapular, ruam papular, ruam pruritus, ruam pustular dan ruam kulit j Termasuk tekanan darah diastolik tinggi, tekanan darah tinggi, hipertensi dan hipertensi tegak k Termasuk semua istilah perdarahan. Istilah perdarahan yang terjadi pada lima atau lebih subjek dalam kelompok pengobatan apa pun meliputi: epistaksis, hematuria, perdarahan gingiva, hemoptisis, perdarahan varises esofagus, perdarahan hemoroid, perdarahan mulut, perdarahan rektal dan perdarahan saluran cerna bagian atas. Pada Tabel 4, kelainan laboratorium tingkat 3 hingga 4 yang terjadi pada ≥2% pasien dalam kelompok lenvatinib di REFLECT (HCC) disajikan. Tabel 4: Kelainan laboratorium tingkat 3 hingga 4 yang terjadi pada ≥2% pasien dalam kelompok lenvatinib di REFLECT (HCC)a,b Kelainan laboratorium Lenvatinib (%) Sorafenib (%) Bahan kimia GGT yang meningkat 17 20 Hiponatremia 15 9 Hiperbilirubinemia 13 10 Peningkatan aspartat aminotransferase (AST) 12 18 Alanine aminotransferase (ALT) meningkat 8 9 Peningkatan alkali fosfatase 7 5 Peningkatan lipase 6 17 Hipokalemia 3 4 Hiperkalemia 3 2 Mengurangi albumin 3 1 Kreatinin yang meningkat 2 2 Hematologi Trombositopenia 10 8 Limfositopenia 8 9 Neutropenia 7 3 Anemia 4 5 a Peningkatan minimal 1 tingkat dari baseline b Persentase kelainan laboratorium berdasarkan jumlah pasien dengan pengukuran laboratorium baseline dan setidaknya satu pengukuran laboratorium pasca-baseline untuk setiap parameter. Lenvatinib (n = 278 sampai 470) dan sorafenib (n = 260 sampai 473) Deskripsi reaksi merugikan yang spesifik Hipertensi Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, hipertensi (termasuk tekanan darah diastolik tinggi, tekanan darah tinggi, hipertensi, dan hipertensi tegak lurus) terjadi pada 44,5% pasien yang diobati dengan lenvatinib dan hipertensi tingkat 3 terjadi pada 23,5% pasien. Waktu median dari pemberian dosis hingga timbulnya hipertensi adalah 26 hari. Mayoritas pasien kembali normal setelah penangguhan dosis atau pengurangan dosis, dengan 3,6% pasien memerlukan penangguhan dosis dan 3,4% memerlukan pengurangan dosis. 1 pasien (0,2%) menghentikan lenvatinib karena hipertensi. Proteinuria Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoselular, 26,3% pasien yang diobati dengan lenvatinib mengembangkan proteinuria, dengan insiden reaksi kelas 3 sebesar 5,9%. Waktu median dari dosis hingga timbulnya proteinuria adalah 6,1 minggu. Mayoritas kasus pulih setelah penangguhan dosis atau pengurangan dosis, dengan 6,9% pasien memerlukan penangguhan dan 2,5% memerlukan pengurangan dosis. 0,6% pasien dihentikan secara permanen karena proteinuria. Gagal Ginjal dan Insufisiensi Ginjal Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, gagal ginjal/insufisiensi ginjal terjadi pada 7,1% pasien yang diobati dengan lenvatinib. 1,9% pasien yang diobati dengan lenvatinib mengalami reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih tinggi. Disfungsi jantung Disfungsi jantung (termasuk gagal jantung kongestif, syok kardiogenik, dan gagal kardiopulmoner) terjadi pada 0,6% pasien yang diobati lenvatinib dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler (0,4% adalah grade ≥3). Sindrom leukoencephalopati posterior reversibel (PRES)/sindrom leukoencephalopati posterior reversibel (RPLS) Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, satu peristiwa PRES (grade 2) terjadi pada lengan pengobatan lenvatinib. Hepatotoksisitas Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoseluler, reaksi hepatotoksik merugikan yang paling sering dilaporkan adalah peningkatan bilirubin darah (14,9%), peningkatan aspartat aminotransferase (13,7%), peningkatan alanin aminotransferase (11,1%), hipoalbuminemia (9,2%), ensefalopati hepatik (8,0%), peningkatan gamma-glutamyl transferase (7,8%) dan peningkatan alkali fosfatase darah ( 6.7%). Waktu median dari pemberian dosis hingga timbulnya reaksi merugikan hepatotoksik adalah 6,4 minggu. 26,1% pasien yang diobati dengan lenvatinib mengalami reaksi hepatotoksik tingkat ≥3. 3,6% pasien mengalami gagal hati (termasuk kejadian fatal pada 12 pasien) (semua tingkat ≥3). 8,4% pasien mengalami ensefalopati hati (termasuk kejadian fatal pada 4 pasien) (5,5% tingkat ≥3). Kejadian hepatotoksik mengakibatkan 17 kematian (3,6%) pada kelompok lenvatinib dan 4 kematian (0,8%) pada kelompok sorafenib. Reaksi merugikan hepatotoksik yang menyebabkan penangguhan dosis dan pengurangan dosis terjadi masing-masing pada 12,2% dan 7,4% pasien yang diobati dengan lenvatinib; dan pada 5,5% pasien, yang menyebabkan penghentian obat secara permanen. Tromboemboli arteri Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoseluler, tromboemboli arteri terjadi pada 2,3% pasien yang diobati dengan lenvatinib. Sepuluh (0,45%) pasien dengan tromboemboli arteri (5 infark miokard dan 5 kejadian serebrovaskular) memiliki hasil yang fatal. Pendarahan Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, perdarahan dilaporkan pada 24,6% pasien, di mana 5,0% di antaranya ≥ grade 3. Insiden reaksi grade 3 adalah 3,4%, reaksi grade 4 adalah 0,2% dan reaksi grade 5, termasuk perdarahan otak, perdarahan saluran cerna bagian atas, perdarahan usus dan perdarahan tumor, terjadi pada 7 pasien (1,5%). Waktu median dari pemberian dosis hingga terjadinya perdarahan pertama adalah 11,9 minggu. Penangguhan dosis terjadi pada 3,2% pasien, pengurangan dosis pada 0,8% dan penghentian pada 1,7% pasien karena peristiwa perdarahan. Perforasi gastrointestinal dan pembentukan fistula gastrointestinal Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoselular, perforasi gastrointestinal atau kejadian fistula gastrointestinal dilaporkan pada 1,9% pasien yang diobati dengan lenvatinib. Fistula non-gastrointestinal Pemberian Lenvatinib dikaitkan dengan kasus fistula, termasuk reaksi yang mengakibatkan kematian. Fistula yang melibatkan bagian tubuh selain lambung atau usus diamati dalam berbagai indikasi. Reaksi dilaporkan pada berbagai titik waktu selama pengobatan, mulai dari 2 minggu hingga >1 tahun setelah dimulainya pengobatan dengan lenvatinib, dengan median penundaan sekitar 3 bulan.
Interval QT yang berkepanjangan
Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoseluler, perpanjangan interval QT/QTc dilaporkan pada 6,9% pasien yang diobati dengan lenvatinib. kejadian perpanjangan interval QTcF lebih besar dari 500 ms adalah 2,4%.
Diare
Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoseluler, diare dilaporkan pada 38,7% pasien yang diobati dengan lenvatinib (4,2% ≥ grade 3).
Hipokalsemia
Dalam uji coba fase III pada karsinoma hepatoseluler, hipokalsemia dilaporkan pada 1,1% pasien, di mana 0,4% di antaranya adalah respons kelas 3. 1 pasien (0,2%) mengalami penangguhan dosis karena hipokalsemia dan tidak ada pengurangan dosis atau penghentian yang terjadi.
Peningkatan hormon perangsang tiroid (TSH) dalam darah
Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, 89,6% pasien memiliki kadar TSH yang kurang dari batas atas normal awal. Kadar TSH di atas batas atas normal pada awal diamati pada 69,6% pasien yang diobati dengan lenvatinib.
Ringkasan karakteristik keselamatan pada populasi China + Taiwan + Hong Kong (CTH) dalam studi REFLECT
Dalam populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong (CTH), total 288 subjek diacak untuk menerima lenvatinib (144 subjek) atau sorafenib (144 subjek). Usia rata-rata adalah 57 tahun, 85% laki-laki dan 15% perempuan.
Dalam populasi CTH, sebagian besar pasien (97%) dalam kelompok lenvatinib memiliki setidaknya satu reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum diamati pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (≥20%) dalam urutan menurun termasuk hipertensi (44%), kelelahan (35%), sakit perut (32%), diare (32%), penurunan berat badan (32%), berkurangnya jumlah trombosit (28%), proteinuria (27%), sindrom eritema palmoplantar (24%), peningkatan aspartat aminotransferase (24%) ), artralgia/mialgia (22%), nafsu makan menurun (22%), kejadian perdarahan (22%), penurunan jumlah sel darah putih (21%), dan peningkatan alanin aminotransferase (20%).
Reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih tinggi terjadi pada 63% pasien yang menerima lenvatinib. Reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih tinggi yang paling umum pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (≥5%) adalah hipertensi (23%), penurunan jumlah trombosit (10%), peningkatan aspartat aminotransferase (8%), peningkatan bilirubin darah (8%), proteinuria (6%), peningkatan gamma-glutamil transferase (6%), penurunan berat badan (6%), dan penurunan jumlah sel darah putih (6%).
Pada populasi CTH, reaksi merugikan serius yang paling umum (≥2%) pada pasien yang diobati dengan lenvatinib adalah peristiwa perdarahan (5%), ikterus kolestatik (3%) dan gagal napas (2%).
Pada populasi CTH, 46% pasien yang menerima lenvatinib mengalami reaksi merugikan yang menyebabkan pengurangan atau penghentian dosis. Reaksi merugikan yang paling umum (≥5%) yang menyebabkan pengurangan dosis atau gangguan dosis lenvatinib adalah berkurangnya jumlah trombosit (9%), proteinuria (7%) dan hipertensi (6%).
Pada populasi CTH, 13% pasien dalam lengan pengobatan lenvatinib menghentikan pengobatan karena reaksi yang merugikan. Reaksi merugikan yang paling umum yang menyebabkan penghentian lenvatinib (≥1%) adalah peristiwa perdarahan (2%) dan penyakit kuning kolestatik (1%).
Tabel 5 merangkum reaksi merugikan yang terjadi pada ≥10% pasien yang diobati dengan lenvatinib pada populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong.
Tabel 5 Reaksi yang merugikan pada ≥10% pasien dalam kelompok lenvatinib pada populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Reaksi yang merugikan
Lenvatinib
8mg/12mg
N=144
Sorafenib
800mg
N=144
Kelas 1-4 (%)
Kelas 3-4 (%)
Kelas 1-4 (%)
Kelas 3-4 (%)
Sistem endokrin
Hipotiroidisme a
15
0
4
0
Sistem gastrointestinal
Nyeri perut b
32
3
27
5
Diare
32
2
42
3
Kembung
19
1
9
0
seluruh tubuh
Fatiguec
35
3
27
2
Demam
12
0
13
0
Metabolisme dan nutrisi
Penurunan berat badan
32
6
24
1
Nafsu makan menurun
22
3
19
0
Muskuloskeletal dan jaringan ikat
Arthralgia/Myalgia d
22
0
15
2
Sistem ginjal dan saluran kemih
Proteinuria e
27
6
11
1
Pernapasan, dada dan mediastinum
Disfonia
15
0
4
0
Kulit dan jaringan subkutan
sindrom eritema palmoplantar
24
1
49
7
Ruam f
15
0
23
1
Pembuluh darah
Hipertensi g
44
23
31
15
Peristiwa perdarahan h
19
3
9
2
a Termasuk hipotiroidisme, peningkatan hormon perangsang tiroid dalam darah
b Termasuk ketidaknyamanan perut, nyeri perut, nyeri tekan perut, ketidaknyamanan epigastrium, nyeri saluran cerna, nyeri perut bagian bawah dan nyeri epigastrium.
c Termasuk kelemahan, kelelahan dan malaise
d Termasuk artralgia, nyeri punggung, nyeri tungkai, nyeri muskuloskeletal di dada, nyeri muskuloskeletal dan mialgia
e Termasuk proteinuria dan deteksi protein urin.
f Termasuk eritema, ruam eksfoliatif, ruam genital, ruam makulopapular, ruam papulopapular, ruam pustular dan ruam kulit.
g Termasuk tekanan darah diastolik tinggi, tekanan darah tinggi, dan hipertensi.
h Termasuk semua item pendarahan. Istilah perdarahan yang terjadi pada 2 subjek atau lebih dalam kelompok pengobatan apa pun dalam populasi CTH termasuk epistaksis, hematuria, perdarahan gingiva, perdarahan varises esofagus, muntah darah, perdarahan mulut, dan perdarahan saluran cerna bagian atas.
Kelainan uji laboratorium tingkat 3-4 terjadi pada ≥2% pasien yang diobati dengan lenvatinib pada populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong yang dirangkum dalam Tabel 6.
Tabel 6 Kelainan laboratorium tingkat 3-4 pada ≥2% pasien dalam kelompok lenvatiniba,b pada populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Kelainan tes laboratorium
Lenvatinib
8mg/12mg
(%)
Sorafenib
800mg
(%)
Bahan kimia
GGT yang meningkat
17
18
Hiperbilirubinemia
12
10
Peningkatan aspartat aminotransferase (AST)
11
15
Hiponatremia
11
11
Peningkatan alanin aminotransferase (ALT)
9
7
Peningkatan alkali fosfatase
7
6
Hipokalemia
6
6
Mengurangi albumin
2
0
Hematologi
Trombositopenia
16
5
Neutropenia
10
4
Limfositopenia
7
9
Anemia
4
1
a: Peningkatan minimal 1 level dari baseline
b: persentase tes laboratorium abnormal berdasarkan jumlah pasien dengan pengukuran laboratorium baseline dan setidaknya satu pengukuran laboratorium pasca-baseline untuk setiap parameter. Lenvatinib (n = 140-141) dan sorafenib (n = 141-144)
[Kontraindikasi].
Hipersensitivitas terhadap komponen apa pun dari produk ini.
Wanita menyusui (lihat [Penggunaan pada wanita hamil dan menyusui])
[Tindakan pencegahan].
Hipertensi
Hipertensi telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib dan kejadian ini biasanya terjadi pada awal pengobatan (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Tekanan darah (BP) harus terkontrol dengan baik sebelum pengobatan dengan lenvatinib. Jika pasien diketahui memiliki hipertensi, dia harus menerima dosis terapi antihipertensi yang stabil setidaknya selama 1 minggu sebelum pengobatan dengan lenvatinib. Komplikasi serius dari hipertensi yang tidak terkontrol dengan baik (termasuk koarktasio aorta) telah dilaporkan. Deteksi dini dan manajemen hipertensi yang efektif penting untuk mengurangi suspensi dan pengurangan dosis lenvatinib. Terapi obat antihipertensi harus dimulai sesegera mungkin setelah diagnosis tekanan darah tinggi dipastikan. Tekanan darah harus dipantau setelah 1 minggu pengobatan lenvatinib, kemudian setiap 2 minggu selama 2 bulan dan setiap bulan setelahnya. Pilihan rejimen pengobatan antihipertensi harus disesuaikan dengan kondisi klinis pasien dan pengobatan standar harus diikuti. Monoterapi dengan agen antihipertensi harus dimulai pada pasien dengan tekanan darah yang sebelumnya normal ketika terjadi peningkatan tekanan darah. Untuk pasien yang sudah menerima obat antihipertensi, dosis obat saat ini dapat ditingkatkan atau satu atau lebih jenis obat antihipertensi yang berbeda dapat ditambahkan, jika sesuai. Jika perlu, kelola hipertensi seperti yang direkomendasikan dalam Tabel 7.
Tabel 7 Rekomendasi untuk pengelolaan hipertensi
Tingkat tekanan darah (BP)
Tindakan yang direkomendasikan
140 mmHg ≤ tekanan darah sistolik & lt; 160 mmHg atau 90 mmHg ≤ tekanan darah diastolik & lt; 100 mmHg
melanjutkan pengobatan lenvatinib dan memulai terapi antihipertensi (yang sebelumnya tidak diberikan), maka
atau
melanjutkan pengobatan dengan lenvatinib dan meningkatkan dosis obat antihipertensi saat ini atau memulai terapi antihipertensi tambahan
Tekanan darah sistolik tetap ≥ 160 mmHg atau tekanan darah diastolik tetap ≥ 100 mmHg setelah terapi antihipertensi optimal diberikan
1. menangguhkan lenvatinib
2. jika tekanan darah sistolik ≤150 mmHg dan tekanan darah diastolik ≤95 mmHg dan pasien telah menerima dosis terapi antihipertensi yang stabil selama lebih dari 48 jam, kurangi dosis dan mulai kembali terapi lenvatinib (lihat [DOSIS])
Hipertensi yang mengancam jiwa (hipertensi maligna, disfungsi neurologis atau krisis hipertensi)
Diperlukan intervensi yang mendesak. Hentikan pengobatan lenvatinib dan obati dengan tepat.
Proteinuria
Proteinuria telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib dan kejadian ini biasanya terjadi pada awal pengobatan (lihat [REAKSI ADVERSE]). Protein urin harus dipantau secara teratur. Jika proteinuria ≥2+ terdeteksi oleh kertas tes urin, dosis mungkin perlu ditangguhkan atau disesuaikan atau dihentikan (lihat [DOSIS]). Jika terjadi sindrom nefrotik, lenvatinib harus dihentikan.
Gagal ginjal dan insufisiensi ginjal
Insufisiensi ginjal dan gagal ginjal telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Faktor risiko utama yang teridentifikasi adalah dehidrasi dan/atau hipovolemia akibat toksisitas gastrointestinal. Toksisitas gastrointestinal harus ditangani secara agresif untuk mengurangi risiko insufisiensi ginjal atau gagal ginjal. Tangguhkan pemberian, sesuaikan dosis atau hentikan jika perlu (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]).
Disfungsi jantung
Gagal jantung (<1%) dan berkurangnya fraksi ejeksi ventrikel kiri telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Pasien harus dipantau untuk tanda-tanda klinis atau gejala yang berhubungan dengan disfungsi jantung dan dosis harus ditangguhkan, disesuaikan atau dihentikan jika perlu. (Lihat [DOSIS]).
Sindrom Ensefalopati Posterior Reversibel (PRES)/Sindrom Leukoensefalopati Posterior Reversibel (RPLS)
PRES (juga dikenal sebagai RPLS) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (<1%; lihat [REAKSI ADVERSE]). PRES adalah kelainan neurologis yang muncul dengan sakit kepala, kejang, kantuk, kebingungan, perubahan fungsi mental, kebutaan, dan gangguan visual atau neurologis lainnya. Hipertensi ringan hingga berat mungkin ada. Pencitraan resonansi magnetik diperlukan untuk menegakkan diagnosis PRES. Tindakan yang tepat harus diambil untuk mengontrol tekanan darah (lihat [Tindakan Pencegahan]). Penangguhan dosis, penyesuaian dosis atau penghentian mungkin diperlukan pada pasien dengan tanda atau gejala PRES (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Hepatotoksisitas Pada pasien dengan HCC yang diobati dengan lenvatinib dalam uji coba REFLECT, reaksi merugikan yang berhubungan dengan hati termasuk ensefalopati hepatik dan gagal hati (termasuk reaksi mematikan) dilaporkan lebih sering daripada pada pasien yang diobati dengan sorafenib (lihat [Reaksi Merugikan]). Pasien dengan insufisiensi hati yang lebih parah dan / atau beban tumor hati yang lebih besar pada awal berada pada risiko ensefalopati hati dan gagal hati yang lebih tinggi. ensefalopati hati juga lebih sering terjadi pada pasien berusia 75 tahun ke atas. Kira-kira setengah dari kejadian gagal hati dan sepertiga dari kejadian ensefalopati hepatik dilaporkan pada pasien yang mengalami perkembangan penyakit. Ada data yang sangat terbatas pada pasien HCC dengan insufisiensi hati sedang (Child - Pugh B) dan tidak ada data yang tersedia untuk pasien HCC dengan insufisiensi hati berat (Child - Pugh C). Karena lenvatinib dieliminasi terutama melalui metabolisme hati, peningkatan paparan diharapkan pada pasien dengan insufisiensi hati sedang hingga berat. Pemantauan ketat untuk keamanan secara keseluruhan direkomendasikan pada pasien dengan insufisiensi hati (lihat [DOSIS] dan [REAKSI ADVERSE]). Fungsi hati harus dipantau sebelum memulai pengobatan, kemudian setiap 2 minggu selama 2 bulan pertama pengobatan dan setiap bulan setelahnya. pasien dengan HCC harus dipantau untuk mengetahui adanya penurunan fungsi hati (termasuk ensefalopati hepatik). Jika terjadi hepatotoksisitas, mungkin perlu untuk menghentikan dosis, menyesuaikan dosis atau menghentikan obat (lihat [DOSIS]). Tromboemboli arteri Tromboemboli arteri (kecelakaan serebrovaskular, serangan iskemik transien dan infark miokard) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Lenvatinib belum diteliti pada pasien yang pernah mengalami tromboemboli arteri dalam 6 bulan terakhir dan oleh karena itu harus diberikan dengan hati-hati pada pasien tersebut. Keputusan pengobatan harus diambil berdasarkan penilaian manfaat/risiko pasien secara individual. Lenvatinib harus dihentikan setelah kejadian trombotik arteri. Perdarahan Perdarahan serius terkait tumor, termasuk peristiwa perdarahan fatal, terjadi dalam uji klinis (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Tingkat invasi tumor/infiltrasi pembuluh darah besar (misalnya arteri karotis) harus dipertimbangkan karena potensi risiko perdarahan hebat yang terkait dengan kerutan/ nekrosis tumor setelah pengobatan lenvatinib. Beberapa kasus perdarahan sekunder akibat penyusutan tumor dan pembentukan fistula, misalnya fistula trakeo-esofagus. Kasus perdarahan intrakranial yang fatal telah dilaporkan pada beberapa pasien dengan atau tanpa metastasis otak. Pendarahan dari tempat selain otak (misalnya trakea, intra-abdominal, paru) juga telah dilaporkan. Satu kasus fatal perdarahan dari tumor hati telah dilaporkan pada pasien dengan HCC. Skrining dan pengobatan varises esofagus selanjutnya pada pasien dengan sirosis harus dilakukan sesuai dengan terapi standar sebelum memulai pengobatan dengan lenvatinib. Jika terjadi perdarahan, dosis mungkin perlu ditangguhkan, disesuaikan atau dihentikan (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]) Perforasi gastrointestinal dan pembentukan fistula gastrointestinal Perforasi gastrointestinal atau fistula gastrointestinal telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (lihat [REAKSI ADVERSE]). Dalam kebanyakan kasus, perforasi gastrointestinal dan fistula gastrointestinal terjadi pada pasien dengan faktor risiko, seperti pembedahan atau radioterapi sebelumnya. Jika terjadi perforasi gastrointestinal atau fistula gastrointestinal, mungkin perlu untuk menangguhkan pemberian, menyesuaikan dosis atau menghentikan obat (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]). Fistula non-gastrointestinal Risiko fistula dapat meningkat pada pasien yang diobati dengan lenvatinib. Kasus pembentukan atau pembesaran fistula yang melibatkan bagian tubuh selain lambung atau usus telah diamati dalam uji klinis dan pengalaman pasca-pemasaran (misalnya, fistula trakea, fistula trakeo-esofagus, fistula esofagus, fistula kulit, fistula saluran genital wanita). Pembedahan dan radioterapi sebelumnya mungkin merupakan faktor risiko yang berkontribusi. Pengobatan Lenvatinib tidak boleh dimulai pada pasien dengan fistula karena dapat memburuk. Lenvatinib harus dihentikan secara permanen pada pasien dengan fistula esofagus atau trakeobronkial dan fistula grade 4 (lihat [DOSIS DAN ADMINISTRASI]); ada informasi yang terbatas tentang penggunaan penangguhan dosis atau pengurangan dosis untuk mengelola peristiwa lain, tetapi kerusakan telah diamati dalam beberapa kasus dan harus berhati-hati. Seperti obat lain di kelasnya, lenvatinib dapat mempengaruhi proses penyembuhan luka. Interval QT yang berkepanjangan Insiden perpanjangan interval QT/QTc yang lebih tinggi telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo (lihat [Adverse Reactions]). EKG harus dipantau pada semua pasien, dengan perhatian khusus pada pasien dengan sindrom QT panjang bawaan, gagal jantung kongestif, bradiaritmia, dan pasien yang menerima obat yang diketahui memperpanjang interval QT termasuk antiaritmia kelas Ia dan III. Lenvatinib harus ditahan jika interval QT diperpanjang >500 ms. Ketika perpanjangan interval QTc sembuh menjadi ≤480 ms atau baseline, terapi lenvatinib harus dimulai kembali dengan dosis yang dikurangi.
Gangguan elektrolit (misalnya hipokalaemia, hipokalsemia atau hipomagnesaemia) dapat meningkatkan risiko perpanjangan interval QT dan oleh karena itu semua pasien harus dipantau dan dikoreksi untuk kelainan elektrolit sebelum memulai terapi. Pemantauan rutin elektrokardiogram dan elektrolit (magnesium, kalium dan kalsium) harus dipertimbangkan selama pengobatan. Kadar kalsium harus dipantau setidaknya setiap bulan dan diubah seperlunya selama pengobatan lenvatinib. Penangguhan dosis atau penyesuaian dosis lenvatinib harus dilakukan sesuai kebutuhan tergantung pada tingkat keparahan, adanya perubahan EKG dan persistensi hipokalsemia.
Diare
Diare telah sering dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib, suatu peristiwa yang biasanya terjadi pada awal pengobatan (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Penanganan medis diare harus segera dilakukan untuk mencegah dehidrasi. Jika diare tingkat 4 tetap ada meskipun sudah diobati, lenvatinib harus dihentikan.
Gangguan penekanan hormon perangsang tiroid/disfungsi tiroid
Hipotiroidisme telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Fungsi tiroid harus dipantau sebelum memulai pengobatan lenvatinib dan secara berkala selama pengobatan. Hipotiroidisme harus diobati sesuai dengan praktik medis standar untuk mempertahankan fungsi tiroid normal.
Lenvatinib merusak penekanan tiroid eksogen (lihat [Reaksi yang Merugikan]). Kadar hormon perangsang tiroid (TSH) harus dipantau secara teratur dan pemberian hormon tiroid harus disesuaikan untuk mencapai kadar TSH yang tepat sesuai dengan tujuan pengobatan pasien.
Komplikasi penyembuhan luka
Studi formal tentang efek lenvatinib pada penyembuhan luka belum dilakukan. Penyembuhan luka yang tertunda telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan lenvatinib. Menahan pengobatan lenvatinib harus dipertimbangkan pada pasien yang menjalani prosedur bedah besar. Ada pengalaman klinis yang terbatas mengenai waktu pemberian kembali lenvatinib setelah operasi besar. Oleh karena itu, keputusan untuk memperkenalkan kembali lenvatinib setelah pembedahan besar harus didasarkan pada penilaian klinis penyembuhan luka yang baik.
Toksisitas embrio-janin
Berdasarkan mekanisme kerjanya dan data toksisitas dari studi reproduksi hewan, lenvatinib dapat menyebabkan kerusakan janin ketika diberikan kepada wanita hamil. Dalam studi reproduksi hewan, pemberian lenvatinib secara oral pada dosis yang lebih rendah dari dosis klinis yang direkomendasikan selama organogenesis pada tikus dan kelinci mengakibatkan embriotoksisitas, toksisitas janin dan teratogenisitas.
Wanita hamil harus diberitahu tentang potensi risiko terhadap janin. Wanita yang berpotensi melahirkan anak disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan lenvatinib dan setidaknya selama 30 hari setelah dosis terakhir. (Lihat [Farmakologi dan Toksikologi])
Populasi Khusus
Ada penelitian terbatas pada pasien ras selain Kaukasia atau Asia dan pada pasien berusia ≥75 tahun. Mengingat berkurangnya toleransi lenvatinib pada pasien usia lanjut, pasien wanita, dan pasien dengan gangguan fungsi hati atau ginjal, lenvatinib harus digunakan dengan hati-hati pada pasien-pasien ini (lihat [Reaksi yang Merugikan]).
Tidak ada data tentang penggunaan langsung lenvatinib setelah sorafenib atau perawatan antikanker lainnya dan mungkin ada potensi risiko toksisitas kumulatif kecuali jika ada periode pencucian yang memadai di antara perawatan. Periode pencucian minimum dalam uji klinis adalah 4 minggu.
Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin
Karena efek samping (misalnya, kelelahan dan pusing), lenvatinib memiliki sedikit efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin. Pasien yang mengalami gejala-gejala ini harus berhati-hati saat mengemudi atau mengoperasikan mesin.
Untuk wanita hamil dan menyusui
Kontrasepsi
Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menghindari kehamilan dan menggunakan kontrasepsi yang sangat efektif selama pengobatan dengan lenvatinib dan setidaknya selama satu bulan setelah akhir pengobatan. Tidak diketahui apakah lenvatinib mengurangi efektivitas kontrasepsi hormonal, oleh karena itu wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal oral harus menambahkan metode kontrasepsi penghalang.
Kehamilan
Tidak ada data tentang penggunaan lenvatinib pada wanita selama kehamilan. Lenvatinib bersifat embriotoksik dan teratogenik ketika diberikan pada tikus dan kelinci (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).
Lenvatinib tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jika jelas-jelas diperlukan dan kebutuhan ibu serta risiko terhadap janin telah dipertimbangkan dengan cermat.
Laktasi
Tidak diketahui apakah lenvatinib disekresikan ke dalam ASI. Lenvatinib dan metabolitnya dapat disekresikan ke dalam susu tikus (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Karena risiko pada bayi baru lahir atau bayi tidak dapat dikecualikan, lenvatinib dikontraindikasikan selama menyusui dan menyusui tidak boleh dimulai sampai satu minggu setelah penghentian obat. (Lihat [Kontraindikasi]).
Kesuburan
Efeknya pada manusia tidak diketahui. Namun, toksisitas testis dan ovarium telah diamati pada tikus, anjing, dan monyet (lihat [Farmakologi Toksikologi]). Kesuburan dapat terganggu pada pria dan wanita yang subur.
[Penggunaan Anak].
Tidak ada data klinis tentang penggunaan produk ini pada pasien anak atau remaja di bawah usia 18 tahun dan pemberiannya tidak dianjurkan.
[Penggunaan Geriatri].
Tidak perlu menyesuaikan dosis awal sesuai dengan usia. Data dari penelitian pada pasien berusia ≥75 tahun terbatas.
[Interaksi Obat].
Efek obat lain pada lenvatinib
Obat kemoterapi
Pemberian kombinasi lenvatinib, karboplatin dan paclitaxel tidak memiliki efek signifikan pada farmakokinetik dari salah satu dari 3 obat ini.
Efek lenvatinib pada obat lain
Tidak ada data untuk mengecualikan risiko bahwa produk ini dapat menjadi penginduksi CYP3A4 atau P-gp di saluran pencernaan. Hal ini dapat mengakibatkan berkurangnya paparan obat oral dengan CYP3A4 / P-gp sebagai substrat akting dan oleh karena itu harus sepenuhnya dipertimbangkan jika obat dengan CYP3A4 / P-gp sebagai substrat akting dikonsumsi bersamaan untuk memastikan kemanjuran. Oleh karena itu, substrat CYP3A4 yang diketahui memiliki indeks terapeutik yang sempit (misalnya astemizole, terfenadine, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil atau alkaloid ergot (ergotamine, dihydroergotamine)) harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menerima lenvatinib.
Kontrasepsi oral
Tidak diketahui apakah lenvatinib mengurangi keefektifan kontrasepsi hormonal dan oleh karena itu wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal oral harus menambahkan metode penghalang kontrasepsi (lihat [Obat untuk wanita hamil dan menyusui]).
[Overdosis Obat].
Dalam uji klinis fase III pada karsinoma hepatoseluler, seorang pasien mengalami muntah dan cedera ginjal akut dengan nekrosis tubular setelah dosis 120 mg lenvatinib yang tidak disengaja.
Dua pasien menerima dua kali lipat dosis lenvatinib dalam satu dosis tanpa efek samping.
Laporan lain tentang overdosis lenvatinib melibatkan pemberian tunggal 6 hingga 10 kali dosis harian yang direkomendasikan. Reaksi merugikan yang terjadi dalam kasus-kasus ini konsisten dengan profil keamanan lenvatinib yang diketahui atau tidak terjadi.
Gejala dan penatalaksanaan
Tidak ada obat penawar khusus untuk overdosis lenvatinib. Dalam kasus dugaan overdosis, lenvatinib harus dihentikan dan terapi suportif yang tepat diberikan sesuai kebutuhan.
[Uji Klinis].
Kemanjuran lenvatinib dievaluasi dalam studi klinis multisenter internasional secara acak, terbuka, dan internasional (REFLECT; NCT0761266) pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dioperasi (HCC). Penelitian ini mendaftarkan pasien dewasa dengan Child-Pugh A dan Barcelona Clinic hepatocellular carcinoma (BCLC) stadium C atau B HCC yang tidak dapat menerima pengobatan lokal radikal untuk kanker hati; memiliki skor ECOG PS 0 atau 1; belum menerima pengobatan sistemik untuk HCC; dan memiliki setidaknya satu lesi target yang dapat diukur sesuai dengan kriteria mRECISIT.
Pasien diacak 1:1 dengan kelompok studi menerima lenvatinib (12 mg untuk pasien dengan berat badan awal ≥ 60 kg atau 8 mg untuk pasien dengan berat badan awal <60 kg) secara oral satu kali sehari; pasien kontrol menerima sorafenib 400 mg secara oral dua kali sehari sampai terjadi perkembangan pencitraan penyakit atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan wilayah (Barat vs Asia-Pasifik), adanya infiltrasi portal yang terlihat secara visual atau metastasis ekstrahepatik (ya vs tidak), ECOG PS (0 vs 1) dan berat badan (<60 kg vs ≥60 kg). Titik akhir studi utama adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS). studi REFLECT dirancang untuk menunjukkan non-inferioritas lenvatinib dibandingkan dengan sorafenib dalam hal OS. Titik akhir studi sekunder adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) dan tingkat remisi obyektif (ORR) menurut kriteria mRECISIT HCC.
Sebanyak 954 pasien diacak, dengan 478 ditugaskan ke lengan lenvatinib dan 476 ke lengan sorafenib. Karakteristik demografis dari populasi penelitian adalah: median usia 62 tahun (kisaran: 20 hingga 88 tahun); 84% laki-laki; 69% Asia dan 29% Kaukasia; 63% pasien memiliki skor ECOG PS 0; dan 69% pasien memiliki berat badan ≥60 kg. Dari 590 pasien (62%) dengan setidaknya satu lesi metastasis jauh, 52% memiliki metastasis paru, 45% memiliki metastasis kelenjar getah bening dan 16% memiliki metastasis tulang. metastasis dan 16% mengalami metastasis tulang.
Tujuh puluh tujuh persen pasien memiliki infiltrasi portal yang terlihat secara visual, metastasis ekstrahepatik atau keduanya. 79% pasien diklasifikasikan sebagai Child-Pugh A dan BCLC stadium C dan 21% sebagai Child-Pugh A dan BCLC stadium B. Tujuh puluh lima persen pasien memiliki bukti pencitraan sirosis pada saat pendaftaran. Faktor utama yang terkait dengan perkembangan HCC yang dicatat oleh para peneliti adalah hepatitis B (50%), hepatitis C (23%), konsumsi alkohol (6%), lainnya (7%) dan etiologi yang tidak diketahui (14%).
Analisis data global
Lenvatinib tidak lebih rendah daripada sorafenib (400 mg dua kali sehari) dalam hal OS. Median OS adalah 13,6 bulan pada kelompok lenvatinib dan 12,3 bulan pada kelompok sorafenib, HR = 0,92 [95% CI (0,79, 1,06)].
Berdasarkan penilaian pencitraan independen berdasarkan evaluasi mRECIST, peningkatan yang signifikan secara klinis dan signifikan secara statistik dicapai pada lengan pengobatan lenvatinib dibandingkan dengan sorafenib dalam titik akhir sekunder dari kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), waktu untuk perkembangan penyakit (TTP) dan tingkat remisi obyektif (ORR) (P & lt;0.0001). Pengobatan Lenvatinib secara signifikan memperpanjang PFS dan TTP dibandingkan dengan pengobatan sorafenib, dengan median PFS dan TTP dua kali lipat dari pengobatan sorafenib. Hasil efikasi ini dirangkum dalam Tabel 8 dan Gambar 1.
Tabel 8: Hasil efikasi untuk karsinoma hepatoseluler (global)
Lenvatinib
(N= 478)
Sorafenib
(N= 476)
Kelangsungan hidup secara keseluruhan
Jumlah kematian, n (%)
351 (73.4)
350 (73.5)
Median OS, bulan (95% CI)a
13.6 (12.1, 14.9)
12.3 (10.4, 13.9)
Rasio risiko (95% CI)b, c
0.92 (0.79,1.06)
Kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) sebagaimana ditentukan oleh penilaian pencitraan independen (mRECIST)
Median PFS, bulan (95% CI)a
7.3 (5.6, 7.5)
3.6 (3.6, 3.7)
Rasio risiko (95% CI)b,c
0.64 (0.55, 0.75)
P-valuec,d
<0.00001
Waktu untuk perkembangan penyakit sebagaimana ditentukan oleh penilaian pencitraan independen (mRECIST)a
Median TTP, bulan (95% CI)a
7.4 (7.2, 9.1)
3.7 (3.6, 3.9)
Rasio risiko (95% CI)b,c
0.60 (0.51, 0.71)
P-valuec,d
<0.00001
Tingkat remisi obyektif ditentukan oleh penilaian pencitraan independen (mRECIST)
Tingkat remisi objektif, n (%)
194 (40.6)
59 (12.4)
(95% CI)e
(36.2, 45.0)
(9.4, 15.4)
Rasio (95% CI)f
5.01 (3.59, 7.01)
P-value f
<0.00001
Tanggal batas akhir data: 13 November 2016.
Cut-off non-inferioritas untuk HR untuk lenvatinib versus sorafenib adalah 1,08. Persentase didasarkan pada jumlah total subjek dalam kelompok perlakuan yang relevan dalam set analisis lengkap.
CI = interval kepercayaan; ECOG PS = status fisik Kelompok Onkologi Kooperatif Timur; HR = rasio bahaya; OS = kelangsungan hidup secara keseluruhan.
a Median diestimasi dengan menggunakan metode Kaplan-Meier dan 95% CI menggunakan metode generalisasi Brookmeyer dan Crowley.
b Rasio risiko yang dihitung untuk lenvatinib dibandingkan dengan sorafenib berdasarkan model Cox dengan menggunakan kelompok pengobatan sebagai faktor.
c Distratifikasi berdasarkan wilayah (wilayah 1: Asia-Pasifik; wilayah 2: Barat), infiltrasi portal yang terlihat secara visual atau penyebaran ekstrahepatik atau keduanya (ya, tidak), ECOG PS (0, 1) dan berat badan (<60 kg, ≥60 kg).
d Nilai P digunakan untuk uji superioritas lenvatinib versus sorafenib.
e Asymptotic normal approximation digunakan untuk menghitung 95% CI.
f Metode Cochran-Mantel-Haenszel digunakan untuk menghitung rasio dan P-value (untuk uji superioritas), dikelompokkan berdasarkan faktor stratifikasi IxRS.
Gambar 1 Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan: populasi global
Analisis subkelompok Cina
Dalam populasi Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong (CTH), total 288 subjek dialokasikan secara acak untuk menerima pengobatan dengan lenvatinib (144 subjek) atau sorafenib (144 subjek). Pada populasi Tiongkok Daratan, total 213 subjek secara acak dialokasikan untuk menerima lenvatinib (112 subjek) atau sorafenib (101 subjek).
Median OS pada populasi CTH adalah 15,0 dan 10,2 bulan pada kelompok lenvatinib dan sorafenib, masing-masing (HR = 0,73, 95% CI 0,55-0,96). Pada populasi CTH, kelompok lenvatinib secara signifikan memperpanjang OS dibandingkan dengan kelompok sorafenib (p = 0,02620). Median OS masing-masing adalah 14,7 dan 10,5 bulan pada kelompok lenvatinib dan sorafenib pada populasi Cina daratan (HR = 0,82, 95% CI 0,59-1,14).
Menurut penilaian pencitraan independen yang dievaluasi oleh mRECIST, pengobatan lenvatinib secara signifikan memperpanjang PFS dibandingkan dengan sorafenib pada populasi CTH (median 8,4 vs 3,6 bulan, HR = 0,47, 95% CI 0,35-0,64, P <0,00001) dan populasi Cina daratan (median 9,2 vs 3,6 bulan, HR = 0,52, 95% CI 0,37-0,73, P = 0,00012).
Dibandingkan dengan sorafenib pada populasi CTH, pengobatan lenvatinib secara signifikan memperpanjang TTP (median 9,2 vs 3,6 bulan, HR = 0,45, 95% CI 0,33-0,62, P<0,00001) dan populasi daratan Cina (median 9,2 vs 3,7 bulan, HR = 0,51, 95% CI 0,35-0,73, P= 0.00016).
Pada populasi CTH, ORR (CR+PR) secara signifikan lebih tinggi dengan lenvatinib daripada kelompok sorafenib (43,8% vs 13,2%, P<0,00001, termasuk 7 subjek lenvatinib [4,9%] yang mencapai CR dan 2 subjek sorafenib [1,4%] mencapai CR); dan populasi Cina daratan (44,6% vs 15,8%, P= 0,00001, termasuk 7 subyek lenvatinib [6,3%] yang mencapai CR dan 2 subyek sorafenib [2,0%] yang mencapai CR).
Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Tiongkok Daratan
Lenvatinib
(N = 144)
Sorafenib
(N = 144)
Lenvatinib
(N = 112)
Sorafenib
(N = 101)
Kelangsungan hidup secara keseluruhan
Median (95% CI)a, bulan
15.0
(13.4, 19.5)
10.2
(8.4, 12.4)
14.7
(11.4, 19.1)
10.5
(8.3, 14.4)
Rasio risiko (95% CI)b, c
0.73 (0.55, 0.96)
0.82 (0.59, 1.14)
Uji log-rank bertingkat P-valuec e,
0.02620
PFS untuk penilaian pencitraan independen (mRECIST)
Median (95% CI)a, bulan
8.4
(7.2, 10.9)
3.6
(2.2, 3.7)
9.2
(6.4, 11.0)
3.6
(2.2, 5.5)
Rasio risiko (95% CI)b, c
0.47 (0.35, 0.64)
0.52 (0.37, 0.73)
Uji log-rank bertingkat P-valuec, e
<0.00001
0.00012
TTP untuk penilaian pencitraan independen (mRECIST)
Median (95% CI)a, bulan
9.2
(7.4, 11.1)
3.6
(3.5, 3.7)
9.2
(7.4, 11.2)
3.7
(3.6, 5.5)
Rasio risiko (95% CI)b, c
0.45 (0.33, 0.62)
0.51 (0.35, 0.73)
Uji log-rank bertingkat P-valuec, e,
<0.00001
0.00016
Tingkat remisi objektif (CR + PR) untuk penilaian pencitraan independen (mRECIST), n (%)
63 (43.8)
19 (13.2)
50 (44.6)
16 (15.8)
Rasio (95% CI)d, dikelompokkan berdasarkan faktor stratifikasi dalam IxRS
5.14 (2.84, 9.31)
4.23 (2.16, 8.26)
P-value d,e,
<0.00001
0.00001
Tanggal batas akhir data: 13 November 2016.
Persentase didasarkan pada jumlah total subjek dalam kelompok perlakuan yang relevan dalam set analisis lengkap.
CI = interval kepercayaan; HR = rasio bahaya.
a: Median diestimasi dengan menggunakan metode Kaplan-Meier dan 95% CI diestimasi dengan menggunakan metode umum Brookmeyer dan Crowley.
b: Perhitungan rasio risiko untuk lenvatinib dibandingkan dengan sorafenib dengan menggunakan kelompok pengobatan sebagai faktor, berdasarkan model Cox. metode Efron digunakan untuk mengobati nodus.
c: Distratifikasi berdasarkan infiltrasi portal yang terlihat secara visual atau penyebaran ekstrahepatik atau keduanya (ya, tidak), ECOG PS (0, 1) dan berat badan (<60 kg, ≥60 kg).
d: Metode Cochran-Mantel-Haenszel digunakan untuk menghitung rasio dan P-value (untuk uji superioritas), dikelompokkan berdasarkan IxRS.
e: untuk uji statistik yang tidak ditentukan sebelumnya.
Gambar 2 Kurva Kaplan-Meier untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan: Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong (kohort CTH)
Pada populasi CTH, median OS adalah 14,9 dan 9,9 bulan untuk pasien dalam kelompok lenvatinib dan sorafenib dengan virus hepatitis B sebagai penyebabnya, masing-masing (HR = 0,72, 95% CI 0,53-0,97); pada populasi China daratan, median OS adalah 14,4 dan 10,2 bulan untuk pasien dalam kelompok lenvatinib dan sorafenib dengan virus hepatitis B sebagai penyebabnya, masing-masing (HR = 0,77, 95% CI 0,54-1,2). 95% CI 0,54-1,09) (lihat Tabel 10).
Tabel 10 Kelangsungan hidup keseluruhan pasien dengan virus hepatitis B sebagai penyebabnya pada populasi Cina Daratan + Taiwan + Hong Kong dan Cina
Tiongkok Daratan + Taiwan + Hong Kong
Tiongkok Daratan
lenvatinib
(N = 123)
Sorafenib
(N = 119)
Lenvatinib
(N = 101)
Sorafenib
(N = 87)
Kelangsungan hidup secara keseluruhan
Median (95% CI)a, bulan
14.9
(12.0, 19.5)
9.9
(8.2, 12.4)
14.4
(10.9, 18.0)
10.2
(7.5, 12.5)
HR (95% CI)b, c
0.72 (0.53, 0.97)
0.77 (0.54, 1.09)
Tanggal batas akhir data: 13 November 2016.
CI = interval kepercayaan; HR = rasio risiko.
a: Median diestimasi dengan menggunakan metode Kaplan-Meier dan 95% CI diestimasi dengan menggunakan metode generalisasi Brookmeyer dan Crowley.
b: Rasio risiko untuk lenvatinib dibandingkan dengan sorafenib berdasarkan model Cox dengan kelompok pengobatan sebagai faktor. metode Efron digunakan untuk memperlakukan node.
c: Distratifikasi berdasarkan infiltrasi portal yang terlihat secara visual atau penyebaran ekstrahepatik atau keduanya (ya, tidak), ECOG PS (0, 1) dan berat badan (<60 kg, ≥60 kg).
[Farmakologi dan Toksikologi].
Efek farmakologis
Lenvatinib adalah inhibitor reseptor tirosin kinase (RTK) yang menghambat aktivitas kinase dari reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) dan VEGFR3 (FLT4), selain RTK terkait jalur pro-angiogenik dan tumorigenik lainnya, termasuk faktor pertumbuhan fibroblast (FGF). Kombinasi lenvatinib dan everolimus menghambat proliferasi sel endotel manusia, angiogenesis, dan jalur pensinyalan VEGF secara in vitro dan mengurangi volume tumor secara in vivo pada tikus pembawa karsinoma sel ginjal manusia, dengan aktivitas anti-angiogenik dan anti tumor yang lebih besar daripada sendirian.
Studi toksikologi
Genotoksisitas
Hasil negatif dalam uji Ames, uji limfoma tikus dan uji mikronukleus tikus in vivo untuk lenvatinib mesylate.
Toksisitas reproduksi
Studi kesuburan belum dilakukan dengan lenvatinib, tetapi studi toksisitas dosis berulang pada tikus, monyet, dan anjing telah menunjukkan efek potensial pada kesuburan, dengan jumlah sel epitel spermatogenik testis rendah dan pelepasan sel epitel spermatogenik pada epididimis terlihat pada anjing jantan ketika paparan lenvatinib sekitar 0,02 hingga 0,09 kali paparan dosis yang direkomendasikan untuk manusia. Atresia folikel ovarium diamati pada monyet dan tikus ketika paparan (AUC) lenvatinib masing-masing 0,2-0,8 dan 10-44 kali dosis klinis (24 mg). Berkurangnya frekuensi menstruasi terlihat pada monyet ketika paparan lenvatinib lebih rendah dari paparan dosis klinis (24 mg).
Studi toksisitas perkembangan embrio/janin: Pemberian lenvatinib secara oral pada dosis di bawah dosis yang direkomendasikan untuk manusia selama organogenesis pada tikus dan kelinci menyebabkan embriotoksisitas, toksisitas janin dan efek teratogenik. Pada tikus hamil, pemberian oral lenvatinib mesylate pada ≧0,3 mg/kg per hari (sekitar 0,14 kali dosis yang direkomendasikan untuk manusia berdasarkan luas permukaan tubuh) selama periode organogenesis mengakibatkan penurunan berat badan janin yang terkait dengan dosis, penulangan yang tertunda, penampilan janin (edema suprakranial dan malformasi kaudal), kelainan skeletal dan viseral. Tingkat kehilangan pasca kedatangan ≧80% terlihat dengan lenvatinib mesylate 1,0 mg/kg/hari (sekitar 0,5 kali dosis yang direkomendasikan untuk manusia berdasarkan luas permukaan tubuh). Kelainan pada penampilan janin (ekor pendek), organ dalam (arteri subklavia posterior esofagus) dan tulang terlihat pada kelinci bunting yang diberikan secara oral selama fase organogenesis pada ≧0,03mg/kg/hari (sekitar 0,03 kali dosis manusia 24mg berdasarkan luas permukaan tubuh). Lenvatinib mesylate 0,03 mg/kg/hari menyebabkan peningkatan tingkat kehilangan pasca kedatangan, termasuk kematian satu janin. Lenvatinib 0,5 mg/kg/hari (sekitar 0,5 kali dosis manusia 24 mg berdasarkan luas permukaan tubuh) menyebabkan aborsi pada kelinci dan menyebabkan aborsi terlambat pada sekitar 1/3 kelinci hamil.
Lenvatinib dan metabolitnya dapat disekresikan ke dalam susu tikus. Pada tikus SD menyusui yang diberi lenvatinib radiolabel secara oral, radioaktivitas yang terkait dengan lenvatinib dalam susu kira-kira dua kali lebih tinggi dari pada plasma ibu.
Toksisitas hewan remaja
Pemberian lenvatinib mesylate secara oral setiap hari dengan dosis ≥2 mg/kg (sekitar 1,2 hingga 5 kali AUC yang direkomendasikan pada manusia) selama 8 minggu pada tikus muda pada usia 21 hari (sekitar usia 2 tahun pada manusia) menyebabkan pertumbuhan yang tertunda (berkurangnya pertambahan berat badan, asupan makanan, lebar dan / atau panjang tulang paha dan tibia), penundaan sekunder dalam perkembangan fisik dan ketidakmatangan organ reproduksi. Pengurangan panjang femur dan tibia bertahan setelah periode pemulihan 4 minggu. Meskipun toksisitas pada tikus remaja terjadi pada titik waktu pemberian yang lebih awal (termasuk kerusakan gigi yang terlihat pada semua dosis dan kematian akibat cedera duodenum primer pada 10 mg / kg / hari), tikus remaja memiliki profil toksisitas yang serupa dengan tikus dewasa.
Karsinogenisitas
Tidak ada studi karsinogenisitas yang telah dilakukan dengan lenvatinib.
Farmakokinetik]
Parameter farmakokinetik lenvatinib telah dipelajari pada subjek dewasa yang sehat serta pada subjek dewasa dengan insufisiensi hati, insufisiensi ginjal dan tumor padat.
Penyerapan
Setelah pemberian oral, lenvatinib diserap dengan cepat, dengan tmax biasanya diamati 1 hingga 4 jam setelah pemberian. makanan tidak mempengaruhi tingkat penyerapan, tetapi dapat memperlambatnya. Ketika diberikan dengan makanan, konsentrasi plasma puncak pada subjek yang sehat tertunda selama 2 jam. Ketersediaan hayati absolut pada manusia belum ditentukan; namun, data dari studi keseimbangan material menunjukkan bahwa jumlahnya sekitar 85%. Lenvatinib menunjukkan ketersediaan hayati yang baik untuk pemberian oral pada anjing (70,4%) dan monyet (78,4%).
Distribusi
Pengikatan lenvatinib terhadap protein plasma manusia secara in vitro cukup tinggi, berkisar antara 98% – 99% (0,3 – 30 μg/mL, metanesulfonat). Mengikat terutama pada albumin, dengan ikatan ringan pada glikoprotein alfa1-asam dan gamma-globulin.
Secara in vitro, kisaran rasio konsentrasi darah-plasma lenvatinib adalah 0,589 – 0,608 (0,1 – 10 μg / mL, metanesulfonat).
Lenvatinib adalah substrat untuk P-gp dan BCRP. Lenvatinib bukan substrat untuk OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K atau pompa ekspor garam empedu (BSEP).
Pada pasien, median volume distribusi yang jelas (Vz / F) untuk dosis pertama berkisar antara 50,5 L hingga 92 L dan pada dasarnya konsisten pada kelompok dosis 3,2 mg hingga 32 mg. Volume distribusi semu keadaan-mapan median yang serupa (Vz/Fss) juga sebagian besar konsisten, berkisar antara 43,2 L hingga 121 L.
Biotransformasi
Sitokrom P450 3A4 dikonfirmasi dalam studi in vitro sebagai isoform utama (>80%) yang terlibat dalam metabolisme lenvatinib yang dimediasi P450. Namun, data in vivo menunjukkan bahwa jalur yang dimediasi non-P450 menyumbangkan sebagian besar metabolisme lenvatinib secara keseluruhan. Oleh karena itu, in vivo, induser dan inhibitor CYP 3A4 memiliki sedikit efek pada paparan lenvatinib (lihat [Interaksi Obat]).
Dalam mikrosom hati manusia, bentuk demetilasi lenvatinib (M2) adalah metabolit utama. Metabolit utama dalam feses manusia adalah M2 ‘dan M3’, masing-masing terbentuk dari M2 dan lenvatinib dengan adanya aldehida oksidase.
Dalam sampel plasma yang dikumpulkan dalam waktu 24 jam setelah pemberian dosis, lenvatinib menyumbang 97% radioaktivitas dalam radiochromatogram plasma, sedangkan metabolit M2 menyumbang tambahan 2,5%. Berdasarkan AUC (0-inf), lenvatinib menyumbang masing-masing 60% dan 64% dari total radioaktivitas dalam plasma dan darah.
Data dari studi keseimbangan/ekskresi bahan manusia menunjukkan bahwa lenvatinib dimetabolisme secara ekstensif pada manusia. Jalur metabolisme utama yang diidentifikasi pada manusia adalah oksidasi oleh aldehida oksidase, demetilasi oleh CYP3A4, eliminasi parsial pengikatan glutathione ke O-aril (gugus klorofenil) dan ko-eksistensi dari ketiga jalur ini, diikuti oleh biotransformasi lebih lanjut (misalnya glukuronidasi, hidrolisis parsial glutathione, degradasi parsial sistein, penataan ulang intramolekul sisteinilglisin dan sistein dengan dimer berikutnya). mengikat). Jalur metabolisme in vivo ini konsisten dengan data yang diberikan dalam studi in vitro menggunakan biomaterial manusia.
Studi Protein Transfer In Vitro
Untuk protein transporter berikut, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 dan BSEP, tidak ada penghambatan klinis yang ditemukan berdasarkan nilai cut-off IC50 & gt; 50´ Cmax unbound.
Lenvatinib menunjukkan sedikit atau tidak ada penghambatan transportasi yang dimediasi P-gp serta protein resistensi kanker payudara (BCRP). Demikian pula, tidak ada induksi ekspresi mRNA P-gp yang diamati.
Lenvatinib menunjukkan sedikit penghambatan atau tidak ada penghambatan OATP1B3 dan MATE2-K. MATE1 dihambat secara lemah oleh lenvatinib. Dalam sitosol hati manusia, lenvatinib tidak menghambat aktivitas aldehida oksidase.
Eliminasi
Konsentrasi plasma produk ini memuncak diikuti oleh penurunan eksponensial ganda dalam konsentrasi plasma. Waktu paruh eksponensial terminal rata-rata lenvatinib adalah sekitar 28 jam.
Setelah pemberian lenvatinib radiolabel kepada enam pasien dengan tumor padat, sekitar 2/3 dan 1/4 dari bahan radiolabel dieliminasi melalui feses dan urin masing-masing. Metabolit M3 adalah bentuk dominan dalam ekskresi (~ 17% dari dosis), diikuti oleh M2 ‘(~ 11% dari dosis) dan M2 (~ 4,4% dari dosis).
Linear/non-linear
Proporsionalitas dosis dan akumulasi
Pada pasien dengan tumor padat yang menerima dosis tunggal dan dosis ganda pemberian lenvatinib sekali sehari, paparan lenvatinib (Cmax dan AUC) meningkat secara positif dengan meningkatnya dosis (3,2 hingga 32 mg sekali sehari).
Pada kondisi tunak, akumulasi in vivo sedikit dan di luar kisaran ini, indeks akumulasi median (Rac) berkisar dari 0,96 (20 mg) hingga 1,54 (6,4 mg).
Populasi Khusus
Insufisiensi hati
Farmakokinetik lenvatinib setelah dosis tunggal 10 mg dievaluasi pada enam subjek dengan insufisiensi hati ringan dan sedang (Child-Pugh A dan Child-Pugh B, masing-masing). Pada 6 subjek dengan insufisiensi hati yang parah (Child-Pugh C), farmakokinetik dosis 5 mg dievaluasi. 8 subjek yang sehat dan cocok secara demografis berfungsi sebagai kontrol dan menerima dosis 10 mg.
Pada subjek dengan insufisiensi hati ringan, sedang, dan berat, paparan lenvatinib (berdasarkan data AUC0-t dan AUC0-inf yang dikoreksi dosisnya) masing-masing adalah 119%, 107%, dan 180% dari subjek normal. Adanya perubahan dalam pengikatan protein plasma pada subjek dengan insufisiensi hati belum diselidiki. Untuk rekomendasi dosis, lihat [DOSIS].
Tidak ada data yang memadai tentang insufisiensi hati sedang (Child-Pugh B) (hanya 3 pasien) dan tidak ada data yang tersedia pada pasien dengan insufisiensi hati berat (Child Pugh C) HCC. Lenvatinib terutama dieliminasi oleh hati dan paparan dapat meningkat pada populasi pasien ini.
Waktu paruh median serupa pada insufisiensi hati ringan, sedang dan berat dan pada subjek dengan fungsi hati normal, mulai dari 26 jam hingga 31 jam. Persentase dosis lenvatinib yang diekskresikan ke dalam urin rendah pada semua kelompok perlakuan (<2,16% pada semua kelompok perlakuan)
Insufisiensi ginjal
Farmakokinetik lenvatinib setelah dosis tunggal 24 mg dievaluasi pada 6 subjek dengan insufisiensi ginjal ringan, sedang, dan berat, dan 8 subjek yang sehat dan cocok secara demografis berfungsi sebagai kontrol. Subjek dengan penyakit ginjal stadium akhir tidak diteliti.
Pada subjek dengan insufisiensi ginjal ringan, sedang, dan berat, paparan lenvatinib (berdasarkan data AUC0-inf) masing-masing adalah 101%, 90%, dan 122% dari subjek normal. Adanya perubahan dalam pengikatan protein plasma pada subjek dengan insufisiensi ginjal belum diteliti. Untuk rekomendasi dosis, lihat [DOSIS].
Usia, jenis kelamin, berat badan dan etnis
Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi pasien yang menerima hingga 24 mg lenvatinib sekali sehari, tidak ada efek signifikan dari usia, jenis kelamin, berat badan, dan etnis (Jepang vs. lainnya, Kaukasia vs. lainnya) pada klirens (lihat [DOSAGE]).
Pasien anak
Belum diteliti pada pasien anak.
[Penyimpanan].
Simpan tidak lebih dari 30°C.
Pengemasan
Paket blister aluminium ganda, 10 kapsul x 3 piring/kotak
[Tanggal kedaluwarsa].
48 bulan
Standar
Nomor Persetujuan
Produsen
Nama Perusahaan: Eisai Europe Ltd.
Alamat: Pusat Pengetahuan Eropa, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, Inggris Raya
Pabrik Produksi: Patheon Inc.
Alamat: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario L5N 7K9, Kanada.
Rumah Pengemasan: Eisai Manufacturing Limited
Alamat: Pusat Pengetahuan Eropa, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, Inggris Raya
Kontak Domestik.
Perusahaan: Eisai (Tiongkok) Pharmaceutical Co.
Alamat: No. 168 Xingpu Road, Suzhou Industrial Park
Hotline Layanan Pelanggan: 021-62881220