Imunoterapi bisa “kebal obat”
Imunoterapi bukanlah obat mujarab dan, seperti perawatan lainnya, resistensi dapat terjadi. Tergantung pada karakteristik resistensi, dapat diklasifikasikan sebagai resistensi primer, resistensi yang didapat dan resistensi kekebalan adaptif.
Resistensi primer
Resistensi primer mengacu pada ketidakefektifan imunoterapi awal pada pasien dengan tumor. Kita tahu bahwa imunoterapi tidak efektif untuk semua pasien kanker paru-paru. Dalam studi Keynote-024, pembrolizumab inhibitor PD-1 saja 45% efektif dalam mengobati pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) dengan ekspresi PD-L1 yang tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa bahkan pada populasi yang sangat terseleksi, proporsi pasien yang signifikan masih mengembangkan resistensi primer, yaitu tidak efektif pada penggunaan pertama. Probabilitas resistensi primer bahkan lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan imunoterapi lini kedua, dengan tingkat kemanjuran hanya sekitar 20%.
Resistensi yang diperoleh
Resistensi yang didapat, juga dikenal sebagai resistensi sekunder, adalah suatu kondisi di mana pasien onkologi awalnya efektif pada imunoterapi, tetapi setelah periode penggunaan, resistensi berkembang dan penyakitnya berkembang. Juga dalam studi Keynote-024, median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) untuk pengobatan lini pertama dengan pembrolizumab adalah 10,3 bulan. Ini berarti bahwa resistensi sekunder terjadi rata-rata sekitar 10 bulan setelah pengobatan dengan obat imunologi.
Resistensi adaptif
Resistensi imun adaptif adalah suatu kondisi di mana tumor yang seharusnya dikenali dan diserang oleh sistem kekebalan tubuh “lolos” dari pengawasan dan serangan kekebalan tubuh melalui beberapa perubahan adaptif. Hal ini dapat bermanifestasi sebagai resistensi primer, resistensi yang didapat atau efikasi campuran. Mekanisme yang terlibat sangat kompleks dan mencakup kurangnya mutasi antigenik, hilangnya ekspresi antigen tumor, hilangnya ekspresi HLA dan sebagainya. Penelitian sedang berlangsung dan masih banyak wilayah yang belum dipetakan untuk dieksplorasi.
Apa yang terjadi bila imunoterapi resisten?
Untuk resistensi primer, pendekatan terbaik adalah menggunakan kombinasi dua agen imunoterapi, seperti inhibitor PD-1/PD-L1 dan inhibitor CTLA-4, atau kemoterapi yang dikombinasikan dengan inhibitor PD-1/PD-L1, atau radioterapi yang dikombinasikan dengan inhibitor PD-1/PD-L1, untuk mengurangi kejadian resistensi primer. Misalnya, pada pasien dengan PD-L1 kurang dari 1%, imunoterapi dapat dikombinasikan dengan, misalnya, kemoterapi yang dikombinasikan dengan penghambat PD-1. Kemoterapi dapat menghancurkan sel tumor, menyebabkan sel tumor melepaskan lebih banyak antigen spesifik terkait tumor, sehingga memudahkan sel T awal tubuh untuk mengenali antigen tumor, yang kemudian dapat diaktifkan, berdiferensiasi, berkembang biak, dan menggunakan kapasitas membunuh tumor, sehingga lebih mudah untuk mendapatkan respons imun dibandingkan dengan agen tunggal. Penting untuk dicatat bahwa efek samping toksik dari terapi kombinasi juga bisa meningkat.
Bagaimana jika beban tumor tetap tidak berubah atau menyusut lebih lanjut ketika imunoterapi dimulai, dan tumor berkembang dengan pengobatan lanjutan? Hal ini dikenal sebagai resistensi yang didapat dan dokter Anda dapat merekomendasikan agar Anda menjalani biopsi jaringan lain dan pengujian genetik jaringan tumor untuk menyelidiki kemungkinan penyebab resistensi. Tergantung pada hasil tes genetik, Anda mungkin dapat memilih opsi pengobatan yang dapat menargetkan varian genetik tertentu.
Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahwa sel tumor yang membawa mutasi pada gen B2M dan mutasi JAK1/JAK2 merupakan penyebab penting resistensi terhadap imunoterapi yang didapat. JAK (Janus kinase, suatu tirosin kinase) adalah mata rantai penting dalam “jalur” interaksi sistem tumor-kekebalan tubuh. Menggabungkan imunoterapi dengan inhibitor JAK pada pasien dengan mutasi JAK berpotensi untuk membalikkan resistensi obat. Beberapa inhibitor JAK telah disetujui di AS, tetapi indikasinya terutama untuk penyakit terkait autoimun dan belum untuk kanker paru-paru.
Namun, dalam kebanyakan kasus, apakah resistensi primer, atau resistensi yang didapat, mekanismenya belum sepenuhnya dijelaskan, sehingga pendekatan umum saat ini adalah mengubah rejimen pengobatan dan melanjutkan dengan rejimen kemoterapi atau radioterapi yang berbeda.
Dalam praktik klinis, resistensi imunoterapi dapat dikelola secara individual oleh dokter Anda tergantung pada keadaan pribadi Anda. Penelitian sekarang telah merangkum hasil dari pasien (N=26) dengan NSCLC stadium lanjut yang resisten terhadap imunoterapi. Lebih dari separuh pasien melanjutkan dengan inhibitor PD-1/PD-L1 asli mereka setelah perkembangan penyakit; lebih dari separuh menerima terapi topikal; dan seperempat pasien melanjutkan terapi inhibitor PD-1/PD-L1 setelah menerima terapi topikal. Pasien-pasien ini yang melanjutkan dengan inhibitor PD-1/PD-L1 memiliki tingkat kelangsungan hidup 2 tahun sebesar 92%. Meskipun jumlah pasien dalam penelitian ini kecil, namun hal ini masih menunjukkan bahwa setelah perkembangan penyakit pada imunoterapi, dokter dapat membuat keputusan klinis untuk melanjutkan dengan rejimen asli penghambat PD-1/PD-L1 atau untuk mengubah ke rejimen pengobatan lain, tergantung pada keadaan individu Anda.
Selalu disarankan untuk menemui dokter Anda sebelum mengubah rejimen pengobatan Anda, dan tidak menerima saran dari internet atau non-profesional lainnya yang dapat menunda kondisi Anda.
Bacaan terkait.
Di manakah “pasangan emas” imunoterapi?
Ditinjau bersama oleh: Rumah Sakit Rakyat Provinsi Guangdong Lembaga Penelitian Kanker Paru-paru Guangdong Dr Wang Zhen, Wakil Kepala Dokter Dr Liu Siyang