Kanker merupakan predisposisi trombosis

  Korelasi antara keganasan dan gangguan hemostatik ditetapkan pada tahun 1865 ketika Trousseau mengamati kasus yang diduga keganasan dengan gejala gastrointestinal yang berhubungan dengan tromboflebitis yang mengembara, yang didiagnosis enam bulan kemudian sebagai kanker lambung. Kelainan hemostatik yang terjadi pada tumor termasuk trombosis dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC). Tidak seperti trombosis dari penyebab lain, trombosis dari tumor biasanya mempengaruhi vena dalam dari tungkai bawah dan terisolasi.

  Trombosis vena (VTE) adalah komplikasi utama kanker dan dapat terjadi pada 4-20% pasien; trombosis arteri lebih jarang terjadi dan dapat dilihat pada penyakit mieloproliferatif. Trombosis vena pada tumor dapat mengembara dan dapat melibatkan vena superfisial dan dalam serta beberapa tempat yang jarang, seperti lengan atas dan dada. Pada sebagian pasien, antikoagulasi tidak efektif; pada pasien lainnya, trombosis vena bisa menjadi gejala pertama, muncul ketika mereka tidak memiliki gejala lain dan tumor tidak terdeteksi sampai berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun kemudian.

  Insiden pembekuan darah bervariasi di antara pasien kanker

  Tromboemboli sering terlihat pada otopsi pasien kanker, dengan insiden trombosis vena yang ditemukan pada otopsi mencapai 50%. Insiden trombosis vena paling tinggi dengan adanya metastasis di pankreas, lambung, otak, ovarium, ginjal dan paru-paru. Dalam beberapa tahun terakhir, insiden trombosis vena yang lebih tinggi juga telah diamati pada limfoma. Juga telah ditemukan bahwa kejadian trombosis vena 6,5 kali lebih tinggi pada pasien yang diobati dengan kemoterapi dan lebih tinggi pada mereka yang menggunakan obat anti-angiogenik. Penggunaan thalidomide untuk mieloma multipel mengakibatkan trombosis vena tungkai bawah (DVT) pada 7-10% pasien. Pasien dengan kanker progresif memiliki risiko tromboemboli yang lebih tinggi. Statistik dari Masyarakat Obstetri dan Ginekologi Jepang menunjukkan bahwa emboli paru (PE) meningkat 6,5 kali lipat dan DVT meningkat 3,5 kali lipat pada pasien dengan kanker histerektomi antara tahun 1991 dan 2007. Insiden PE dan DVT pada pasien dengan keganasan uterus 16 kali lebih tinggi daripada pasien dengan penyakit histerektomi jinak.

  Tumor pankreas, paru-paru dan lambung merupakan predisposisi trombosis

  Dalam sebuah studi retrospektif, Lieberman menemukan bahwa tumor yang paling umum yang mempersulit trombosis pada pria adalah kanker paru-paru dan pankreas, dan pada wanita adalah tumor ginekologi, seperti kanker serviks dan ovarium. Kanker kolon dan pankreas lebih mungkin dipersulit oleh trombosis, menunjukkan bahwa distribusi tumor yang dipersulit oleh trombosis mungkin berkorelasi dengan kejadian kanker pada populasi umum.

  Apakah trombosis vena dalam merupakan tanda kanker gaib masih kontroversial

  Trousseau melaporkan tromboflebitis sebagai prekursor keganasan, tetapi tidak dapat disimpulkan apakah pasien dengan trombosis vena dalam primer berisiko terkena kanker.

  Secara umum diterima bahwa pasien yang lebih tua yang datang dengan trombosis vena dalam primer harus diwaspadai adanya kanker yang tersembunyi, dan skrining untuk kanker prostat, usus besar, dan kandung kemih pada pria dan kanker usus besar, payudara, dan endometrium pada wanita.

  Patogenesis kompleks keadaan hiperkoagulasi pada pasien kanker

  Telah dilaporkan bahwa 50% pasien kanker dan 90% pasien dengan metastasis menunjukkan kelainan pada satu hingga beberapa parameter koagulasi. Kelainan parameter koagulasi yang paling umum termasuk peningkatan kadar faktor koagulasi (misalnya fibrinogen, faktor koagulasi V, VIII, IX dan D), peningkatan fibrinogen/produk degradasi fibrin (FDP) dan trombositosis.

  Mekanisme prokoagulan spesifik sel tumor Keadaan hiperkoagulasi pasien kanker terutama disebabkan oleh mekanisme prokoagulan spesifik sel tumor. Sel tumor ganas dapat berinteraksi dengan sistem hemostatik dalam beberapa cara: baik dengan bantuan aktivitas sel tumor itu sendiri, termasuk aktivitas prokoagulan, aktivitas fibrinolitik dan pelepasan sitokin, atau secara langsung dengan sel lain (misalnya sel endotel, trombosit dan monosit-makrofag).

  Penyebab eksternal hiperkoagulasi Terapi antineoplastik, termasuk kemoterapi sendiri atau kombinasi, terapi hormonal dan terapi hematokrit pasti terlibat dalam trombosis vena dan arteri. Kemoterapi dapat mengubah kadar faktor koagulasi dan antikoagulan alami, mengurangi aktivitas fibrinolitik dan secara langsung merusak sel endotel.

  Satu studi menunjukkan bahwa kadar fibrin A peptide (FPA) meningkat pada 10 pasien kanker kepala dan leher setelah injeksi 5-fluorouracil (5-Fu) dan kembali normal setelah selesai injeksi. Pasien dengan kanker payudara stadium II yang diobati dengan siklofosfamid + metotreksat + 5 Fu (rejimen CMF) menunjukkan penurunan 70% hingga 90% pada tingkat dan aktivitas antigen C-protein dan S-protein, sementara tingkat inhibitor aktivasi fibrinogen 1 (PAI-1) meningkat; 40 pasien dengan kanker paru-paru stadium III dan IV menunjukkan penurunan yang signifikan pada aktivator fibrinogen tipe jaringan (t-PA) dan peningkatan PAI-1 setelah kemoterapi. 1846 kasus Insiden trombosis vena dan arteri pada pasien kanker yang diobati dengan faktor pertumbuhan sel darah GM-CSF atau G-CSF masing-masing adalah 4,2% dan 1,2%, menunjukkan risiko komplikasi trombotik yang lebih tinggi dari GM-CSF, khususnya pada tumor gastrointestinal, kanker paru-paru, kanker payudara dan limfoma. Mekanisme detailnya tidak diketahui.

  Manifestasi klinis gangguan hemostasis pada kanker beragam

  Manifestasi klinis gangguan hemostatik beragam dan mencakup DVT, DIC, trombositopenia trombotik (TTP) dan sindrom uremik hemolitik (HUS). Dari semua ini, DVT lebih sering terjadi pada tumor padat dan DIC lebih sering terjadi pada penyakit hematologi ganas dan kanker metastasis yang luas. Insiden DIC berat pada pasien kanker adalah 9-15%. VTE juga dapat terjadi di tempat yang jarang seperti ginjal dan mesenterium dan harus dicatat secara klinis. Penyakit veno-emboli hepatik (VOD) telah dilaporkan baru-baru ini sebagai komplikasi yang fatal, terjadi setelah kemoterapi kanker. DIC berat dengan perdarahan yang mematikan dapat terjadi pada leukemia akut dan merupakan penyebab utama kematian dini pada pasien leukemia promyelocytic akut. Selain itu, DIC bisa menyebabkan kegagalan multi-organ.

  Ada kriteria untuk diagnosis dan penanganan gangguan hemostatik pada kanker

  Diagnosis VTE dibuat dengan USG Doppler, angiografi, dan kadang-kadang fibrinogen berlabel 125I untuk menentukan lokasi trombus, dan diagnosis DIC didasarkan pada kriteria diagnostik untuk DIC yang dikembangkan oleh Cabang Hematologi dari Asosiasi Medis Cina.

  Diagnosis DIC harus didasarkan pada kriteria yang ditetapkan oleh Chinese Society of Hematology. Antikoagulan termasuk warfarin, heparin dan hirudin. Perlu dicatat bahwa antikoagulan terutama menghentikan perkembangan trombus, dan obat trombolitik harus digunakan untuk trombus yang telah terbentuk. Obat anti-platelet seperti anti-platelet glikoprotein IIb/IIIa Abciximab tidak hanya menghambat agregasi platelet, tetapi juga menghambat pertumbuhan tumor dan metastasis aliran darah. Selain itu, sejumlah obat anti-angiogenik seperti Endostatin, Angioatatin dan antibodi anti-VEGF telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir ini untuk membantu menghambat pertumbuhan tumor dan metastasis.

  Pedoman untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli vena pada pasien onkologi diterbitkan oleh American Society of Clinical Oncology pada tahun 2007, berdasarkan analisis literatur yang luas, dan termasuk.

  (1) Untuk pertanyaan apakah antikoagulan harus digunakan untuk mencegah tromboemboli vena pada pasien onkologi yang dirawat di rumah sakit, pedoman ini merekomendasikan bahwa profilaksis antikoagulan harus dipertimbangkan jika tidak ada perdarahan dan kontraindikasi lain terhadap antikoagulan.

  (2) Untuk apakah antikoagulan harus digunakan untuk mencegah tromboemboli vena pada pasien onkologi yang menerima kemoterapi sistemik pada pasien rawat jalan, pedoman ini tidak merekomendasikan profilaksis rutin dengan antikoagulan; pasien yang menerima thalidomide/lenalidomide yang dikombinasikan dengan kemoterapi atau deksametason berisiko tinggi mengalami trombosis dan profilaksis antikoagulan direkomendasikan; pasien dengan mieloma multipel yang menerima thalidomide/lenalidomide ditambah kemoterapi dan/atau deksametason memerlukan agen antitrombotik; terdapat kebutuhan mendesak untuk Penemuan beberapa penanda untuk memprediksi trombosis vena pada pasien rawat jalan dengan onkologi.

  (3) Mengenai apakah pasien onkologi yang menjalani pembedahan harus menerima profilaksis trombosis vena perioperatif, pedoman ini merekomendasikan bahwa semua pasien dengan penyakit ganas yang menjalani pembedahan besar harus dipertimbangkan untuk profilaksis trombosis; pasien yang menjalani operasi caesar, laparoskopi, atau operasi jantung terbuka yang berlangsung lebih dari 30 menit harus dipertimbangkan untuk profilaksis trombosis dengan heparin polos dosis rendah atau heparin molekuler rendah (LMWH), kecuali jika dikontraindikasikan karena pendarahan yang mengakibatkan risiko tinggi atau pendarahan aktif; dan harus dimulai sebelum atau awal pasca-operasi.

  (4) Pada pasien dengan trombosis vena yang sudah mapan, terapi terbaik untuk mencegah kekambuhan trombosis vena meliputi: LMWH lebih disukai untuk 5-10 hari pertama antikoagulasi; LMWH juga lebih disukai untuk setidaknya 6 bulan antikoagulasi jangka panjang; setelah 6 bulan, antikoagulasi jangka panjang harus dipertimbangkan untuk pasien tertentu dengan kanker progresif, seperti mereka yang memiliki metastasis dan mereka yang menerima kemoterapi (rekomendasi ini didasarkan pada konsensus panel ahli). setelah 6 bulan untuk kanker progresif tertentu seperti metastasis dan kemoterapi (rekomendasi ini didasarkan pada pendapat konsensus panel ahli dan uji klinis yang kurang); filter vena hanya boleh dimasukkan pada pasien yang dikontraindikasikan antikoagulan dan yang telah kambuh meskipun pengobatan LMWH jangka panjang; antikoagulan direkomendasikan untuk trombosis vena yang dikonfirmasi pada penyakit ganas SSP, dipantau dengan hati-hati untuk mengurangi risiko komplikasi perdarahan, dan dihindari pada pasien dengan perdarahan intrakranial aktif, pembedahan baru-baru ini dan kualitas perdarahan yang sudah ada sebelumnya seperti trombositopenia atau kelainan koagulasi; antikoagulan harus dihindari pada pasien yang telah didiagnosis dengan riwayat trombositopenia. Antikoagulan direkomendasikan untuk pasien usia lanjut dengan trombosis vena yang dikonfirmasi, tetapi pemantauan yang cermat dan penyesuaian dosis diperlukan untuk menghindari overdosis antikoagulan dan peningkatan risiko perdarahan lebih lanjut.

  (5) Mengenai apakah pasien kanker tanpa trombosis vena yang terdiagnosis harus menerima antikoagulan untuk meningkatkan kelangsungan hidup, pedoman merekomendasikan antikoagulan untuk pasien kanker tanpa trombosis vena; pasien kanker juga harus didorong untuk berpartisipasi dalam uji klinis antikoagulasi sebagai tambahan untuk terapi antikanker standar.

  Ringkasan

  Gangguan hemostatik sangat lazim terjadi pada keganasan dan bermanifestasi terutama sebagai hiperkoagulasi atau rentan terhadap trombosis, yang dapat muncul secara klinis sebagai trombosis dan DIC, dan trombosis vena dapat dianggap sebagai gejala prodromal keganasan. Sejumlah penelitian telah mengidentifikasi TF dan zat prokoagulan (PCA) yang diekspresikan oleh sel tumor sebagai penyebab utama keadaan hiperkoagulasi. Selain itu, aktivitas prokoagulan sel tumor berperan penting dalam pertumbuhan dan metastasis tumor. Pengobatan dengan antikoagulan, agen antiplatelet dan trombolitik tidak hanya memperbaiki keadaan hiperkoagulasi pasien, tetapi juga menghambat pertumbuhan dan metastasis sel tumor. Kemanjuran pengobatan farmakologis gangguan hemostatik masih harus diklarifikasi dalam penelitian acak tersamar ganda yang lebih banyak.

English Deutsch Français Español Português 日本語 Bahasa Indonesia Русский