Hiperparatiroidisme (hiperparatiroidisme) dapat diklasifikasikan sebagai hiperparatiroidisme primer, sekunder, triphasic, atau pseudohipoparatiroidisme. Hiperparatiroidisme primer disebabkan oleh kelebihan sintesis dan sekresi hormon paratiroid (PTH) akibat lesi (tumor atau hiperplasia) pada kelenjar paratiroid itu sendiri, yang menyebabkan hiperkalsemia dan hipofosfatemia melalui efeknya pada tulang dan ginjal. Gambaran klinisnya adalah batu ginjal berulang, tukak lambung, perubahan kejiwaan dan resorpsi tulang yang ekstensif. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah pasien telah diidentifikasi dengan segera melalui pengukuran rutin kalsium serum. Pasien-pasien ini sering kali tidak menunjukkan gejala kecuali hiperkalsemia dan peningkatan serum PTH.
Hiperparatiroidisme sekunder disebabkan oleh hipokalsemia dari berbagai penyebab, yang merangsang kelenjar paratiroid untuk mengalami hipertrofi dan mengeluarkan PTH yang berlebihan. Akibat hiperparatiroidisme sekunder, beberapa jaringan hiperplastik menjadi adenomatosa akibat stimulasi kelenjar yang terus-menerus, yang secara otonom mengeluarkan PTH yang berlebihan, yang disebut hiperparatiroidisme triphasic. Pseudohiperparatiroidisme mengacu pada sekresi peptida mirip PTH oleh tumor ganas tertentu (misalnya keganasan paru-paru, hati, ginjal dan ovarium), yang mengakibatkan hiperkalsemia, yang disebut hiperkalsemia tumor penyerta.
Etiologi dan patogenesis
Hiperparatiroidisme primer adalah produksi hormon paratiroid yang berlebihan akibat adenoma, hiperplasia, atau adenokarsinoma paratiroid, di mana adenoma menyumbang sekitar 85% dari total, sedangkan kanker paratiroid jarang terjadi (<2%) dan sekitar 10%-20% kasus terdapat hiperplasia pada kelenjar paratiroid, yang seringkali melibatkan 4 kelenjar bagian atas dan bawah. Beberapa pasien merupakan bagian dari riwayat keluarga dengan neoplasia endokrin multipel (MEN), yang bersifat autosomal dominan dan memiliki kecenderungan yang jelas untuk menurun dalam keluarga. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa berbagai jenis pria memiliki cacat genetik yang berbeda. Gen MEN-1 terletak di lengan panjang kromosom 11, pita 11q13, sedangkan gen MEN2 terletak di lengan panjang kromosom 10, pita 10q11.2, dan merupakan proto-onkogen RET yang produk ekspresinya adalah protein ret.
Perubahan patologis
Perubahan patologisnya adalah sebagai berikut.
I. Kelenjar Paratiroid Ada tiga jenis lesi.
1. Adenoma menyumbang sekitar 80% atau lebih dari kasus yang ada. Adenoma kecil terkubur di dalam kelenjar normal, sedangkan adenoma besar dapat berdiameter beberapa sentimeter. Adenoma memiliki selubung yang utuh dan sering kali mengalami perubahan kistik, perdarahan, nekrosis, atau kalsifikasi. Mayoritas jaringan tumor terdiri dari sel-sel primer, tetapi mungkin juga terdiri dari sel-sel jernih, tanpa ditemukan adanya sisa sel lemak di dalam adenoma. Lesi ini melibatkan satu kelenjar pada 90% kasus dan adenoma multipel jarang terjadi. Adenoma juga dapat terjadi di mediastinum, di kelenjar tiroid, atau di kelenjar paratiroid ektopik di belakang kerongkongan.
Hiperplasia baru-baru ini ditemukan disebabkan oleh peningkatan jumlah kasus hiperplasia sel utama (sekitar 15%). Pada hiperplasia, keempat kelenjar sering kali terlibat, dengan bentuk yang tidak beraturan dan tanpa selubung. Biasanya tidak ada kista, perdarahan, atau nekrosis pada kelenjar, dan jaringan seluler didominasi oleh sel-sel yang besar, berair, dan jernih dengan sel lemak interstisial. Karena kompresi jaringan di sekitar area hiperplastik, terbentuklah selubung semu yang dapat dengan mudah disalahartikan sebagai adenoma. 3. Terdapat infiltrasi sel tumor, fraksinasi nuklear, dan metastasis pada selubung, pembuluh darah, dan jaringan di sekitar karsinoma.
Lesi tulang utama adalah peningkatan osteoklastik atau osteoblastik, resorpsi tulang, berbagai tingkat dekalsifikasi tulang dan hiperplasia jaringan ikat yang merupakan osteitis fibrosa. Pada kasus yang parah, hal ini dapat menyebabkan lesi kistik dan "tumor coklat", yang dapat menyebabkan fraktur patologis dan kelainan bentuk. Pengapuran pada jaringan bayi baru lahir jarang terjadi. Lesi tulang, terutama resorpsi tulang, bersifat sistemik. Distribusi penyakit tulang lebih menonjol pada falang, tengkorak, rahang bawah, tulang belakang dan panggul. Osteosklerosis dan perubahan lainnya juga dapat terjadi.
Ginjal adalah organ penting untuk ekskresi garam kalsium, dan beberapa batu saluran kemih dapat terjadi sebagai akibat dari perubahan konsentrasi dan keasaman air kemih selama ekskresi. Endapan kalsium dapat terjadi pada tubulus ginjal atau jaringan interstitial. Endapan kalsium juga dapat terjadi di paru-paru, pleura, submukosa jaringan pencernaan, kulit dan miokardium.
Patofisiologi
PTH disekresikan dalam jumlah besar oleh kelenjar paratiroid, menyebabkan pelepasan kalsium tulang ke dalam aliran darah, yang mengakibatkan hiperkalsemia; PTH juga mendorong konversi 25(OH)D3 menjadi 1,25(OH)2D3 yang lebih aktif di dalam ginjal, yang mendorong penyerapan kalsium usus, yang semakin memperparah hiperkalsemia. Pada saat yang sama, reabsorpsi tubulus ginjal terhadap fosfor anorganik berkurang, ekskresi fosfor urin meningkat dan fosfor darah berkurang. Karena sifat otonom tumor, hiperkalsemia tidak menghambat sekresi PTH paratiroid, sehingga kalsium darah tetap tinggi. Jika fungsi ginjal utuh, ekskresi kalsium urin meningkat dan terjadi kalsium urin yang tinggi. Dengan demikian, pasien dengan hiperparatiroidisme menunjukkan hiperkalsemia dengan hipofosfatemia, kalsium urin yang tinggi, dan fosfor urin yang tinggi. Pemecahan matriks tulang dan peningkatan ekskresi metabolit melalui urin seperti mucin dan hidroksiprolin menyebabkan terbentuknya batu kemih atau endapan kalsium ginjal (nefalcinosis), yang meningkatkan beban pada ginjal dan memengaruhi fungsi ginjal, bahkan menyebabkan insufisiensi ginjal. Peningkatan PTH yang terus-menerus menyebabkan resorpsi dan dekalsifikasi tulang yang meluas, yang dapat menyebabkan osteitis fibrokistik (tumor coklat) pada kasus yang parah. Kadar kalsium darah yang tinggi juga dapat menyebabkan endapan kalsium dalam jaringan lunak, yang menyebabkan kalsifikasi yang bermigrasi di paru-paru, pleura, submukosa saluran cerna, kulit dan, dalam kasus tendon dan tulang rawan, nyeri pada persendian.
PTH juga dapat menghambat reabsorpsi bikarbonat tubulus ginjal, membuat urin menjadi basa dan selanjutnya berkontribusi pada pembentukan batu ginjal. PTH juga dapat menyebabkan asidosis hiperkloremik, yang mengurangi pengikatan albumin plasma terhadap kalsium dan meningkatkan kalsium bebas, sehingga memperparah gejala hiperkalsemia. Konsentrasi ion kalsium yang tinggi dapat merangsang sekresi gastrin dan meningkatkan sekresi asam lambung oleh sel-sel lapisan lambung, membentuk ulkus gastroduodenum polipoidal hiperasid; mengaktifkan proteasom lapisan duktus pankreas, menyebabkan pencernaan sendiri dan stres oksidatif pada pankreas dan pankreatitis akut.
Pada pasien dengan hiperparatiroidisme primer, cAMP urin sering meningkat, terutama karena aksi PTH dalam jumlah besar pada sel epitel tubulus ginjal, tetapi pemberian PTH eksogen sering gagal meningkatkan fosfor urin dan cAMP urin lebih lanjut. Ini dapat digunakan sebagai tes diagnostik untuk penyakit ini.
Alkali fosfatase serum sering meningkat pada pasien dengan penyakit ini, terutama pada mereka yang mengalami resorpsi tulang yang parah atau osteitis fibrokistik, yang menunjukkan peningkatan aktivitas osteoblas. Pasien-pasien ini mengalami peningkatan ekskresi hidroksiprolin dalam urin, yang merupakan komponen utama matriks tulang. Peningkatan serum alkali fosfatase dan peningkatan ekskresi hidroksiprolin urin menunjukkan peningkatan pergantian tulang.
Presentasi klinis
Penyakit ini paling sering terjadi pada orang dewasa berusia antara 20 dan 50 tahun, dengan peningkatan insiden yang signifikan setelah usia 40 tahun, dan kira-kira dua kali lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pria. Timbulnya penyakit ini lambat dan manifestasi klinisnya dapat bervariasi, mulai dari batu ginjal yang berulang, nyeri tulang sebagai manifestasi utama, sindrom neurologis dengan kadar kalsium yang tinggi, adenomatosis endokrin multipel, hingga tidak ada gejala sama sekali. Manifestasi klinis utama penyakit ini dapat dikaitkan dengan hal-hal berikut.
I. Hiperkalsemia Gejala-gejala yang disebabkan oleh peningkatan kalsium darah dapat mempengaruhi beberapa sistem.
1. Sistem saraf pusat dapat muncul dengan kehilangan ingatan ketidakstabilan emosi, perubahan kepribadian ringan, depresi, mengantuk, dan kadang-kadang pasien mungkin salah didiagnosis sebagai neurotik karena sifat gejalanya yang tidak spesifik.
2. Sistem neuromuskuler dapat muncul dengan kelesuan, kelemahan pada tungkai, terutama pada otot proksimal, dan miastenia gravis, yang sering kali disertai dengan kelainan EMG, yang secara klinis dapat salah didiagnosis sebagai penyakit neuromuskuler primer. Tingkat keparahan gejala neurologis terkait dengan tingkat hiperkalsemia. Ketika kalsium serum melebihi 3 mmol/L, gejala-gejala yang timbul kemungkinan besar akan terjadi. Pada kasus yang parah, gejala kejiwaan seperti halusinasi, mania, dan bahkan koma dapat muncul.
3. Sistem pencernaan dapat menunjukkan hilangnya nafsu makan, kembung, gangguan pencernaan, sembelit, mual dan muntah; dapat menyebabkan pankreatitis akut; juga dapat menyebabkan tukak lambung yang tidak dapat disembuhkan. Selain bola duodenum, tukak dapat terjadi pada sinus lambung, bola pasca-duodenum dan bahkan pada jejunum duodenum bagian bawah, melintang atau atas. Pengapuran jaringan lunak yang memengaruhi tendon dan tulang rawan dapat menyebabkan artralgia non-spesifik. Endapan kalsium dalam kulit dapat menyebabkan pruritus.
Nyeri tulang dapat terjadi pada tahap awal sistem kerangka, terutama di punggung bawah, pinggul, tulang rusuk dan tungkai, dengan nyeri tekanan yang terlokalisasi. Pada tahap selanjutnya, manifestasi utamanya adalah osteitis fibrokistik, yang dapat menyebabkan kelainan bentuk tulang dan patah tulang patologis, pemendekan tubuh, kesulitan berjalan, dan bahkan terbaring di tempat tidur. Selain dekalsifikasi yang menyebar, mungkin terdapat resorpsi kortikal subperiosteal pada falang medial dan dekalsifikasi tengkorak yang berbintik-bintik, yang bersifat diagnostik. Selain itu, mungkin terdapat beberapa fraktur dan resorpsi tulang alveolar. Tahap awal penyakit ini dapat ditandai dengan peningkatan pergantian tulang, resorpsi tulang yang melebihi pembentukan tulang, dan penurunan mineralisasi tulang yang progresif.
Hiperkalsemia kronis dapat mempengaruhi fungsi konsentrasi tubulus ginjal, mengakibatkan poliuria, nokturia dan rasa haus, serta kalsifikasi parenkim ginjal. Batu ginjal terutama terdiri dari kalsium oksalat dan kalsium fosfat. Episode kolik ginjal dan penerimaan darah yang berulang dapat terjadi. Batu dapat bersifat bilateral dan dapat bertambah besar atau kecil dalam waktu singkat. Batu saluran kemih dapat memicu infeksi saluran kemih atau menyebabkan obstruksi saluran kemih, yang, jika tidak ditangani, dapat berkembang menjadi meningo-nefritis ginjal kronis, yang selanjutnya memengaruhi fungsi ginjal. Endapan kalsium ginjal dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal secara bertahap dan pada akhirnya menyebabkan insufisiensi ginjal.
Pasien lain dengan hiperparatiroidisme mungkin memiliki riwayat keluarga dan sering kali merupakan bagian dari adenomatosis endokrin multipel (MEN). Tumor ini dapat hidup berdampingan dengan tumor hipofisis dan insulinositoma, yang dikenal sebagai MEN1, atau dengan pheochromocytoma dan karsinoma tiroid meduler, yang dikenal sebagai MEN2. Kadang-kadang, pasien dengan riwayat keluarga hiperparatiroidisme mungkin tidak memiliki kelainan kelenjar endokrin lainnya, tetapi sering kali merupakan akibat dari hiperplasia paratiroid.
Laboratorium dan tes lainnya
I. Darah
Kalsium darah paling sering meningkat pada tahap awal dan paling relevan dengan diagnosis. Peningkatan kalsium darah yang berulang di atas 2,7 mmol/L (10,8 mg/dl) harus dianggap mencurigakan, dan peningkatan di atas 2,8 mmol/L (11,0 mg/dl) lebih signifikan. Peningkatan kalsium darah pada kasus-kasus awal bersifat ringan dan dapat berfluktuasi, sehingga harus diukur berulang kali. Pemeliharaan kadar kalsium darah yang normal sangat jarang terjadi pada penyakit ini. Terdapat hubungan paralel antara konsentrasi kalsium darah dan konsentrasi hormon paratiroid serum dengan berat tumor paratiroid.
2. Fosfor darah sebagian besar di bawah 1,0 mmol/L (3,0 mg/dl), tetapi kurang diagnostik dibandingkan dengan peningkatan kalsium, terutama pada kasus-kasus hipoplasia ginjal lanjut, di mana ekskresi fosfor sulit dilakukan dan fosfor darah dapat meningkat.
3. Pengukuran hormon paratiroid serum iPTH serum serta kalsium darah dapat membagi pasien ke dalam dua kelompok: (i) hiperparatiroidisme primer yang memerlukan perawatan bedah dan (ii) penyebab kalsium tinggi yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Pada 90% pasien dengan hiperparatiroidisme primer yang dikonfirmasi secara patologis, baik iPTH serum maupun kalsium secara signifikan lebih tinggi dari normal. Pada hiperparatiroidisme sekunder, iPTH darah mungkin juga secara signifikan lebih tinggi, tetapi sebagian besar kalsium normal atau rendah. Pada kelompok rumah tangga, nilai serum normal adalah 23,5±0,12 di musim dingin dan 19,2±7,7 pg/ml di musim panas. PTH dapat diukur dengan radioimmunoassay (RIA), yang mengukur bagian tengah atau ujung karboksi dari PTH, suatu fragmen tidak aktif yang relevan secara klinis tetapi dapat terganggu oleh insufisiensi ginjal. Oleh karena itu, saat ini sedang diupayakan penggunaan uji imunoradiometri dua tempat (IRMA) untuk penentuan seluruh molekul PTH. Uji ini relevan secara klinis, hasilnya tidak terganggu oleh penyakit ginjal, dan dapat membedakan dengan baik antara normal, hipoparatiroid, hiperparatiroid primer, dan hiperkalsemia yang diakibatkan oleh tumor.
4. Plasma 1,25 (OH)2D Kelebihan PTH pada penyakit ini dapat merangsang aktivitas 1a-hidroksilase ginjal dan meningkatkan kadar 1,25 (OH)2D plasma. Nilai serum normal pada kelompok rumah tangga: 13,2±3,8ng/ml di musim dingin dan 18,9±6,5ng/ml di musim panas. 5. Serum alkali fosfatase mungkin normal pada tahap awal pada mereka yang hanya menunjukkan batu saluran kemih, tetapi pada mereka yang memiliki penyakit tulang, hampir selalu meningkat hingga berbagai tingkatan, melebihi 12 unit emas, terkadang hingga 70 unit emas atau lebih.
6, serum anti-tartrate acid phosphatase (TRAP) dalam resorpsi tulang dan konversi tulang meningkat, konsentrasi TRAP serum meningkat. Pada penyakit ini, serum TRAP sering kali meningkat secara eksponensial, dan jika perawatan bedah berhasil, serum TRAP dapat turun secara signifikan dalam waktu 1 hingga 2 minggu setelah pembedahan, atau bahkan mencapai normal. Nilai normal untuk kelompok di Rumah Sakit Peking Union Medical College adalah 7,2±1,9 IU/L.
Kedua, ekskresi kalsium dan fosfor urin meningkat. Hal ini terutama disebabkan oleh peningkatan filtrasi tubulus ginjal dan peningkatan kalsium urin setelah kalsium darah yang berlebihan. Setelah 3 hari menjalani diet rendah kalsium (asupan kalsium harian di bawah 150 mg), ekskresi kalsium urin 24 jam masih bisa di atas 200 mg, sedangkan pada subjek normal di bawah 150 mg; jika hal ini dilakukan dengan diet normal, kalsium urin pada penyakit ini sering melebihi 250 mg. Namun, ekskresi kalsium urin dapat dipengaruhi oleh banyak faktor seperti kekuatan vitamin D dan paparan sinar matahari serta adanya batu urin, sehingga analisis khusus harus dilakukan saat memperkirakan signifikansi kalsium urin. Urine harus diasamkan pada saat pengumpulan untuk menghindari pengendapan garam kalsium yang mempengaruhi hasil. Dengan adanya infeksi saluran kemih, proteinuria, pusuria, dan hematuria juga dapat ditemukan. Selain itu, peningkatan ekskresi cAMP dan hidroksiprolin dalam urin dapat ditemukan, yang terakhir ini merupakan indikator yang lebih sensitif terhadap resorpsi tulang.
Tes penekanan kortisol adalah sejumlah besar glukokortikoid dengan efek anti-vitamin D (menghambat penyerapan kalsium usus, dll.), yang dapat mengurangi kalsium darah yang berlebihan yang disebabkan oleh penyakit nodular, toksisitas vitamin D, mieloma multipel, kanker metastasis, atau hipertiroidisme, tetapi tidak berpengaruh pada kalsium darah yang berlebihan yang disebabkan oleh penyakit ini. Metodenya adalah hidrokortison oral 50mg 3 kali sehari selama 10 hari.
IV. Sinar-X.
Perubahan utama yang terlihat pada sinar-X adalah.
(i) resorpsi dan dekalsifikasi kortikal subperiosteal.
(ii) Perubahan seperti kista lebih jarang terjadi.
(iii) patah tulang dan/atau kelainan bentuk.
Dekalsifikasi, patah tulang dan kelainan bentuk pada seluruh kerangka seperti panggul, tengkorak, tulang belakang atau tulang panjang dan pendek sering terjadi pada penyakit ini, tetapi resorpsi kortikal subperiosteal pada aspek medial tulang jari, dekalsifikasi tengkorak yang berbintik-bintik, resorpsi lempeng alveolar, dan pembentukan kista tulang merupakan lesi yang paling sering terjadi (tingkat positif 80%) dan membantu dalam diagnosis. Pada beberapa pasien, osteosklerosis dan kalsifikasi ektopik dapat terlihat, dan perubahan polimorfik pada tulang ini mungkin terkait dengan aksi hormon paratiroid pada osteoklas dan osteoblas, efek kompensasi kalsitonin, dan aktivitas intermiten kelenjar yang berpenyakit. beberapa batu saluran kemih yang berulang dan endapan kalsium ginjal juga dapat terlihat pada sinar-X dan memiliki nilai diagnostik.