Penghambat ALK generasi kedua, ceritinib (juga dikenal sebagai ceritinib), tidak hanya mengurangi resistensi obat dan melintasi sawar darah-otak secara efektif, tetapi juga efektif terhadap beberapa target mutasi kanker paru-paru. Jika digabungkan, obat ini lebih unggul daripada inhibitor ALK generasi pertama, crizotinib, dalam banyak hal.
Pada tahun 2018, Ceritinib diluncurkan di Tiongkok (nama dagang: Zangkat).
Ceritinib adalah penghambat generasi kedua dari limfoma kinase mesenkim (ALK). Sebagai obat baru yang ditargetkan, Ceritinib memungkinkan serangan yang tepat pada kanker paru-paru non-sel kecil metastatik ALK-positif (NSCLC).
Dibandingkan dengan inhibitor ALK generasi pertama (crizotinib), obat ini tidak hanya mengatasi tantangan resistensi obat generasi pertama, tetapi juga memiliki efek yang lebih baik pada pasien dengan metastasis otak.
Pengobatan lini kedua disetujui, “pengganti” untuk crizotinib setelah kegagalannya
Sejak diperkenalkannya inhibitor ALK pertama, crizotinib telah menjadi obat lini pertama pilihan untuk pasien dengan NSCLC ALK-positif. Namun demikian, dengan crizotinib, sebagian pasien dengan cepat mengembangkan resistansi terhadap obat, secara signifikan mengurangi efek terapeutik yang diinginkan. Menanggapi kekurangan ini, penghambat ALK generasi kedua telah menjadi topik hangat dalam pengembangan terapi yang ditargetkan untuk NSCLC, dan ceritinib telah muncul.
Pada tahun 2014, ceritinib diberikan persetujuan yang dipercepat oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dalam NSCLC metastatik yang telah mengalami kemajuan setelah pengobatan dengan crizotinib atau tidak toleran terhadap crizotinib, berdasarkan kinerja ceritinib yang sangat baik dalam uji klinis.
Uji coba ini menunjukkan kemanjuran dan keamanan ceritinib pada pasien dengan NSCLC metastatik ALK-positif yang telah mengalami kemajuan atau tidak toleran terhadap crizotinib. Hasilnya menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan ceritinib memiliki tingkat respons objektif sebesar 44%, durasi median respons 7,1 bulan dan hanya 10% penghentian karena efek samping.
Hasilnya, ceritinib telah menjadi pengobatan lini kedua setelah crizotinib untuk pasien NSCLC ALK-positif.
Peningkatan dari lini kedua ke lini pertama
Karena ceritinib sangat efektif dalam pengobatan lini kedua, dapatkah ceritinib menggantikan crizotinib sebagai agen lini pertama? Berdasarkan hipotesis ini, para penyelidik melakukan uji klinis (ASCEND-4), yang pada akhirnya mengkonfirmasi kecurigaan ini.
Pada tahun 2017, aplikasi indikasi yang diperluas untuk ceritinib disetujui oleh FDA, berhasil memajukannya ke pengobatan lini pertama untuk pasien dengan NSCLC metastatik ALK-positif.
Hasil dari uji coba ASCEND-4 menunjukkan bahwa pengobatan lini pertama dengan ceritinib (750 mg/hari ceritinib saja) dikaitkan dengan risiko perkembangan penyakit 45% lebih rendah (median kelangsungan hidup bebas perkembangan 16,6 bulan, 8,1 bulan, masing-masing) dibandingkan dengan pengobatan lini pertama standar (pemetrexed + cisplatin atau carboplatin dengan kelanjutan pemetrexed setelah 4 siklus pengobatan).
Perlu dicatat bahwa ceritinib juga menunjukkan kemanjuran yang baik pada NSCLC ALK-positif dengan metastasis otak dalam penelitian ini, dengan tingkat kemanjuran lebih dari 70%. Berdasarkan hasil studi ini, ceritinib telah diberikan penunjukan terapi terobosan dan persetujuan prioritas untuk pengobatan lini pertama.
Status saat ini dan prospek masa depan ceritinib
Sehubungan dengan hasil penelitian ini, pedoman NCCN AS edisi 2018 merekomendasikan ceritinib untuk pengobatan pasien dengan NSCLC ALK-positif, termasuk pengobatan lini kedua jika crizotinib tidak toleran atau resisten, serta pilihan pengobatan lini pertama.
Faktanya, target terapi ceritinib tidak hanya ALK, tetapi juga c-ros proto-oncogene 1 tyrosine kinase (repressor of gene Silencing 1, ROS1), antara lain.
Pedoman NCCN edisi 2018 menyatakan bahwa ceritinib dapat digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan NSCLC positif ROS1. Rekomendasi ini didasarkan pada hasil studi klinis fase II pada tahun 2017. Studi ini menunjukkan bahwa ceritinib 62% efektif pada pasien NSCLC ROS1-positif, dengan median durasi pengobatan efektif selama 21 bulan.
Ringkasan: Sejak diluncurkan di luar negeri, ceritinib telah menjadi agen target yang penting dalam pengobatan NSCLC ALK-positif dan direkomendasikan oleh pedoman NCCN untuk pengobatan lini kedua dan pertama. Ketika sampai di Tiongkok, kami berharap ini akan memberi manfaat bagi lebih banyak pasien Tiongkok.