Saat ini, populasi penuaan Tiongkok telah mencapai 130 juta, dan osteoporosis telah menjadi masalah kesehatan masyarakat dan sosial yang serius dalam masyarakat yang menua. Pencegahan osteoporosis pertama-tama adalah meningkatkan massa tulang puncak, meningkatkan kekuatan otot dan kualitas tulang; kedua, mengembangkan pola makan dan kebiasaan hidup yang baik untuk menjaga stabilitas relatif massa tulang dan kualitas tulang.
I. Obat untuk mengurangi resorpsi tulang
(A) Estrogen dan modulator reseptor estrogen selektif (SERM)
Disfungsi ovarium dan gangguan endokrin pada wanita pra dan pasca menopause pada akhirnya menyebabkan sekresi estrogen yang tidak mencukupi, yang merupakan penyebab penting osteoporosis dan disfungsi psikologis dan organ. Terapi penggantian hormon (HRT) pernah menjadi metode pilihan untuk meringankan kondisi ini, baik dengan menghambat pergantian tulang maupun dengan mengurangi jumlah dan menghambat aktivitas osteoklas. Estrogen meningkatkan sekresi kalsitonin dan menghambat resorpsi tulang; meningkatkan aktivitas 25-(OH)D3 hati dan 1α-(OH)D3 ginjal, meningkatkan kadar 1,25-(OH)2D3, dan meningkatkan penyerapan kalsium usus; menurunkan respons hormon paratiroid (PTH) terhadap kalsium darah, menghambat sekresi PTH, dan mengurangi resorpsi tulang. Estrogen juga menurunkan PGE2 dan menghambat pelepasan IL-1, IL-6 dan TNF.
Estrogen telah lama dianggap sebagai agen standar emas untuk perlindungan wanita pascamenopause. Estrogen alami yang paling umum digunakan adalah estradiol (E2), yang paling aktif. Estrogen terikat adalah agen biologis yang diisolasi dari urin kuda hamil yang memiliki aktivitas progestasional dan androgenik. Wanita pascamenopause biasanya memerlukan suplementasi estrogen jangka panjang, tetapi mungkin mengalami efek samping seperti hiperplasia endometrium abnormal dan kanker payudara. Penambahan progestin secara berkala pernah dianggap dapat menangkal efek pro-proliferatif estrogen pada endometrium, tetapi efeknya baru-baru ini pada kualitas hidup dan pada penyakit Alzheimer telah membuat penggunaannya dipertanyakan. Juga kombinasi keduanya tidak mengurangi kejadian kanker payudara. Meskipun HRT bermanfaat terhadap osteoporosis, sindrom wanita pascamenopause, tulang, kardiovaskular, penyakit usus besar dan penyakit Alzheimer; HRT dapat meningkatkan kejadian kanker payudara dan trombosis vena. Saat ini diyakini bahwa HRT dapat digunakan secara konsisten untuk meringankan pasien dengan gejala kardiovaskular yang signifikan, tetapi durasi penggunaan harus singkat, dosis harus rendah, dan pengujian rutin diperlukan; untuk wanita tanpa gejala dengan osteoporosis, HRT dapat digunakan sebagai agen resorpsi anti-tulang, tetapi tidak dianjurkan untuk pencegahan penyakit kronis.
Dalam dekade terakhir, modulator reseptor estrogen selektif (SERMs) telah dikembangkan. Senyawa-senyawa ini berperilaku sebagai agonis di beberapa jaringan dan antagonis di jaringan lain dengan mengikat reseptor estrogen. SERMs mencegah patah tulang belakang dan meningkatkan kepadatan mineral tulang (BMD) di tulang belakang dan pinggul. SERMs secara signifikan mengurangi kejadian penyakit kardiovaskular atau kanker payudara, tetapi dapat meningkatkan trombosis vena. SERM yang umum digunakan adalah tamoxifen dari triptan dan raloxifene dari benzothiophenes.
(ii) Kalsitonin (CT)
CT disekresikan oleh sel-sel C parafollicular kelenjar tiroid pada mamalia dan merupakan peptida yang terdiri dari 32 asam amino. Saat ini, empat jenis CT dapat disintesis, yaitu salmon calcitonin (sCT), belut kalsitonin (eCT), human calcitonin (hCT) dan porcine calcitonin (pCT), dua yang pertama lebih umum digunakan.
CT bekerja pada tepi osteoklas yang acak-acakan, meningkatkan potensi membran osteoklas dan mengisolasinya, menghambat aktivitasnya dan mengurangi jumlahnya. sCT (mikegaixin) telah banyak digunakan pada osteoporosis primer dan sekunder yang ditandai dengan peningkatan resorpsi tulang dan keropos tulang. sCT mencegah keropos tulang dan meningkatkan BMD. sCT diberikan secara intramuskular sebanyak 50 IU setiap hari atau setiap hari.
atau 100 IU setiap hari, atau 200 IU/hari yang diberikan sebagai semprotan hidung (sCNS), dapat secara signifikan mengurangi rasa sakit, meningkatkan aktivitas dan fungsi, dan meningkatkan kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan. Namun, penggunaan CT dalam jangka panjang dapat menyebabkan resistensi obat, yang dikenal sebagai “melarikan diri”, dan sejumlah kecil pasien mungkin mengalami pembilasan kulit wajah atau batang tubuh dan ketidaknyamanan gastrointestinal seperti mual dan muntah. Semprotan hidung memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada suntikan. Meskipun sCNS semprotan hidung memiliki peningkatan BMD yang terbatas, uji coba telah menunjukkan kemanjurannya yang signifikan dalam mencegah fraktur kompresi vertebra, dan sCNS telah terbukti efektif dalam meningkatkan kualitas tulang.
Suntikan CT sekali sehari menghambat pergantian tulang selama 24 jam, dan perubahannya dalam BMD atau indeks biokimia resorpsi tulang kurang jelas dibandingkan dengan difosfonat, tetapi tidak ada perbedaan dalam tingkat bahaya fraktur atau interval kepercayaan 95%. Ketika diterapkan, agen anti resorpsi tulang efektif dalam mencegah fraktur selama BMD tidak menurun. Meskipun kandungan mineral tulang umumnya berkorelasi linear dengan kekuatan tulang dan memiliki efek yang lebih besar pada terjadinya fraktur, hal ini tidak selalu terjadi. CT telah lama digunakan dalam praktik klinis, memiliki profil keamanan yang tinggi, dan secara signifikan dapat meningkatkan sifat biomekanik tulang. Bentuk sediaan oral sedang dikembangkan untuk membuat administrasi lebih nyaman di masa depan, terutama untuk orang tua dengan BMD rendah yang mengalami kesulitan mentoleransi bifosfonat.
(iii) Bifosfonat (BP)
Setelah pengobatan BP pada wanita pascamenopause, frekuensi aktivasi unit tulang menurun secara signifikan, yang sangat mengurangi ruang untuk rekonstruksi tulang dan akibatnya meningkatkan massa tulang. BP telah digunakan dalam praktik klinis selama bertahun-tahun dan sangat aman tanpa toksisitas yang jelas, tetapi dapat menyebabkan beberapa efek samping seperti peradangan saluran cerna, nyeri otot, peningkatan suhu tubuh, sakit kepala dan iritis. Karena obat ini dapat secara khusus mengikat ke tempat rekonstruksi tulang yang diaktifkan, obat ini tidak menyebabkan kelainan pada hati, ginjal, jantung, paru-paru dan sistem saraf pusat.
Alendronat
Alendronate adalah penghambat resorpsi tulang yang paling umum digunakan dan kuat, meningkatkan homeostasis kalsium dan meningkatkan kandungan mineral tulang. Terapi anti resorpsi tulang bertujuan untuk mengurangi jumlah resorpsi tulang per siklus, dan peningkatan BMD-nya dapat sangat mengurangi risiko fraktur. Alendronate umumnya harus diminum pada pagi hari saat perut kosong dan dipertahankan dalam posisi tegak selama setidaknya setengah jam, selama waktu itu susu, kopi, atau obat lain dapat mengganggu efektivitas obat. Alendronate dapat menimbulkan gejala esofagus dan gastrointestinal, tetapi dapat ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar pasien ketika diberikan dengan cara standar. Karena waktu paruh alendronate pada permukaan tulang adalah beberapa minggu, pemberian sekali seminggu sama efektifnya dengan pemberian harian dalam menghambat resorpsi tulang, yaitu, jumlah dan kekuatan tulang yang sama tercapai.
Keamanan aplikasi BP jangka panjang lebih baik. Biopsi tulang iliaka yang diambil selama 3 tahun pada alendronate menunjukkan mineralisasi tulang normal, histologi tulang, frekuensi aktivasi, massa tulang dan pembentukan tulang baru, namun pergantian tulang berkurang 88%-95%. Tidak ada pendapat yang jelas apakah BP perlu diberikan terus menerus atau sebentar-sebentar untuk waktu yang lama. Kesimpulannya, tergantung pada BMD dan tes biokimia, BP oral dapat diberikan secara take-stop-take. Apa efek terapi kombinasi dengan agen anti resorpsi tulang yang berbeda? Kombinasi pemberian alendronat dan estrogen atau raloxifene telah dilaporkan secara prospektif untuk meningkatkan BMD tulang belakang dan pinggul dibandingkan dengan agen tunggal.
Obat-obatan yang mendorong pembentukan tulang
Pengobatan osteoporosis terletak pada pemilihan obat yang dapat menghambat resorpsi tulang dan menstimulasi pembentukan tulang. Penggunaan agen anti resorpsi tulang, setelah fase menyebabkan uncoupling dan mengurangi pembentukan tulang. Perspektif terapeutik yang lebih baru memerlukan penggunaan agen perangsang pembentukan tulang saja atau secara bersamaan, dengan tujuan memperbaiki permukaan erosi yang ditinggalkan oleh resorpsi osteoklastik, sambil memulihkan ketebalan tulang trabekuler dan kepadatan garam mineral. Selain itu, agen-agen tersebut harus mampu memperbaiki persimpangan antar-trabekuler yang rusak untuk memulihkan mikroarsitekturnya. Hanya kombinasi dari semua tindakan korektif yang akan mengembalikan jaringan trabekuler ke sifat mekanik normalnya.
(i) Fragmen hormon paratiroid (PTH) 1-34
PTH adalah salah satu hormon peptida penting yang mengatur metabolisme kalsium dan fosfor serta konversi tulang, dan secara tepat dapat mengatur proses anabolik dan katabolik tulang. Fragmen PTH kini telah menjadi promotor pembentukan tulang yang penting, dan peningkatan kekuatan tulang yang diinduksi oleh PTH telah ditunjukkan melalui sampel besar RCT. Agen pembentukan tulang dapat digunakan dalam kombinasi dengan inhibitor resorpsi tulang. Aplikasi gabungan hPTH 1-34 dan HRT pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis memulihkan massa tulang hingga di atas tingkat keropos tulang di kedua tulang belakang lumbar dan leher femoralis. hPTH memiliki aplikasi yang menjanjikan, tetapi mekanisme kerjanya, waktu pemberian, dosis, bentuk sediaan dan efek obat pada biomekanik tulang kortikal yang masuk akal dan efektif, terutama dosis efektif minimum untuk pasien lanjut usia, keamanan aplikasi jangka panjang, resistensi jaringan tulang terhadap Namun, mekanisme kerja, waktu pemberian, dosis, bentuk sediaan dan efek obat yang masuk akal dan efektif, bentuk sediaan dan efek obat pada biomekanik tulang kortikal, terutama dosis efektif minimum, keamanan aplikasi jangka panjang, resistensi jaringan tulang terhadap PTH, aplikasi gabungan dengan obat lain, perbandingan efek injeksi kontinu dan siklik, perbandingan efek hPTH 1-34 dan hPTH 1-84, dan efek pada sekresi PTH endogen, dll. masih perlu dipelajari lebih lanjut.
(ii) Statin
Statin digunakan untuk merangsang pembentukan tulang dengan menghambat reaksi sintesis kolesterol, mengurangi produksi mevalonat dan menghambat HMGCoA reduktase; sementara BP digunakan untuk menghambat resorpsi tulang terutama dengan memblokir sintesis yakinyl pyrophosphate dan farnesyl pyrophosphate dan menghambat aktivitas glutamyl transpeptidase, yang menyebabkan kematian osteoklas. Efek statin dalam aplikasi klinis masih berbeda. Statin pertama kali dimetabolisme di hati, sehingga hanya sejumlah kecil yang masuk ke dalam sel tulang secara in vivo. Dosis efektifnya 10-20 kali lebih tinggi daripada hewan, yang dapat membawa efek samping serius pada jaringan hati dan otot. Meskipun statin meningkatkan diferensiasi osteoblas, meningkatkan faktor pengatur aktif yang kuat, dan juga meningkatkan massa tulang dan menurunkan pergantian tulang, tidak ada penurunan tingkat patah tulang, terutama di pinggul, yang telah dilaporkan. Beberapa studi kasus-kontrol klinis telah menunjukkan bahwa pemberian agen penurun lipid dapat mengurangi kejadian fraktur, tetapi gagal memberikan bukti yang cukup.
(iii) Strontium ranelate (SR)
Strontium adalah elemen jejak yang terkait erat dengan kalsium dalam hal sifat kimiawi. Studi praklinis telah menunjukkan bahwa SR dapat meningkatkan BMD tulang belakang lumbar pada wanita pascamenopause. uji coba klinis fase III sedang berlangsung.
(iv) Persiapan fluor
Fluorida adalah elemen osteofilik yang dapat menggantikan OH- dalam hidroksiapatit (HAP) dan membentuk kristal fluorapatit, yang lebih tahan terhadap resorpsi tulang daripada HAP. Fluorida dapat meningkatkan penyembuhan mikrofraktur, membentuk trabekula tulang baru, dan memperkuat struktur tulang, dan kemanjurannya agak tergantung pada dosis. Kombinasi fluorapatit dan osteocalcin meningkatkan mineralisasi tulang dan menolak resorpsi tulang, yang merupakan salah satu mekanisme pengobatan fluoride untuk osteoporosis. Sodium fluoride dapat menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dan meningkatkan resorpsi tulang, yang harus disertai dengan kalsium dan vitamin D. Iritasi gastrointestinal dapat terjadi selama pengobatan fluoride, dengan pasien mengalami anoreksia, mual, muntah, dan dalam beberapa kasus rasa sakit di sekitar sendi ekstremitas bawah atau patah tulang stres yang tidak lengkap. Beralih ke bentuk sediaan lepas lambat yang disertai dengan kalsium fosfat atau beralih ke monofluorofosfat dapat mengurangi terjadinya efek samping, tetapi belum terbukti lebih efektif terhadap fraktur. Aplikasi fluoride untuk pengobatan osteoporosis tetap kontroversial. Insiden fraktur tulang belakang tidak berkurang meskipun terjadi peningkatan massa tulang mesial. Dengan aplikasi jangka panjang dengan dosis yang relatif tinggi, fluoride secara bertahap terakumulasi dalam tulang, mengakibatkan penurunan kualitas tulang dan cacat mineralisasi. Biopsi puncak iliaka menunjukkan kondromalasia dengan peningkatan kandungan fluorida dalam tulang.