Pada tahun 1994, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendefinisikan osteoporosis sebagai penyakit tulang metabolik sistemik yang ditandai dengan berkurangnya massa tulang dan kerusakan mikroarsitektur tulang, yang menyebabkan peningkatan kerapuhan tulang dan kerentanan terhadap patah tulang. Konsensus tahun 2001 tentang pencegahan, diagnosis dan pengobatan osteoporosis, yang diterbitkan oleh NIH, menyimpulkan bahwa penyakit ini ditandai dengan penurunan kekuatan tulang dan peningkatan risiko patah tulang. Kekuatan tulang terutama mencerminkan jumlah kepadatan tulang dan massa tulang, yang berisi struktur tulang, transformasi tulang, akumulasi kerusakan (misalnya mikrofraktur), mineralisasi tulang dan sifat-sifat bahan tulang, yaitu kolagen dan garam mineral.
Statistik menunjukkan bahwa sekitar sepertiga wanita berusia antara 60 dan 70 tahun mengalami osteoporosis, meningkat menjadi dua pertiga pada mereka yang berusia di atas 80 tahun. Bahkan wanita berusia 50-an tahun berada pada risiko serius patah tulang osteoporosis.
(A) Tujuan pengobatan osteoporosis
1.Untuk meredakan nyeri tulang.
2.Meningkatkan kepadatan tulang.
3.Mengurangi kejadian patah tulang. Ini adalah tujuan pengobatan yang paling penting dan utama.
(B) Klasifikasi obat anti-osteoporosis
Kekuatan dan integritas tulang tergantung pada keseimbangan antara resorpsi tulang oleh osteoklas dari jaringan hematopoietik dan rekonstruksi tulang oleh osteoblas dari sel stroma sumsum tulang. Dengan penuaan pada saat menopause atau karena penyakit, resorpsi tulang osteoklas melebihi pembentukan tulang oleh osteoblas, sehingga mengakibatkan keropos tulang. Sebagian besar obat osteoporosis adalah penghambat resorpsi tulang, yang menghambat resorpsi tulang dan mencegah kehilangan tulang yang berlebihan dengan mengurangi produksi osteoklas atau mengurangi obat berbasis aktivitas osteoklas. Obat penghambat resorpsi tulang dapat digunakan pada pasien dengan osteoporosis berat dengan kehilangan yang cepat. Saat ini, terdapat kekurangan obat pembentuk tulang yang merangsang aktivitas osteoblas. Penerapan obat tersebut pada orang dengan kehilangan tulang yang lambat bermanfaat untuk mempertahankan integritas struktural trabekula tulang.
Obat-obatan yang menghambat resorpsi tulang dan meningkatkan pembentukan tulang termasuk bifosfonat (natrium hidroksietilfosfonat, pamidronat, alendronat, dan risedronat), kalsitonin (salmon kalsitonin dan turunan kalsitonin belut), estrogen, modulator reseptor estrogen selektif, vitamin D aktif, dan kalsium; obat yang menstimulasi aktivitas osteoblas untuk pembentukan tulang termasuk hormon paratiroid, fluorida, vitamin D aktif, dan steroid anabolik (iii) Bifosfonat
(C) Bifosfonat
Dalam 30 tahun terakhir (Bifosfonat) obat telah berkembang menjadi penghambat terkuat resorpsi tulang. Karena dapat mengurangi resorpsi tulang yang disebabkan oleh berbagai alasan, obat ini digunakan untuk mencegah dan mengobati osteoporosis primer (penuaan dan pascamenopause), mengerem osteoporosis, tumor tulang, osteogenesis imperfecta, displasia serat tulang, penyakit radang tulang dan perawatan lainnya. Dapat digunakan untuk osteoporosis sekunder yang disebabkan oleh glukokortikoid, tiroksin dan heparin. Untuk tumor ganas dan penyakit tulang paget yang disebabkan oleh hiperkalsemia sebagai obat pengobatan lini pertama.
Efek bifosfonat pada tulang terutama untuk menghambat resorpsi tulang yang dimediasi osteoklas oleh.
(1) penghambatan diferensiasi dan perekrutan prekursor osteoklas, dan penghambatan pembentukan osteoklas.
(2) Fagositosis bifosfonat oleh osteoklas, yang mengarah ke apoptosis osteoklas.
(3) Penempelan pada permukaan tulang, mempengaruhi aktivitas osteoklas.
(4) Gangguan pada penerimaan osteoklas terhadap sinyal resorpsi tulang dari matriks.
(5) Mengurangi aktivitas osteoklas melalui osteoblas-mediated. Kelompok aksesori bifosfonat mengatur efek yang disebutkan di atas.
Formulasi bifosfonat yang berbeda berbeda secara signifikan dalam kemampuannya untuk menghambat resorpsi tulang dan mempengaruhi mineralisasi tulang karena struktur rantai samping yang berbeda yang melekat pada atom karbon. kelompok rantai samping R1 (OH) meningkatkan pengikatannya dengan hidroksifosfonit, sedangkan kelompok rantai samping R2 menentukan kemampuannya untuk menahan resorpsi. Bifosfonat generasi pertama dari natrium hidroksietilfosfonat menyebabkan gangguan mineralisasi ketika diaplikasikan dalam jumlah terapeutik, sehingga pengobatan intermiten berkala. Berbagai bifosfonat generasi ketiga telah berhasil dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir. Ini adalah sejenis rantai samping R2 pada gugus amino, dan meningkatkan penghambatan kemampuan resorpsi tulang, dibandingkan dengan natrium hidroksietilfosfonat yang ditingkatkan 1000 kali lipat, ketika penerapan dosis terapeutik 6000 kali sebelum mempengaruhi mineralisasi, sehingga dosis terapeutik umum tidak akan menyebabkan gangguan mineralisasi.
(D) Kalsitonin
1. Kalsitonin dan kekuatan tulang
Kalsitonin menghambat resorpsi tulang dengan langsung mengikat reseptor osteoklas dan dengan cepat menghambat aktivitas osteoklas. Hal ini dapat mencegah fraktur dan perforasi trabekular tulang, meningkatkan massa tulang pada osteoporosis konversi tinggi dan menghambat keropos tulang dan mempertahankan massa tulang pada osteoporosis konversi rendah. Namun, penggunaan obat jangka panjang pada pasien dengan osteoporosis konversi rendah memiliki konsekuensi yang menyebabkan penurunan tulang baru, peningkatan relatif pada tulang tua, dan penurunan kualitas tulang. Pada pasien dengan tingkat konversi tinggi, puncak peningkatan massa tulang dalam 2-3 tahun dan risiko yang sama ada setelahnya. Oleh karena itu, kalsitonin intermiten dapat diberikan kepada pasien dengan osteoporosis tingkat konversi tinggi untuk berulang kali menekan dan melepaskan pengobatan, dan untuk osteoporosis tingkat konversi normal atau rendah, penggunaan agen promosi pembentukan tulang harus dipertimbangkan.
2.Calcitonin memiliki efek analgesik yang kuat
Untuk nyeri punggung bawah yang disebabkan osteoporosis (terutama pada patah tulang belakang akut) pada pasien dengan osteoporosis tingkat konversi tinggi, jenis sediaan ini dapat menjadi salah satu obat pilihan. Kalsitonin bekerja pada reseptor spesifik nosiseptor dan meningkatkan kadar beta-endorfin. Kalsitonin menghalangi masuknya ion kalsium ke dalam sel saraf dan menghambat sintesis prostaglandin mediator nyeri. Namun, aplikasi kalsitonin jangka panjang dapat menyebabkan penurunan reseptor kalsitonin, dan harus berhati-hati dalam pengobatannya.
(V) Terapi penggantian hormon seks
Terapi penggantian hormon seks untuk pencegahan osteoporosis pada wanita pascamenopause. HRT telah digunakan selama lebih dari 70 tahun. Studi populasi sebelumnya telah difokuskan pada wanita menopause dini, dengan kepadatan mineral tulang sebagai titik akhir efektivitas. Estrogen menghambat resorpsi tulang, mengurangi keropos tulang, dan meningkatkan BMD crestal sebesar 2-4%. Efek pencegahan pada osteoporosis telah diakui. Namun, efek estrogen yang mencegah patah tulang, serta efek kardiovaskular estrogen dan progestin pada banyak jaringan lain termasuk payudara, rahim, dan kardiovaskular, dan efek samping yang serius dan lebih jarang terjadi yaitu emboli vena dalam, belum dijelaskan dalam uji coba jangka panjang dan prospektif di masa lalu.
Terapi penggantian estrogen dan terapi penggantian hormon seks dalam pencegahan osteoporosis pascamenopause sedang dieksplorasi lebih lanjut sebagai pilihan yang aman dan efektif untuk mencegah patah tulang dan menimbang pro dan kontra penyakit kardiovaskular dan kanker payudara, dengan pemilihan indikasi yang ketat dan tindak lanjut yang intensif dalam terapi penggantian estrogen dengan tujuan untuk mengurangi risiko. Sebagai contoh, hormon seks dapat digunakan untuk jangka pendek pada wanita pascamenopause tanpa kontraindikasi terhadap estrogen dan progestin, dengan gejala menopause atau nyeri akibat atrofi saluran kemih, dan mereka yang perlu mencegah osteoporosis (massa tulang rendah dan faktor risiko tinggi untuk osteoporosis), dan harus dialihkan ke obat lain ketika gejalanya hilang. Penggunaan jangka panjang untuk mencegah beberapa penyakit kronis termasuk penyakit kardiovaskular dan osteoporosis tidak dianjurkan.
(vi) Modulator reseptor estrogen selektif
Modulator reseptor estrogen selektif (SERM) adalah agen non-hormonal sintetis yang dapat mengikat reseptor estrogen dan secara selektif bekerja pada reseptor estrogen di jaringan yang berbeda, menghasilkan efek seperti estrogen atau anti-estrogenik di jaringan target yang berbeda. Karena karakteristik struktural SERM yang berbeda, afinitas yang berbeda untuk reseptor yang berbeda muncul dan efek biologis yang berbeda diberikan dalam jaringan.
Raloxifene adalah modulator reseptor estrogen selektif pertama yang disetujui oleh FDA untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis pascamenopause. Raloxifene adalah SERM benzothiophene nonsteroidal yang memiliki aktivitas agonis estrogen di tulang, metabolisme adiposa dan jaringan otak, dan efek antagonis estrogen di payudara dan rahim.
Pengembangan obat SERM baru saja dimulai. Jenis SERM baru saat ini sedang dikembangkan yang bermanfaat bagi tulang dan kardiovaskular tanpa merangsang endometrium dan kelenjar susu dan tanpa meningkatkan hot flashes. tidak ada SERM yang memiliki efek estrogen untuk mencegah inflamasi setelah atrofi saluran kemih dan untuk meredakan gejala pascamenopause.
(vii) Peran vitamin D dalam pengobatan osteoporosis
Sebagai nutrisi dan hormon esensial, vitamin D berperan penting dalam menjaga keseimbangan metabolisme kalsium dan fosfor dalam tubuh. Vitamin D adalah satu-satunya hormon yang meningkatkan penyerapan kalsium usus. Ketika tingkat vitamin D dalam darah berkurang atau sensitivitas usus terhadap vitamin D melemah, penyerapan kalsium usus akan menurun, dan malabsorpsi kalsium usus adalah salah satu penyebab penting dari perkembangan osteoporosis.
Mekanisme pengobatan vitamin D untuk osteoporosis terutama: (1) meningkatkan penyerapan Ca2 + dan P2- di usus kecil: ada reseptor untuk vitamin D di seluruh segmen usus kecil, dengan konsentrasi tertinggi di duodenum, yang secara aktif mentransduksi kalsium. (2) Meningkatkan resorpsi tulang: Vitamin D meningkatkan aktivitas dan jumlah osteoklas, dan PTH mempromosikan efek terkoordinasi dari resorpsi tulang untuk mempertahankan kadar kalsium darah. (3) Mempromosikan peran mineralisasi tulang dan pertumbuhan tulang, terutama dapat mempromosikan pelat tulang rawan epifisis, dan dengan demikian memiliki efek anti-rakhitis.
Vitamin D3 aktif memainkan peran dua arah dalam proses metabolisme resorpsi tulang dan pembentukan tulang, dan terutama digunakan untuk meningkatkan pembentukan tulang dan meningkatkan kekuatan otot dalam pengobatan osteoporosis. Meskipun tidak terlalu jelas untuk meningkatkan massa tulang, namun memiliki efek yang signifikan dalam meningkatkan kualitas tulang, menghilangkan nyeri neuromuskuler dan mengurangi terjadinya patah tulang crestal. Vitamin D3 aktif dapat diaplikasikan tidak hanya sendiri, tetapi juga dikombinasikan dengan berbagai obat anti-osteoporosis lainnya dengan khasiat yang signifikan. Perlu diperhatikan bahwa penggunaan vitamin D (D3) dalam jumlah besar dalam jangka panjang juga dapat menyebabkan toksisitas vitamin D3 akibat transisi dosis.
(viii) Kalsium
Asupan kalsium memiliki peran dalam meningkatkan massa tulang dan mencegah keropos tulang atau patah tulang. Estrogen pada wanita dewasa meningkatkan penyerapan kalsium di usus kecil dan meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal. Pengurangan estrogen pascamenopause dan usia tua keduanya menunjukkan berkurangnya penyerapan kalsium dan peningkatan ekskresi kalsium urin, dan peningkatan resorpsi tulang, sehingga lebih banyak kalsium harus ditambah pada saat itu daripada di masa dewasa untuk mencegah atau menunda hilangnya massa tulang.
Hasil survei yang dilakukan oleh Chinese Academy of Preventive Medicine pada tahun 1990-an pada lebih dari 90.000 orang secara nasional, asupan kalsium harian hanya 405mg, dan survei yang dilakukan oleh Zhao dan Hu pada asupan kalsium orang paruh baya dan lanjut usia di Beijing masing-masing 360mg dan 320mg, menunjukkan bahwa asupan kalsium populasi kita cukup rendah, ditambah dengan fakta bahwa lebih dari setengah populasi tidak toleran terhadap laktosa dan tidak dapat secara efektif menyerap kalsium dan nutrisi lain dari produk susu, oleh karena itu, ketika asupan kalsium dari makanan tidak mencukupi, suplemen kalsium harus diambil. Asupan kalsium harus ≥1000 mg/hari untuk pasien lansia dan osteoporosis. Kandungan unsur kalsium dalam kalsium karbonat, kalsium sitrat, kalsium klorida, kalsium laktat dan kalsium glukonat masing-masing adalah 40%, 27%, 21%, 13% dan 9,3%. Waktu untuk mengonsumsi kalsium, bagi mereka yang kekurangan asam lambung, dianjurkan untuk mengonsumsi kalsium segera setelah makan, ketika sekresi asam lambung lebih banyak, kalsium mudah diserap. Dianjurkan juga bahwa kalsium harus diminum pada malam hari sebelum tidur untuk mengurangi hilangnya kalsium tulang pada paruh kedua malam. Asupan maksimum yang dapat ditoleransi adalah 2000mg/hari, yang merupakan batas atas asupan nutrisi harian yang tidak akan menyebabkan bahaya kesehatan bagi 97-98% individu dalam populasi tertentu.
(ix) Hormon paratiroid
Hormon paratiroid (PTH) adalah salah satu hormon peptida utama yang mengatur metabolisme kalsium dan tulang, dan memiliki efek meningkatkan massa tulang dan memperbaiki struktur mikro tulang dan sifat biomekanik. Ketersediaan hayati absolut PTH dengan injeksi subkutan adalah 95%, dan kadar PTH darah meningkat secara linear dengan meningkatnya dosis. 20ug injeksi subkutan menghasilkan PTH darah puncak pada 30 menit. Waktu paruh suntikan intravena dan subkutan masing-masing adalah 5 menit dan 1 jam.
Efek samping, tidak ada efek samping serius yang terlihat setelah aplikasi PTH. Perubahan konsentrasi kalsium darah telah dilaporkan secara berbeda, dengan sebagian besar melaporkan peningkatan ringan yang tetap dalam kisaran normal, hiperkalsemia ringan sementara, dan penurunan kalsium darah. Ada mual (5,3-8%), sakit kepala (5,3-8%), kram betis (0,7-3%), pusing (9%), dan penghentian karena reaksi yang merugikan pada 6-9,3% kasus.
(X) Fluorida
Fluor adalah stimulan pembentukan tulang, mekanisme kerjanya: 1. fluor dapat menggantikan gugus hidroksil dalam hidroksiapatit, membentuk kristal fluorapatit, lebih tahan terhadap resorpsi tulang; 2. di bawah aksi gaya eksternal mekanis, kristal fluorapatit dapat menghasilkan arus yang kuat, merangsang osteoblas, sepanjang arah garis aksi gaya eksternal mekanis; 3. fluoride dapat menghambat sintesis tulang. fluoride dapat menghambat sintesis fosfat-tirosin protease spesifik osteoblas, sehingga Fluoride dapat menghambat sintesis fosfat-tirosin protease spesifik osteoblas dan meningkatkan kandungan protein fosfat-tirosin dalam osteoblas, yang merupakan promotor untuk merangsang mitosis osteoblas.
Efek samping.
1, terutama gejala gastrointestinal: nyeri epigastrium, mual, muntah.
2. Sindrom nyeri tungkai bawah: paling sering melibatkan tulang tumit dan berhubungan dengan dosis. Insidennya rendah bila obat digunakan secara berkala, dan gejalanya hilang setelah pengurangan atau penghentian dosis. Kemungkinan penyebab nyeri adalah ① mikrofraktur trabekula tulang; ② reaksi osteogenik lokal, yang mungkin disertai dengan defisiensi kalsium lokal.
3, gangguan mineralisasi, dosis tinggi rentan terhadap gangguan mineralisasi, dosis harus dikontrol dengan ketat, dan mengkonsumsi kalsium dan vitamin D pada saat yang sama.