Neuromyelitis Optica (NMO) adalah penyakit demielinasi inflamasi pada sistem saraf pusat (SSP) yang terutama melibatkan saraf optik dan sumsum tulang belakang. NMO telah lama dianggap sebagai subtipe multiple sclerosis (MS), tetapi ada banyak bukti bahwa NMO memiliki banyak manifestasi klinis dan patologis yang berbeda dari MS, dan oleh karena itu mungkin merupakan unit penyakit yang terpisah.
1. Presentasi klinis
NMO mendominasi pada wanita, dengan kasus kambuh pada wanita lebih dari tiga kali lebih banyak daripada pria, dan usia rata-rata onset hampir 40 tahun, 10 tahun lebih lambat daripada MS klasik. NMO dapat didahului oleh gejala infeksi virus seperti sakit kepala, demam, mialgia, gejala pernapasan atau gastrointestinal.
Ketika serangan pertama neuritis optik (ON) pada NMO mencapai puncaknya, sekitar 40% dari mata yang terkena hampir buta. ON bisa unilateral atau bilateral. Gejala saraf optik akut NMO sangat parah, dengan atau tanpa nyeri retrobulbar. Mungkin ada berbagai bentuk cacat lapang pandang. ON yang berulang sering meninggalkan beberapa gangguan penglihatan. Pada sebagian pasien, perubahan demielinasi kronis pada saraf optik dan silang optik dapat ditemukan pada otopsi.
Mielitis akut klasik dapat muncul sebagai transeksi lengkap sumsum tulang belakang, dengan gangguan fungsi motorik, sensorik, dan sfingter yang parah pada kedua sisi sumsum tulang belakang dari beberapa jam hingga beberapa hari, sementara presentasi serupa jarang terjadi pada MS klasik. Tanda Lhermitte, episode kejang otot yang menyakitkan, dan nyeri radikular relatif umum terjadi pada mereka yang mengalami kekambuhan.
Kriteria diagnostik klinis saat ini untuk NMO telah meningkatkan diagnosis banding dari MS. Pasien dengan MS klasik dapat muncul dengan gejala ON dan sumsum tulang belakang selama perjalanan penyakit, tetapi mereka tidak sama dengan mereka yang menderita NMO; penelusuran kasus NMO telah menemukan bahwa pasien yang muncul dengan gejala sumsum tulang belakang non-optik di awal perjalanan penyakit, lebih mungkin untuk mengembangkan jenis MS lainnya. nistagmus, sakit kepala, dll. Sangat sedikit kasus NMO yang mengalami kelumpuhan otot ekstraokular, epilepsi, ataksia, disartria, ensefalopati, disfungsi otonom dan neuropati perifer. Sebagian besar diagnosis NMO harus dibuat dengan hati-hati jika ada tanda-tanda klinis keterlibatan otak dan batang otak.
Gangguan penglihatan sangat parah dan pemulihannya buruk pada NMO, sedangkan MS relatif lancar, jarang melibatkan kedua sisi dan pulih dengan baik. Lesi medula spinalis sering unilateral pada MS, dan gejalanya sering asimetris. Sebaliknya, NMO sering bilateral dan memiliki gejala yang relatif simetris, tetapi jarang melibatkan batang otak dan otak.
2. Riwayat alami dan perjalanan NMO
NMO memiliki fitur klinis dan pencitraan serta temuan laboratorium yang berbeda dari MS pada umumnya, sehingga fitur-fitur kondisi ini menentukan bahwa NMO memiliki kriteria diagnostik independennya sendiri. Pasien yang memenuhi diagnosis NMO dapat hadir dengan perjalanan monokronik atau multitemporal. Selama beberapa tahun masa tindak lanjut, telah ditemukan bahwa kurang dari 25% kasus NMO yang muncul dengan ON unilateral atau bilateral dan myelitis memiliki perjalanan monokronis tanpa kerusakan klinis lebih lanjut. Sebagian besar pasien memiliki perjalanan kambuh, dengan episode pertama ON dan myelitis yang terjadi beberapa minggu atau bahkan bertahun-tahun terpisah, tetapi dalam beberapa bulan hingga bertahun-tahun ON, myelitis, atau keduanya kambuh lagi. Dalam kebanyakan kasus, perjalanan kambuh terjadi lebih awal. Berdasarkan kriteria diagnostik NMO, persentase pasien dengan perjalanan berulang dalam praktik klinis adalah 55% pada 1 tahun, 78% pada 3 tahun dan 90% pada 5 tahun.
Yang disebut MS tipe opticospinal atau MS tipe Asia di Jepang memiliki presentasi klinis, neuroimaging, dan fitur patologis yang sama dengan kasus NMO multitemporal yang dilaporkan di Amerika Utara. MS opticospinal murni (didefinisikan sebagai tindak lanjut klinis lebih dari 5 tahun, hanya menunjukkan keterlibatan saraf optik dan sumsum tulang belakang, dengan MRI kranial yang normal kecuali untuk kelainan saraf optik) pada dasarnya sama dengan NMO yang kambuh. Selain itu, autoantibodi serum yang digunakan untuk membedakan NMO dari MS juga positif pada sebagian besar pasien Jepang dengan MS opticospinal.
Manifestasi klinis yang khas dan tes laboratorium pada tahap awal penyakit membantu membedakan antara NMO mono dan multi-temporal dan berguna untuk diagnosis dan prognosis. Awalnya, MRI dan CSF tidak dianggap sebagai prediktif terhadap perjalanan dan keparahan penyakit. Penelitian terbaru telah mengkonfirmasi bahwa pasien dengan ON bilateral dan myelitis yang hampir bersamaan lebih cenderung memiliki perjalanan monokronis. Faktor risiko independen lainnya untuk perjalanan polifasik termasuk menjadi perempuan (perempuan:laki-laki RR = 10) dan memiliki gangguan motorik yang kurang parah pada saat episode pertama myelitis (RR = 0,48 untuk setiap pengurangan 1 poin pada Skala Penilaian Gangguan Motorik). Tingkat keparahan episode pertama ON bukanlah faktor risiko independen yang memprediksi perjalanan penyakit. Parameter prognostik ini membantu menentukan apakah akan menerapkan terapi imunosupresif profilaksis pada awal perjalanan penyakit dan dapat menjadi panduan untuk tren perjalanan penyakit dan strategi pengobatan.
Meskipun pasien NMO monokronik memiliki episode yang lebih parah, prognosis jangka panjangnya lebih baik daripada pasien polikronik, tanpa kekambuhan dan tidak ada perkembangan lebih lanjut dari defisit neurologis sisa. 22% pasien ON monokronik memiliki gangguan penglihatan sisa setidaknya pada satu mata, dan lebih dari 50% sembuh. Namun, mayoritas pasien dengan myelitis memiliki tingkat moderat kelemahan residual permanen pada setidaknya satu anggota badan dan disfungsi sfingter, dengan 31% kejadian monoplegia atau paraplegia. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk pasien dengan NMO monokronik adalah sekitar 90%, dan penyebab kematian tidak secara langsung terkait dengan NMO atau komplikasi yang timbul dari istirahat di tempat tidur.
Serupa dengan MS biasa, perjalanan NMO yang kambuh terdiri dari beberapa episode individual yang tidak dapat diprediksi, yang dipisahkan oleh bulan atau tahun. Meskipun NMO bisa menjadi parah dengan akumulasi defisit neurologis, riwayat alami NMO yang kambuh jelas berbeda dari MS klasik. Lebih dari separuh pasien dengan NMO yang kambuh mengalami gangguan penglihatan permanen yang parah setidaknya pada satu mata atau tidak dapat berjalan dalam waktu lima tahun setelah onset karena paraplegia atau monoplegia. Hal ini berbeda dengan MS, di mana sebagian besar pasien pulih dengan baik (atau sembuh) setelah episode pertama dan kerusakannya relatif ringan sampai fase progresif sekunder.
Frekuensi kekambuhan NMO sangat bervariasi. Periode remisi bisa berlangsung hanya beberapa minggu atau hingga 10 tahun atau lebih. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun untuk NMO yang kambuh adalah sekitar 68%, dan semua kematian disebabkan oleh kegagalan pernapasan akibat myelitis. Insiden aktual kegagalan pernapasan yang terkait dengan myelitis mungkin lebih rendah karena beberapa kasus yang lebih ringan dari apa yang sebenarnya NMO didiagnosis sebagai MS berdasarkan kriteria diagnostik pra-revisi. Kekambuhan NMO lebih bergejala daripada kekambuhan MS, dan rencana pengobatan jangka panjang harus dikembangkan pada awal perjalanan NMO.
3. Tes laboratorium
Tes cairan serebrospinal (CSF) juga berguna. Pada 30% pasien dengan myelitis akut pada NMO, jumlah sel CSF meningkat dan WBC melebihi 50 sel/mm3, yang jarang terjadi pada MS tipikal. Klasifikasi sel CSF didominasi neutrofilik, yang juga jarang terjadi pada MS.
Teknik elektroforesis dan imunofiksasi menunjukkan bahwa sekitar 85% pasien MS memiliki setidaknya satu pita oligoklonal. Sebaliknya, pada NMO, tingkat pita oligoklonal CSF positif (20-40%) dan imunoglobulin abnormal lainnya (IgG), seperti tingkat sintesis IgG, jarang terjadi.
Elektrofisiologi memiliki nilai diagnostik pada NMO, dan potensi visual yang ditimbulkan berguna sebagai bantuan dalam diagnosis pasien dengan lesi subklinis saraf optik yang hanya hadir dengan myelitis berulang.
Satu atau lebih autoantibodi seperti antinuklear, anti-double stranded DNA, antigen nuklir yang dapat diekstrak (ENA) dan antibodi anti-tiroid sering terdeteksi dalam serum pasien dengan NMO.
Kelompok Mayo Clinic melaporkan identifikasi autoantibodi serum baru yang dapat digunakan untuk membedakan NMO dari MS klasik. NMO-IgG adalah penanda biologis spesifik pertama NMO dan, jika terbukti efektif, mungkin juga menjadi dasar diagnostik yang kuat pada tahap awal patogenesis.
4. MRI
MRI kepala dapat berguna dalam diagnosis NMO. Pada pasien dengan neuritis optik berulang dan myelitis, diagnosis NMO lebih baik didukung oleh temuan MRI kranial normal atau hanya lesi materi putih non-spesifik yang tidak memenuhi kriteria pencitraan diagnostik untuk MS. Pasien dengan riwayat kambuh dengan lesi materi putih yang terakumulasi dari waktu ke waktu tetapi hadir sebagai lesi tambal sulam non-spesifik juga tidak memenuhi kriteria diagnostik untuk pencitraan MS. Seperti halnya semua penyakit demielinasi primer, ada pengecualian klinis yang dapat muncul sangat mirip NMO tetapi dengan lesi otak dan batang otak seperti MS. Oleh karena itu, kasus-kasus seperti ini harus meniadakan kemungkinan NMO.
Sebagian besar pasien dengan NMO memiliki lesi sumsum tulang belakang di tiga atau lebih segmen vertebra, dengan lesi yang berdekatan satu sama lain dan peningkatan gadolinium yang signifikan. Sebaliknya, lesi medula spinalis pada pasien MS jarang melebihi 2 vertebra dan sebagian besar terletak di pinggiran medula spinalis. Seiring waktu, lesi pada sumsum tulang belakang NMO berubah dari oedema dan peningkatan yang ditandai menjadi sinyal T2 intramedullary abnormal yang persisten dengan atrofi sumsum tulang belakang segmental.
5. Manifestasi patologis dan mekanisme kekebalan tubuh
Neuropati optik NMO muncul dengan kehilangan mielin dan infiltrasi sel inflamasi ringan. Jaringan otak kira-kira normal atau ada area kecil kehilangan mielin yang tidak merata, hiperplasia sel glial dan infiltrasi sel inflamasi peritubular.
Ada banyak perubahan karakteristik pada fase akut lesi medula spinalis. Tampilan kasar dari sumsum tulang belakang menunjukkan pembengkakan, pelunakan dan pembentukan rongga. Perubahan mikroskopis mulai dari demielinasi inflamasi ringan hingga perdarahan total dan nekrosis terlihat di area peri-tubular materi abu-abu dan putih. Dalam kebanyakan kasus, terdapat infiltrasi berat neutrofil, eosinofil dan sel darah putih lainnya. Pola infiltrasi sel inflamasi yang lebih berat ini sama sekali berbeda dari infiltrasi MS klasik yang didominasi limfosit ringan. Peran eosinofil dalam patogenesis NMO tidak jelas dan mungkin merupakan respons awal atau sekunder terhadap aktivasi fragmen komplemen C5a. Studi imunopatologi terbaru pada biopsi dan otopsi spesimen sumsum tulang belakang mendukung hubungan NMO dengan imunitas humoral, dengan endapan IgG dan neoantigen C9 (penanda aktivasi komplemen) yang ditemukan di daerah penghancuran mielin aktif, dan juga di dinding pembuluh darah dengan hiperplasia vaskular dan perubahan fibrotik.
6. Kriteria diagnostik
Wingerchuck dkk. mengusulkan kriteria diagnostik baru untuk NMO pada tahun 1999, yaitu
Kondisi penting.
(1) neuritis optik.
(2) Melitis akut.
(3) Tidak ada keterlibatan di luar saraf optik dan sumsum tulang belakang.
Kondisi pendukung utama.
(1) MRI kranial negatif saat presentasi (normal atau tidak memenuhi kriteria pencitraan diagnostik untuk MS).
(2) MRI sumsum tulang belakang dengan sinyal T2 abnormal pada ≥3 vertebra.
(3) Peningkatan jumlah sel CSF (WBC/mm3 > 50) atau neutrofil/mm3 > 5.
Kondisi pendukung sekunder.
(1) neuritis optik bilateral.
(2) Ketajaman penglihatan yang persisten di bawah 20/200 pada sekurang-kurangnya satu mata.
(3) Kelemahan yang menetap pada satu atau lebih anggota tubuh yang terkait dengan penyakit (MRC grade 2 atau kurang).
NMO dapat dipertimbangkan jika semua kriteria di atas dan satu kondisi pendukung primer atau dua kondisi pendukung sekunder terpenuhi, dan jika kemungkinan cedera saraf tulang belakang saraf optik karena penyakit autoimun lainnya disingkirkan.
Pada tahun 2006, Wingerchuck dkk. menggabungkan immunoassays dan menemukan bahwa kepositifan antibodi NMO-IgG serum adalah 76% dan spesifisitas 94% pada pasien dengan NMO. Akibatnya, kriteria diagnostik dimodifikasi dengan menghapus kondisi pendukung sekunder, mempertahankan dua kondisi pendukung wajib dan primer pertama, dan mengganti kondisi ketiga, perubahan jumlah sel CSF, dengan antibodi NMO-IgG serum positif.
7. Pengobatan
Semua rejimen pengobatan yang saat ini direkomendasikan adalah pengalaman pengobatan individual dan studi kasus kecil yang tidak terkontrol. Perawatan mencakup perawatan eksaserbasi akut NMO mono dan multi-temporal, pencegahan komplikasi dan latihan rehabilitasi. Imunoterapi jangka panjang hanya boleh digunakan untuk pasien dengan NMO yang kambuh.
Kortikosteroid intravena, umumnya methylprednisolone 1000mg/d atau deksametason 200mg/d selama 5 hari, merupakan pilihan ketika fase akut neuritis optik dan myelitis berkembang dan memburuk. Perubahan ke prednison oral setelah berakhirnya kortikosteroid suntik sering digunakan sebagai bagian dari tindakan untuk mencegah serangan NMO berulang. Pasien yang tidak membaik dengan terapi kortikosteroid dosis tinggi atau yang mengalami eksaserbasi lebih lanjut harus diintervensi dengan terapi pertukaran plasma dalam beberapa hari.
Pasien dengan NMO yang kambuh memiliki akumulasi gejala yang stabil karena gangguan neurologis yang bertahap. Perjalanan progresif sekunder NMO jarang terlihat secara klinis, sehingga memperpanjang periode remisi dan dengan demikian mengubah perjalanan alami penyakit menjadi relevan. Sayangnya, sampai saat ini belum ada studi terkontrol secara acak mengenai aspek pengobatan ini. Kombinasi azatioprin dan prednison telah digunakan sebagai profilaksis lini pertama pada pasien dengan NMO yang kambuh.
Dosis kecil prednison (5-15 mg/d atau setiap hari) efektif dalam mengendalikan gejala, tetapi sering kali tidak efektif ketika pengurangan dosis dicoba. Kadang-kadang neuritis optik onset baru dan myelitis terbukti, sementara kasus lain hadir dengan peningkatan disfungsi ekstremitas bawah tanpa bukti klinis atau pencitraan lesi baru.
Keberhasilan awal telah dilaporkan dengan antibodi monoklonal Rituximab (nama dagang Meroval) terhadap sel kekebalan CD20 + untuk pengobatan NMO. dasar pemikiran untuk pengobatan Rituximab adalah bahwa ia membersihkan sel B, yang menghasilkan antibodi sebagai respons terhadap gangguan kekebalan humoral. rituximab dapat ditoleransi dengan baik. Rituximab dapat ditoleransi dengan baik dan dapat digunakan sebagai agen lini kedua pada pasien NMO yang merasa bahwa penyakit mereka masih berkembang. Karena onset aksinya yang cepat, obat ini juga dapat digunakan sebagai agen lini pertama pada pasien dengan penyakit aktif yang parah, tetapi data dari penelitian ini sangat terbatas.
Kesimpulannya, imunopatologi modern dan pengamatan klinis yang cermat menunjukkan bahwa MS optik optik Asia dan NMO mungkin merupakan satu dan penyakit yang sama, tetapi berbeda dari MS. Tentu saja, masih ada perdebatan mengenai apakah NMO adalah subtipe MS, dan banyak pertanyaan mengenai distribusi situs spesifik keterlibatan, patogenesis kekebalan humoral dan seluler, dan aspek diagnostik dan terapeutik masing-masing perlu dijawab dalam studi klinis besar.