Gangguan tic (TD) adalah gangguan psiko-perilaku kronis yang umum terjadi pada masa kanak-kanak dan secara klinis dapat diklasifikasikan ke dalam tiga jenis: gangguan tic sementara, gangguan motorik kronis atau gangguan tic vokal (CT) dan gabungan gangguan tic vokal dan multi-motorik (Tourette’s syndrome (TS), di mana TS adalah yang paling khas. TS adalah yang paling khas. Penyebab dan patogenesis TD pada anak-anak masih belum sepenuhnya dipahami, tetapi sebagian besar ahli percaya bahwa penyakit ini mungkin merupakan hasil dari kombinasi faktor-faktor, termasuk faktor genetik, biologis, psikologis dan lingkungan, yang berinteraksi selama pertumbuhan dan perkembangan anak-anak. 1. Faktor genetik Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa TS adalah gangguan neuropsikiatri dengan predisposisi genetik yang jelas. Secara umum diyakini bahwa TS diwariskan secara dominan autosomal tidak lengkap atau poligenik, dan merupakan kelainan genetik dengan sifat kompleks yang dikendalikan oleh beberapa gen efek mikro. Hal ini lebih sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan, dengan tingkat epistasis laki-laki yang tinggi (hampir 100%) dan tingkat epistasis perempuan yang lebih rendah (70%). 1.1. Studi keluarga dan kembar Studi klinis telah menemukan bahwa TS memiliki pola “pengelompokan” keluarga yang jelas. Prevalensi TS dan CT di antara kerabat tingkat pertama TS masing-masing 10%-100% dan 7%-22%, secara signifikan lebih tinggi daripada populasi umum. Prevalensi gangguan kejiwaan lainnya seperti gangguan obsesif-kompulsif (OCD) dan gangguan hiperaktif defisit perhatian (ADHD) juga secara signifikan lebih tinggi di antara kerabat dengan TSD. Temuan klinis menunjukkan bahwa sebagian besar orang dengan TD memiliki komorbiditas dengan berbagai gangguan kejiwaan, dengan hanya 10-15% yang memiliki TS sederhana. Lebih dari 50% TS memiliki komorbiditas dengan gangguan kejiwaan seperti OCD dan ADHD, jauh lebih besar daripada populasi umum, menunjukkan bahwa mungkin ada dasar genetik yang sama antara keduanya. Studi kembar telah menemukan bahwa kembar monozigot menunjukkan tingkat konkordansi homozigot untuk TS sebesar 75% hingga 9%, mencapai 100% ketika diagnosis diperluas ke semua bentuk tics, sedangkan tingkat konkordansi homozigot untuk kembar dizigotik hanya 8% hingga 23%. 1.2. Studi kromosom Baru-baru ini, Tic Disorders International Consortium of Genetics (TSAICG) melakukan analisis keterkaitan genetik TS dengan sampel besar dengan 238 keluarga inti, 18 keluarga merupakan multipleks, dan 2040 individu. Hasil penelitian menemukan bahwa kromosom 2p23.2, 1p, 3p, 5p, dan 6p dihubungkan di beberapa generasi, dengan setiap keluarga memiliki sinyal keterkaitan positif pada kromosom 2. Studi lain menemukan heterogenitas genetik pada kromosom 2p, 4q34-35, 5q-35, 7q22-q31, 8q13-q22, l1q23, 13q3l, 17q25, dan l8q22 pada anak-anak dengan TS. Meskipun analisis keterkaitan genetik mengidentifikasi beberapa daerah kromosom yang terkait dengan TS dan beberapa aberasi kromosom, ada kekurangan duplikasi antara keterkaitan ini dan kemungkinan hubungan gen kerentanan dengan TS di daerah ini masih harus diselidiki lebih lanjut. Banyak gen yang terkait dengan sistem dopamin dan 5-hydroxytryptaminergic telah menjadi kandidat untuk TD, seperti keluarga reseptor dopamin (DRD1-DRD5), protein transporter dopamin (DAT), gen noradrenergik (ADRA2a, ADRA2C), protein transporter norepinefrin ( NET), tirosin-β-hidroksilase, katekol-O-metiltransferase (COMT), monoamine oksidase (MAO), dopamin-β-hidroksilase, dan keluarga reseptor 5-hidroksitriptamin. Penelitian telah menunjukkan bahwa polimorfisme pada DRD4 dan MAOA dapat meningkatkan risiko TS, dan bahwa polimorfisme Dde I pada gen DAT dan polimorfisme pada gen 5-hydroxytryptamine receptor HTR2C (C-759T, G-697C) dikaitkan dengan TS. Baru-baru ini, SAP90/PSD95-associated protein 3 (SAPAP3/DLGAP3), protein penghubung postganglionik, telah dilaporkan secara signifikan sangat terekspresikan dalam ganglia glutamatergik striatal dan dianggap sebagai gen kandidat baru untuk TS. Gen SLIT dan NTRK-like protein family member 1 (SLITRKI) pada kromosom 13 telah dilaporkan sebagai kemungkinan gen penyebab TS dan sekarang telah dikeluarkan. Tidak ada hasil positif yang ditemukan untuk gen kandidat neurotransmitter lainnya. Selain itu, studi tentang beberapa gen yang terkait dengan perkembangan saraf, seperti faktor neurotropik yang diturunkan dari otak, protein mirip peptidase-2 endosomal mitokondria, dan keluarga gen neuroligin belum menemukan hubungan dengan TS. Meskipun beberapa kemajuan telah dibuat dalam studi genetik TD, namun cara pewarisan TD masih belum jelas dan tidak ada gen penyebab yang jelas, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut. 2, faktor neurobiokimia Perkembangan gangguan tic dapat melibatkan beberapa sistem saraf dan neurotransmiter yang berbeda, termasuk dopaminergik sentral, noradrenergik, 5-hidroksitriptaminergik, ¡-aminobutyric acidergic dan sistem opioid, dll. Jika satu atau beberapa tautan dalam jaringan saraf ini menjadi terganggu, keseimbangan neurotransmitter terganggu dan disfungsi neurologis terjadi. 2.1, Dopamin sentral (DA) Banyak penelitian menunjukkan bahwa disfungsi sistem DA kortikal di ganglia basal dan sistem limbik otak mungkin merupakan patogenesis utama TS. Telah disarankan bahwa penyakit ini disebabkan oleh aktivitas DA striatal yang berlebihan atau hipersensitivitas reseptor DA postsinaptik. Telah ditemukan bahwa jumlah metabolit DA utama, asam homovanillic (HAV), berkurang dalam cairan serebrospinal anak-anak dengan TS, dan bahwa antagonis DA haloperidol dan permetrin dapat menekan kedutan; sementara obat-obatan yang meningkatkan aktivitas DA pusat, seperti ritalin, amfetamin, dan kokain, dapat memperburuk gejala kedutan, menunjukkan bahwa kedutan mungkin terkait dengan kelainan pada sistem DA. Beberapa ahli telah menemukan bahwa pasien dengan TS memiliki tingkat pengikatan DA yang lebih rendah di korteks motorik, gyrus cingulate anterior, dan thalamus dorsomedial daripada kontrol normal. Telah ditemukan bahwa protein transporter monoamine 2, yang memiliki fungsi mengangkut DA di otak anak-anak dengan TS, memiliki sinyal yang meningkat secara abnormal di striatum, yang memberikan bukti kuat untuk teori disfungsi DA pada TS. Namun, beberapa kasus klinis TS tidak responsif terhadap antipsikotik, sementara stimulan sentral memperbaiki gejala, menantang teori hiperaktivitas sistem DA pusat penyebab TD. 2.2. Hiperfungsi sistem adrenergik noradrenergik (NE) juga memainkan peran penting dalam patogenesis TS. Agonis reseptor NEergik colistin dan guanfacine telah ditemukan secara klinis untuk meringankan gejala TS, dan obat-obatan ini mengurangi pelepasan NE sentral sambil mengurangi aktivitas sistem dopamin. Telah ditemukan bahwa gejala tic memburuk dalam situasi stres dan bahwa kadar 3-methylamino-4-hydroxyphenylglycol (MHPG), metabolit NE, meningkat dalam cairan serebrospinal, dan bahwa aniline imipramine, obat yang mengurangi NE sentral, meningkatkan gejala tic. 2.3. 5-Hydroxytryptamine (5-HT) Telah disarankan bahwa hipofungsi 5-HT juga terkait dengan TS. Patogenesis OCD terkait dengan hipofungsi sistem 5-hydroxytryptaminergic, dan TS sering kali co-morbid dengan OCD, sehingga diasumsikan bahwa patogenesis TS dan OCD serupa. Selain itu, juga telah dilaporkan bahwa patogenesis TD terkait dengan disfungsi asam g-aminobutirat (GABA), enkephalin, asam amino rangsang dan hormon seks. 3. Faktor-faktor neuroanatomis Dalam beberapa tahun terakhir, dengan bantuan metode pencitraan yang canggih, banyak penelitian telah menemukan bahwa banyak anak dengan TD memiliki cacat perkembangan dan kelainan anatomi pada sistem saraf pusat, dengan lesi terutama di ganglia basal, korteks frontal dan sistem limbik. 3.1. Kelainan anatomi Banyak anak dengan TD memiliki kelainan ganglia basal. Lesi ganglia basal dapat berkontribusi pada patogenesis TD dan mungkin juga menjadi dasar patologis dan anatomi untuk pengembangan banyak gangguan kejiwaan lainnya, seperti OCD dan ADHD. Stimulasi listrik pada jaringan otak dalam seperti thalamus dan pallidum pada anak-anak dengan TS telah terbukti memiliki beberapa efek terapeutik, menunjukkan adanya lesi ganglia basal pada anak-anak dengan TS. Studi resonansi magnetik (MR) telah menunjukkan penurunan ukuran nukleus kaudat dan pallidum pada anak-anak dengan TS, peningkatan jumlah total neuron di pallidum tetapi penurunan jumlah neuron di luar pallidum dan di nukleus kaudat, dan penurunan jumlah neuron positif untuk protein pengikat microclear di pallidum. Plessen dkk. menemukan bahwa anak-anak dengan TS memiliki volume otak total yang lebih kecil daripada anak-anak normal, korteks prefrontal dan parietal yang relatif lebih kecil, dan peningkatan asimetri (kiri> kanan) di bagian materi abu-abu normal dari lobus frontal, dengan peningkatan komponen materi putih di lobus frontal kanan dan volume materi putih yang lebih kecil di lobus frontal kiri dalam. Miller et al. menemukan kelainan pada korpus kalosum, hipokampus dan talamus pada anak-anak dengan TS. 3.2. Abnormalitas fungsional Studi pencitraan fungsional telah menunjukkan berkurangnya aktivitas neuron ganglia basal dan meningkatnya aktivitas lobus prefrontal, parietal dan temporal pada TS. Pemindaian Positron emission tomography (PET) menunjukkan tingkat metabolisme glukosa yang secara signifikan lebih tinggi pada ganglia basal bilateral, korteks frontal dan lobus temporal pada pasien dengan TS dibandingkan dengan kelompok normal. Sebuah studi yang menggunakan SPECT menemukan bahwa nilai perfusi darah otak di nukleus kaudat kiri, cingulate gyrus, otak kecil kanan dan area prefrontal dorsolateral kiri secara signifikan lebih rendah pada anak-anak dengan TS daripada kontrol, dan bahwa tingkat keparahan gejala kedutan vokal berkorelasi positif dengan aliran darah di daerah pertengahan otak kecil, prefrontal dorsolateral kanan dan prefrontal dorsolateral kiri. Marsh dkk. menunjukkan bahwa aktivitas ventral, korteks prefrontal tengah secara bertahap menurun, aktivitas fungsional korteks prefrontal inferior kanan secara bertahap meningkat dan aktivitas korteks prefrontal inferior kanan secara bertahap meningkat seiring bertambahnya usia pada kontrol normal, tetapi pola ini tidak ditemukan pada kelompok pasien TS. kinerja yang lebih buruk pada tugas Stroop pada anak-anak dengan TS dikaitkan dengan kinerja yang lebih buruk di daerah striatal frontal (termasuk korteks prefrontal inferior, girus frontal tengah, gyrus dorsal, dan korteks prefrontal inferior). Kinerja yang lebih buruk dari anak-anak dengan TS dalam tugas Stroop dikaitkan dengan peningkatan aktivitas di area striatal frontal (termasuk korteks prefrontal inferior, girus frontal tengah, korteks prefrontal dorsal, nukleus accumbens, dan thalamus). Dengan menggunakan pencitraan tensor difusi (DTI), Li Xuli dkk. menemukan berkurangnya fraksi anisotropi (FA) di pallidum kiri dan thalamus bilateral, dan peningkatan koefisien difusi yang jelas (ADC) pada nukleus kaudat, nukleus accumbens, dan thalamus secara bilateral pada anak-anak dengan TS, yang menunjukkan bahwa ada kelainan mikrostruktural pada ganglia basal anak-anak dengan TS, yang berkorelasi dengan keparahan gejala pada pasien TS. Hasil penelitian ini tidak sepenuhnya konsisten, karena metode penelitian tidak identik di antara para sarjana. Namun, studi pencitraan neuroanatomis dan fungsional TD saat ini menunjukkan bahwa patogenesis TS dikaitkan dengan kelainan pada ganglia basal dan korteks prefrontal, dengan lesi yang berpusat pada ganglia basal dan kelainan pada struktur dan fungsi sirkuit kortiko-basal ganglia-thalamo-kortikal (CSTC). Beberapa ahli percaya bahwa kelainan perilaku-motorik TS terkait dengan gangguan jalur amigdala-striatal, dan bahwa vokalisasi yang tidak disengaja mungkin terkait dengan pelepasan yang tidak teratur di cingulate gyrus, ganglia basal dan batang otak. 4, faktor psikososial Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan antara faktor psikososial dan TD telah mendapat perhatian yang semakin meningkat, dan faktor psikososial memainkan peran penting dalam perkembangan TD. 4.1. Faktor-faktor kepribadian Studi telah menemukan bahwa anak-anak dengan TD memiliki berbagai tingkat kelainan kepribadian, sebagian besar dari tipe kepribadian menghindar dan impulsif, dan tingginya insiden masalah perilaku. Survei Eysenck Personality Inventory (EPQ) menunjukkan bahwa anak-anak dengan TD memiliki skor T neurotisisme dan psikotisisme yang tinggi dan skor T masking yang rendah, yang mengindikasikan bahwa anak-anak dengan TD memiliki kontrol diri yang buruk, mudah tersinggung, cemas, depresi dan kematangan psikologis yang rendah. Mereka cenderung bereaksi berlebihan terhadap rangsangan eksternal dan cenderung melakukan hal-hal yang berisiko dan baru. Karakteristik kepribadian, sebagai mediator morbiditas, mungkin memiliki peran dalam permulaan TD dan mungkin merupakan faktor risiko untuk perkembangannya. 4.2, keadaan emosional Orang-orang telah menemukan bahwa trauma (keluarga, sosial), tekanan mental yang berlebihan (misalnya tekanan akademis, tugas-tugas kerja, dll.), perubahan suasana hati, kelelahan dan kegembiraan (misalnya aktivitas fisik yang berat, berjam-jam bermain game komputer atau menonton televisi, dll.), dan ketakutan yang berlebihan dapat memicu atau memperburuk tics. 4.3. Peristiwa kehidupan Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kehadiran orang lain di sekitar, menerima pendidikan, dan percakapan yang terkait dengan tics, semuanya berdampak pada kinerja TD. Di antara kegiatan pendidikan yang berbeda, tics paling sering terjadi selama tugas-tugas di kelas, paling jarang selama kegiatan laboratorium, dan lebih sering ketika membaca materi sederhana daripada ketika membaca materi yang kompleks. pasien dengan TD juga merespons secara berbeda terhadap lingkungan bahasa eksternal, dan frekuensi gejala vokal meningkat ketika pasien dengan TD terpapar pada percakapan terkait TD. 4.4. Lingkungan Sekitar Dalam beberapa tahun terakhir, penyelidikan telah menemukan bahwa terjadinya TD juga terkait dengan lingkungan yang buruk. 1. Lingkungan keluarga yang buruk, seperti ketidakharmonisan, konflik, rekreasi rendah, keintiman yang rendah, komunikasi emosional yang rendah, perceraian orang tua, kematian kerabat, dll. 2. Pendidikan keluarga yang buruk, seperti disiplin berlebihan, pilih-pilih yang berlebihan, kekerasan, penolakan yang tinggi, banyak penolakan, banyak hal negatif, gangguan dan tuntutan yang berlebihan yang melebihi tingkat aktual, dll. 3. Lingkungan sekolah yang buruk Gejala-gejala tics kadang-kadang dapat diperburuk oleh ujian dan pertanyaan di kelas, seperti guru yang terlalu menuntut dan ketat, ejekan dari teman sekelas dan argumen dengan teman sebaya. Mekanisme yang tepat dari peran faktor psikososial dan lingkungan pada TD tidak jelas. Hal ini dapat menyebabkan tics dengan mempengaruhi sistem neurokimia dan neuroendokrin, meningkatkan tingkat hormon yang berhubungan dengan stres dalam sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dan cairan serebrospinal, dan meningkatkan rangsangan korteks motorik. 5, faktor neuroimun Dalam beberapa tahun terakhir, telah terjadi peningkatan jumlah penelitian tentang hubungan antara faktor kekebalan tubuh dan TS, dan telah dilaporkan bahwa sekitar 20% hingga 35% dari timbulnya TD terkait dengan kerusakan autoimun setelah infeksi, di mana sekitar l0% terkait dengan infeksi streptokokus beta-hemolitik Grup A (GABHS). Infeksi streptokokus telah dilaporkan menyebabkan gangguan neuropsikiatri autoimun pediatrik terkait (PANDAS), yang mungkin terkait dengan disfungsi neurologis sentral yang dimediasi antibodi anti-neuronal, dan dianggap sebagai subtipe TD yang berbeda. Telah ditemukan bahwa anak-anak dengan TD telah secara signifikan meningkatkan titer antibodi protein anti-streptokokus Ml2 dan M19 dalam serum mereka, dan bahwa protein M streptokokus, faktor virulensi utama dalam GABHS, dapat bereaksi silang secara imunologis dengan penentu antigenik jaringan manusia, termasuk jaringan otak, yang mengakibatkan peningkatan aktivitas tirosin hidroksilase dan peningkatan pelepasan dopamin dari sinapsis neuronal. Antibodi anti-streptokokus dan antibodi anti-basal ganglia (ABGA) telah ditemukan meningkat pada serum pasien dengan TS, dan jika serum ini diberikan pada ekstremitas ventral striatum tikus percobaan, ada peningkatan yang signifikan dalam gejala stereotip oral, yang selanjutnya menunjukkan korelasi antara TS dan disfungsi sistem kekebalan tubuh. Namun, hampir semua orang memiliki riwayat infeksi GABHS, tetapi lebih dari 95% tidak mengalami gejala kedutan, menunjukkan bahwa ada juga faktor predisposisi dalam patogenesis TD pada inang itu sendiri. Disfungsi kekebalan seluler juga telah ditemukan terkait dengan predisposisi TD pada beberapa anak; sel CD4+, rasio CD4+/CD8+ dan sel NK-positif secara signifikan lebih rendah pada anak-anak dengan TD dibandingkan dengan kontrol normal, sel CD8+ secara signifikan lebih tinggi daripada kontrol dan sel NK lebih rendah, menunjukkan bahwa anak-anak dengan TD memiliki disfungsi kekebalan berdasarkan disfungsi kekebalan seluler. Hal ini lebih lanjut menunjukkan bahwa infeksi dan disfungsi kekebalan tubuh mungkin merupakan faktor yang berpengaruh dalam pengembangan TD. Studi klinis telah menemukan bahwa pasien yang sering mengalami infeksi saluran pernapasan bagian atas, sakit tenggorokan dan tonsilitis kronis rentan terhadap kedutan, dan anak-anak dengan TD sering memiliki riwayat infeksi bakteri atau virus 4-6 minggu sebelum timbulnya penyakit. Juga telah dilaporkan bahwa infeksi spirochetes, mycoplasma, Helicobacter pylori, cytomegalovirus, herpesvirus dan HIV dapat menyebabkan TS. Hubungan antara faktor infeksi dan kedutan tidak jelas. Ada kemungkinan bahwa berbagai patogen menyebabkan kerusakan pada struktur saraf yang sesuai (misalnya ganglia basal dan CSTC) melalui serangan langsung atau reaksi kekebalan silang, sehingga menyebabkan kedutan. 6. Faktor-faktor lain 6.1. Kelainan perinatal Studi telah menemukan bahwa terdapat lebih banyak kelainan perinatal pada pasien TD, sehingga diperkirakan bahwa faktor perinatal juga mungkin terlibat dalam perkembangan TD. Misalnya, prematuritas, kelahiran kembar, reaksi parah dalam tiga bulan pertama kehamilan, faktor ibu (suasana hati yang buruk, merokok, konsumsi alkohol, minum kopi, paparan medan magnet frekuensi sangat rendah, dll.), Penyakit janin atau neonatal (asfiksia intrauterin, infeksi intrauterin, lilitan tali pusat, asfiksia neonatal, berat badan lahir rendah, ensefalopati hipoksia-iskemik neonatal dan perdarahan intrakranial, dll.), Faktor-faktor ini dapat dengan mudah menyebabkan kerusakan otak janin atau neonatal dan merupakan faktor risiko untuk pengembangan TD faktor. 6.2. Pola Makan Onset dan eksaserbasi TS juga secara klinis ditemukan berhubungan dengan pola makan. Ada korelasi positif antara konsumsi makanan yang mengandung kafein, gula rafinasi dan pemanis dengan memburuknya TD. Telah dilaporkan bahwa konsumsi pewarna, aditif dan minuman juga dapat memperburuk gejala tic, dan ada kemungkinan bahwa beberapa bahan dalam makanan ini, ketika dicerna dan diserap, dapat berinteraksi dengan sistem dopaminergik dan 5-hidroksitriptaminergik, yang menyebabkan ketidakseimbangan dalam keseimbangan neurotransmiter di otak. Sering mengkonsumsi makanan cepat saji Barat dan makanan kembung juga telah dilaporkan terkait dengan gejala tic, dan mungkin terkait dengan tingginya kadar timbal dalam makanan ini. Namun, secara umum diyakini bahwa faktor diet memainkan peran kecil dalam etiologi TD, tetapi memiliki beberapa pengaruh pada tingkat keparahan tics. 6.3. Obat-obatan Penggunaan obat antipsikotik atau stimulan sentral dosis tinggi dalam jangka panjang telah dilaporkan menyebabkan TD, termasuk clozapine, stimulan (Ritalin, amfetamin, pemoline), obat anti-epilepsi (carbamazepine, fenitoin, lamotrigine), dll. Penggunaan androgen, aminofilin, kokain, morfin, dll. juga telah dilaporkan menyebabkan kedutan. Berbagai jenis keracunan (misalnya, keracunan tawon, keracunan upeti, keracunan karbon monoksida, dll.) juga dapat menyebabkan kedutan. 6.4. Anak-anak lain dengan TD memiliki tingkat kelainan EEG 12,5% hingga 66% dan tingkat kelainan AEEG hingga 50%, sebagian besar dengan manifestasi non-spesifik. Banyak anak dengan TD memiliki riwayat kejang demam, trauma kepala atau cedera tulang belakang leher. Peningkatan kadar timbal dalam darah dan kekurangan seng atau zat besi juga telah dilaporkan terkait dengan TD.