Malignant melanoma (MM) menyumbang 90% kematian akibat keganasan kulit.1 Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa diagnosis dini dan proses manajemen standar merupakan faktor kunci dalam meningkatkan prognosis MM.
I. Skrining klinis untuk MM
MM dini memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun lebih dari 80% setelah pengobatan standar, sehingga deteksi dini dan akurat dari lesi MM sangat penting secara klinis. Skrining klinis MM terutama bergantung pada sistem diagnosis diferensial ABCDE2: A (Asimetri), lesi asimetris; B (Perbatasan), batas tidak teratur; C (Warna), warna tidak merata; D (Diameter), diameter 5mm atau lebih; E (Elivasi), pembesaran atau pertumbuhan nodular, perubahan degeneratif pada lesi. Dari semua hal di atas, D lebih mudah ditentukan secara obyektif, A, B dan C memerlukan bantuan dermoskopi jika perlu, dan E harus dikonfirmasi dengan riwayat. Selain itu, konsensus adalah bahwa nevi bawaan yang berdiameter lebih besar dari 20 cm memiliki tingkat transformasi ganas yang tinggi; nevi yang didapat berdiameter lebih besar dari 5 mm (bintik-bintik hitam di bawah kuku yang lebih lebar dari 3 mm) harus diwaspadai, dan semakin tua usia pasien pada saat kejadian, semakin besar kemungkinan transformasi ganas; nevi yang lebih besar yang terjadi pada ujung distal jari tangan, jari kaki dan sendi plantar, tumit, dll. Pada pasien Tionghoa harus diselidiki untuk MM tipe ekstremitas; jika nevus terjadi dalam ukuran, warna, gejala, dan status (nodul yang terjadi), nevus harus didiagnosis sebagai nevus. Jika nevus berpigmen berubah dalam ukuran, warna, gejala dan status (nodul atau ulkus), hal ini menunjukkan kemungkinan transformasi ganas.
Patologi biopsi MM
Diagnosis MM harus didasarkan pada patologi biopsi. Alasannya adalah bahwa keadaan invasi MM bervariasi di berbagai area jaringan yang sama, dan beberapa area bahkan mungkin jinak, sehingga bor loop tunggal mungkin tidak dapat mendiagnosis MM secara akurat, apalagi sepenuhnya mencerminkan keadaan dan luasnya invasi MM.1,2,3,4,5,6,7 Tentu saja, karena lokasinya, MM tidak dapat didiagnosis secara akurat. Bila penutupan langsung cacat sulit dilakukan karena lokasi atau ukuran lesi yang dicurigai, pengambilan sampel jaringan parsial untuk pemeriksaan patologis dapat digunakan untuk diagnosis, diikuti dengan eksisi lengkap dan perbaikan berbentuk ketika diagnosis dikonfirmasi. Apabila menggunakan sampel biopsi patologi, penting untuk mengambil beberapa biopsi, misalnya di area yang berbeda warna, di area nodul dan ulkus.
Ada banyak persyaratan untuk pelaporan patologi dalam pedoman asing untuk diagnosis dan penatalaksanaan MM.1 Di antara elemen-elemen kunci yang harus dilaporkan adalah: 1, jenis patologi MM; 2, kedalaman Breslow; dan 3, ada atau tidaknya manifestasi ulseratif. Selain pewarnaan HE, imunohistokimia diperlukan untuk membantu diagnosis bila diperlukan. Misalnya, S100 positif, HMB45 dan melan-A dapat mengkonfirmasi karakter asal sel hitam tumor, HMB45 menunjukkan fitur ganas dan MIB-1 adalah penanda proliferasi aktif.
Kedalaman Breslow adalah indikator kunci diagnosis dan manajemen MM
Kedalaman Breslow adalah jarak dari lapisan granular epidermal ke bagian paling bawah tumor dalam bagian patologi, biasanya diukur dalam milimeter, dan dapat dideteksi dengan skala mikroskop sendiri atau perangkat lunak analisis gambar. Alasan untuk menekankan pelaporan kedalaman Breslow adalah bahwa indeks ini secara langsung menentukan stadium patologis MM, kebutuhan untuk melakukan biopsi kelenjar getah bening anterior dan luasnya pembedahan1,2,3,4,5,6,7.
IV. Eksplorasi kelenjar getah bening dan metastasis jauh
Setelah keterlibatan kelenjar getah bening dikonfirmasi, stadium patologis ditentukan menjadi stadium III atau lebih tinggi, terlepas dari kedalaman invasi tumor ke dalam subkutis. Jika pembesaran kelenjar getah bening superfisial teraba secara klinis, maka dapat didiagnosis secara patologis berdasarkan biopsi ini. Jika tidak teraba dan kedalaman Breslow lebih dari 1 mm, biopsi kelenjar getah bening sentinel dianjurkan1,2.
Kelenjar getah bening sentinel adalah kelenjar getah bening pertama pada titik drainase limfatik dari lesi MM. Teknik dan prosedur umum untuk biopsi kelenjar getah bening sentinel adalah: 1) identifikasi awal lokasi kelenjar getah bening sentinel dengan menggunakan skintigrafi kelenjar getah bening; 2) injeksi koloid atau albumin berlabel isotop, dll., bersama dengan bioblue, ke dalam lesi MM sebelum pembedahan; 3) lokalisasi spesifik kelenjar getah bening dengan menggunakan detektor sinar gamma portabel dikombinasikan dengan warna bioblue; 4) eksisi kelenjar getah bening dan ligasi pembuluh limfatik; 5) eksisi kelenjar getah bening dan ligasi pembuluh limfatik; 5) eksisi kelenjar getah bening dan ligasi pembuluh limfatik. Setengah dari kelenjar getah bening menjalani patologi rutin dan imunohistokimia, sementara setengahnya lagi dapat diuji untuk mRNA tirosin kinase. Setengah lainnya dapat diuji untuk mRNA tirosin kinase. Analisis terakhir adalah untuk menentukan apakah ada metastasis kelenjar getah bening. Jika metastasis tumor dikonfirmasi pada kelenjar getah bening sentinel, stadium tumor langsung diklasifikasikan sebagai stadium III. Perlu disebutkan bahwa sampai saat ini teknologi yang diperlukan untuk biopsi kelenjar getah bening sentinel di China masih belum lengkap, seperti detektor sinar gamma biru paten dan portabel yang umum digunakan belum secara resmi diperkenalkan ke pasar China, sehingga reagen dan teknik seperti melanoma dan USG B sering digunakan sebagai alternatif.
Arah drainase limfatik pada MM di tangan dan kaki terutama di aksila dan kelenjar getah bening femoralis inguinalis atau superfisialis, tetapi arah drainase limfatik pada MM di kepala, wajah, dan batang tubuh lebih kompleks, dan bahkan mungkin ada beberapa kelenjar getah bening anterior, sehingga diperlukan kehati-hatian saat mengeksplorasi.
V. Pementasan patologis MM
Stadium patologis MM secara langsung berkaitan dengan prognosis pasien dan modalitas pengobatan, dan didasarkan pada stadium TNM (tumor, kelenjar getah bening, metastasis jauh). Saat ini, sistem pementasan American Cancer Center untuk melanoma direkomendasikan.
Prinsip-prinsip pembedahan untuk MM
Pengobatan yang paling penting untuk MM adalah eksisi bedah lesi kulit, dengan kata lain, setiap lesi yang dapat dieksisi harus dieksisi. Konsensus yang ada adalah bahwa eksisi yang diperbesar tidak efektif dalam meningkatkan kelangsungan hidup, dan penekanan saat ini adalah pada luas eksisi berdasarkan kedalaman Breslow, hingga maksimum 75 px.
Tabel 1 Margin eksisi untuk melanoma1,2,3,4,5,6,7
Ketebalan tumor (Breslow)
Margin eksisi (cm)
In situ
0.5
≤1.0mm
1
1.01-2mm
1-2
2.01-4mm
2
> 4mm
2-3
VII. Konsensus dan kemajuan dalam pengobatan farmakologis MM
Obat yang paling umum digunakan untuk mengobati MM adalah interferon dosis tinggi. Di masa lalu, rejimen 3 hingga 5 juta unit tiga kali seminggu digunakan, yang sekarang telah digantikan oleh terapi interferon dosis tinggi. Dalam pedoman MM Tiongkok, interferon alfa-2b dosis tinggi direkomendasikan selama 1 tahun (1500 wiu/m2d1-5X4w, 900 wiu/m2 tiw X48w), atau 1 bulan (1500 wiu/m2d1-5X4w). Dosis yang direkomendasikan ini sedikit lebih rendah daripada dosis asing 2000 wiu/m2.
Agen kemoterapi lini pertama untuk MM adalah dacarbazine dan temozolomide.3 Dacarbazine dianggap sebagai “standar emas” terapi obat untuk melanoma stadium lanjut dan belum ada agen kemoterapi lain yang melampaui dacarbazine dalam hal kemanjuran. Temozolomide, turunan dari dacarbazine, ditemukan memiliki kemanjuran yang serupa dengan dacarbazine dalam uji coba fase III, dengan keuntungan melintasi sawar darah-otak dan efektif dalam mengurangi kekambuhan sistem saraf pusat.
Ipilimumab disetujui oleh FDA AS pada tahun 2011 untuk pengobatan MM, dan ini adalah obat pertama dalam hampir 30 tahun yang telah dikonfirmasi untuk memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan MM stadium lanjut. Persetujuannya juga dianggap sebagai era baru dalam terapi yang ditargetkan secara imun8.
Tingkat varian BRAFV600 dalam kasus MM Cina mendekati 26%. Uji klinis fase I dan II telah menunjukkan bahwa Vemurafenib dapat secara efektif menghambat mutasi BRAFV600 dengan efisiensi sekitar 60-80%. Dalam studi terkontrol acak fase III multisenter yang membandingkan kemanjuran Vemurafenib dan dacarbazine pada pasien dengan mutasi BRAFV600, Vemurafenib 48,4% efektif dibandingkan dengan 5,5% yang bertahan dengan dacarbazine9.
Imatinib (inhibitor KIT) sedang dipelajari pada pasien melanoma stadium lanjut dengan mutasi gen KIT. Imatinib dapat efektif hingga 23,3%, dengan pasien dengan mutasi ekson 11 atau 13 lebih sensitif terhadap imatinib10,11.
VIII. Perawatan lain untuk MM
Radioterapi ajuvan dapat dipertimbangkan bila lesi tidak dapat direseksi atau bila terjadi metastasis organ jauh. Namun demikian, penting untuk dicatat bahwa radioterapi dalam banyak kasus bersifat paliatif, dan penelitian telah menunjukkan bahwa radioterapi sangat efektif dalam meredakan gejala yang terkait dengan metastasis otak dan tulang3.
Terapi paliatif dengan melphalan +/- α-TNF limb perfusion (ILP) atau limb infusion (ILI) juga tersedia untuk MM refrakter ekstremitas. Terapi ini dapat mencapai konsentrasi obat lokal 20-50 kali lebih tinggi daripada kemoterapi sistemik, dengan toksisitas lokal yang lebih rendah3.
IX. Pilihan pengobatan untuk semua stadium MM
Kasus MM tahap awal umum terjadi pada dermatologi dan sebagian besar merupakan tipe limbik. Dokter kulit biasanya dapat secara mandiri melakukan eksisi pembesaran lesi kulit MM lokal dan perbaikan cacat, dan biopsi kelenjar getah bening sentinel daerah inguinal dan aksila. Pembedahan kelenjar getah bening juga dapat dilakukan jika kondisinya memungkinkan. Terapi obat pasca-operasi harus diawasi oleh dokter bedah yang berpengalaman.
Pada kasus MM stadium patologis in situ sampai Ia, eksisi lesi yang diperbesar secara sederhana sudah cukup, tergantung pada kedalaman Breslow.
Pada kasus dengan MM stadium Ib hingga II, pengobatan primer juga berupa eksisi sederhana dengan tambahan terapi interferon pasca-operasi yang direkomendasikan.
Pada kasus dengan patologi MM stadium III, reseksi lokal yang diperluas dari MM dan debridemen kelenjar getah bening regional yang sesuai, diikuti dengan terapi interferon tambahan dan, jika perlu, terapi ILP atau IILI.
Pada kasus MM stadium IV, lesi dipotong dan kelenjar getah bening dibersihkan jika memungkinkan. Skrining genetik dianjurkan, dan dalam kasus dengan mutasi genetik, agen terapi yang ditargetkan berbeda direkomendasikan tergantung pada mutasi: Vemurafenib untuk mutasi BRAF V600 dan Imatinib untuk mutasi KIT. Untuk pasien tanpa mutasi, Ipilimumab, dacarbazine atau temozolomide direkomendasikan. Radioterapi tambahan dapat digunakan untuk meredakan gejala yang disebabkan oleh metastasis jika perlu.