Dalam dua edisi sebelumnya, kami telah menyajikan berita terbaru tentang pengobatan bedah, perioperatif dan metastasis kanker lambung. Seperti yang mungkin Anda perhatikan, kemajuan yang menjanjikan ini tidak mungkin terjadi tanpa eksplorasi dan terobosan yang dilakukan oleh para peneliti kemoterapi dan imunoterapi. Para peneliti sekarang sedang bereksperimen dengan agen imunologi dalam pengobatan lini pertama kanker lambung stadium lanjut, menemukan populasi yang paling cocok dan lebih meningkatkan rejimen kemoterapi.
Mari kita lihat kembali tahun 2019 dan fokus pada pencapaian terbaru dalam kemoterapi dan imunoterapi!
Imunoterapi lini pertama untuk kanker lambung stadium lanjut
Pada Pertemuan Tahunan American Society of Clinical Oncology 2019, sebuah studi tentang pengobatan lini pertama untuk kanker lambung menyebabkan kehebohan dan kontroversi besar ketika dipresentasikan. Studi ini dianggap oleh orang dalam industri sebagai tengara untuk imunoterapi pada kanker lambung. Dalam studi ini, 763 pasien HER2-negatif dan PD-L1-positif terdaftar dalam uji coba. Mereka diacak ke kelompok imunoterapi pabolizumab, kelompok kemoterapi, atau kelompok “pabolizumab + kemoterapi”. Hasilnya menunjukkan bahwa kombinasi kemoterapi dan pabolizumab berkinerja buruk, dengan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan bahkan lebih buruk daripada pabolizumab saja. Faktanya, efek kemoterapi pada sistem kekebalan tubuh sangat kompleks, dan rejimen kombinasi yang berbeda, dosis dan waktu pemberian dapat mempengaruhi hasil akhir. Ada studi imunoterapi yang sedang berlangsung dalam kombinasi dengan kemoterapi XELOX, yang dapat mengubah rejimen kemoterapi dan mengubah hasil kombinasi.
Di sisi lain, meskipun pabolizumab saja mencapai tujuan “tidak lebih buruk daripada rejimen lain” secara keseluruhan dan kurva kelangsungan hidup lebih unggul setelah 12 bulan karena efek trailing, ada crossover yang signifikan dalam kurva kelangsungan hidup sebelum itu, yang berarti bahwa 46,9% pasien mengalami gangguan kelangsungan hidup awal. Meskipun kelangsungan hidup secara keseluruhan pada kelompok pabolizumab berkinerja lebih baik daripada pasien dalam kelompok kemoterapi pada populasi dengan skor positif gabungan (CPS, yang mencerminkan tingkat ekspresi PD-L1 dalam sel dan terkait dengan kemanjuran pengobatan) ≥10, masih ada kurva kelangsungan hidup yang bersilangan, berpotongan pada 8 bulan setelah uji coba secara acak, sehingga lebih dari 1/3 pasien dalam kelompok pabolizumab mengalami gangguan kelangsungan hidup awal. Penjelasan yang mungkin untuk hal ini adalah onset hiperprogresi atau imunoterapi yang relatif lambat. Kesimpulannya, “CPS ≥ 1” tidak cukup untuk menyaring mereka yang akan mendapat manfaat dari imunoterapi, dan “CSP ≥ 10” mungkin merupakan titik potong yang lebih baik, tetapi masih tidak sepenuhnya menghindari hiperprogresi. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi penanda prediktif efikasi yang lebih akurat.
Kelompok MSI-H memiliki keunggulan dalam imunoterapi
Dalam perjalanan untuk menemukan indikator baru, sebuah studi yang dipresentasikan pada European Conference on Medical Oncology 2019 malah unggul, karena mereka menggunakan status mikrosatelit MSI sebagai prediktor.
Studi ini menunjukkan bahwa untuk penderita kanker lambung stadium lanjut dengan status mikrosatelit “MSI-H”, pasien yang menggunakan pabolizumab selalu memiliki kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih baik daripada mereka yang menjalani kemoterapi pada pengobatan lini pertama, terlepas dari apakah pasien memiliki skor CPS >1 atau 10. Meskipun ukuran sampel kecil, ada sedikit persilangan kurva kelangsungan hidup dalam populasi ini, memberikan bukti kuat bahwa populasi MSI-H adalah populasi yang unggul untuk imunoterapi pada kanker lambung. Pada kelompok kemoterapi saja, kelangsungan hidup keseluruhan populasi MSI adalah 8,5 bulan, secara signifikan lebih pendek daripada populasi keseluruhan 11,1 bulan. Oleh karena itu, manfaat kelangsungan hidup dari kemoterapi saja dalam populasi MSI-H yang dominan imunoterapi dipertanyakan.
Kesimpulannya, kita mungkin harus lebih mengandalkan status MSI daripada nilai CPS ketika memprediksi kemanjuran imunoterapi. Pada populasi MSI-H, manfaat kelangsungan hidup dari pabolizumab saja dan regresi tumor lebih baik daripada kemoterapi saja, yang memiliki manfaat yang sangat terbatas. Selain itu, rejimen “pabolizumab + kemoterapi” mencapai regresi tumor terbesar baik pada populasi total maupun MSI-H, dan oleh karena itu strategi kombinasi tetap menjadi alat penting dalam kemoterapi neoadjuvan dan terapi translasi.
Terapi pemeliharaan Avelumab tidak terlalu berguna
Avelumab, inhibitor PD-L1, telah tersedia secara progresif di Eropa dan AS sejak tahun 2017 dan pada awalnya digunakan untuk mengobati kanker paru-paru. Jadi, seberapa baik kerjanya dalam terapi pemeliharaan untuk kanker lambung?
Sebuah studi fase III yang diterbitkan pada tahun 2019 menjawab pertanyaan ini. Para peneliti melibatkan 805 pasien yang belum pernah menerima kemoterapi dan HER-2 negatif untuk adenokarsinoma gaster progresif atau oesophagogastric junction (GEJ) (tidak dapat dioperasi untuk reseksi bedah, stadium lanjut atau metastasis lokal) dan yang status ekspresi PD-L1-nya tidak diperhitungkan. Setelah total 12 minggu kemoterapi induksi dengan FOLFOX atau XELOX, 499 pasien tanpa perkembangan penyakit secara acak ditugaskan untuk menerima lengan pemeliharaan Avelumab atau melanjutkan pengobatan sesuai dengan rejimen asli sampai perkembangan penyakit. Metrik evaluasi utama studi ini adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam populasi intention-to-treat dan dalam populasi PD-L1-positif (≥1%).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa meskipun manfaat klinis untuk Avelumab terlihat pada populasi intention-to-treat pada terapi pemeliharaan, namun tidak mencapai tingkat perbedaan yang signifikan secara statistik. Pada 54 pasien PD-L1 positif, Avelumab bahkan ditemukan kurang efektif pada terapi pemeliharaan daripada kemoterapi lanjutan. Meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa antibodi monoklonal PD-1 secara umum lebih efektif daripada antibodi monoklonal PD-L1, tetapi kegagalan penelitian ini lebih disebabkan oleh berbagai faktor seperti heterogenitas kanker lambung, kurangnya penyaringan populasi pasien, kemungkinan perubahan ekspresi PD-L1 setelah pengobatan, dan dampak kemoterapi pada imunoterapi. Ini berarti bahwa populasi skrining untuk imunoterapi perlu melihat tidak hanya pada perubahan genetik pada tumor dan lingkungan mikro tumor, tetapi juga pada fungsi kekebalan tubuh sendiri.
Studi REGONIVO memiliki rekam jejak yang kuat, dapatkah saga diperbarui?
Pada pertemuan American Society of Clinical Oncology 2019, sebuah studi lain yang disebut REGONIVO membuat heboh, mencoba rejimen “regorafenib TKI multi-target + Nivolumab”. Dalam studi fase Ib ini, total 25 pasien yang masing-masing menderita kanker lambung dan usus metastatik stadium akhir telah terdaftar, di mana hanya satu yang memiliki status mikrosatelit MSI-H dan sisanya adalah MSS. Dalam fase dosis creep, Nivolumab diberikan dengan dosis tetap 3 mg/kg setiap 2 minggu, dan dosis akhir regorafenib ditentukan menjadi 80 mg/d.
Hasil uji coba menunjukkan tingkat remisi objektif sebesar 44% pada pasien kanker lambung dan 36% pada pasien kanker usus, termasuk 33% pada pasien kanker usus tipe MSS. Yang lebih mengejutkan lagi, tujuh dari pasien kanker lambung dalam uji coba ini sudah pernah diobati dengan antibodi monoklonal PD-1 dan gagal, sementara tiga di antaranya mencapai remisi parsial dalam uji coba ini. Kelangsungan hidup bebas perkembangan juga diukur pada 5,8 bulan untuk pasien kanker lambung dan 6,3 bulan untuk pasien kanker kolorektal.
Alasan untuk hasil yang sangat baik dari studi REGONIVO pada pasien dengan kanker gastrointestinal MSS endline mungkin terkait dengan target aksi regorafenib, termasuk CSF1R, yang memodulasi fungsi makrofag terkait tumor. Tentu saja, hal ini mungkin juga terkait dengan tingginya tingkat penyaringan pasien dalam studi sampel kecil. Lebih lanjut, meskipun kami mencatat bahwa kemanjuran akhir tidak tergantung pada ekspresi PD-L1, penurunan sel seperti Treg dalam limfosit yang menginfiltrasi tumor masih dapat diamati pada pasien yang efektif. Studi lanjutan fase III saat ini sedang berlangsung dan kami berharap untuk memvalidasi lebih lanjut kemanjuran kedua kelas obat ini. Sementara itu, ada studi klinis anti-PD-1/PD-L1 yang dikombinasikan dengan furoquinitinib, apatinib dan anlotinib, dan belum dapat dikatakan rejimen mana yang pada akhirnya akan menang.
Manajemen optimal rejimen kemoterapi dan penyesuaian dosis berbasis bukti untuk pasien lanjut usia dan lemah
Dalam praktik klinis, rejimen kemoterapi untuk pasien lanjut usia atau lemah dipengaruhi secara subyektif. Hal ini terutama disebabkan oleh kurangnya bukti dari uji coba di bidang ini dan kebutuhan untuk mengandalkan pengalaman dokter dan pendapat keluarga pasien untuk membuat keputusan. Sebuah studi fase III sedang dilakukan di 61 pusat di Inggris untuk menginformasikan dosis kemoterapi untuk pasien yang lemah. Berdasarkan Skala Penilaian Geriatrik Komprehensif, tim memasukkan 514 pasien lemah yang tidak diobati yang tidak dapat mentolerir kemoterapi tiga agen. Mereka menderita kanker lambung stadium lanjut atau adenokarsinoma dari persimpangan esofagogastrik dan diacak untuk kemoterapi dalam kelompok dosis penuh, dosis 80% dan dosis 60%.
Median kelangsungan hidup keseluruhan untuk ketiga kelompok masing-masing adalah 7,5 bulan, 6,7 bulan dan 7,6 bulan. Kelangsungan hidup bebas perkembangan dari pasien dosis rendah tidak selama pasien dosis penuh yang tersisa, dan pasien dalam kelompok dosis 60% memiliki kualitas hidup yang lebih baik dan tingkat penurunan gejala yang lebih lambat. Dapat dikatakan bahwa penelitian ini memberikan kerangka acuan yang lebih obyektif dan dasar untuk penyesuaian dosis proaktif pada pasien yang lebih tua dan lemah, yang saya yakini dapat tercermin dalam pembaruan pedoman pengobatan obat. Namun demikian, penting juga untuk dicatat bahwa selain penilaian lintang skala CGA 9, terapi anti-tumor perlu mempertimbangkan faktor-faktor seperti perilaku biologis tumor, beban tumor, stadium patologis, status ketidakstabilan mikrosatelit atau ekspresi biomarker seperti HER2.
Pengetikan Lauren adalah panduan untuk memilih obat berbasis platinum
Kanker lambung adalah tumor yang sangat heterogen dan penting untuk mengklasifikasikannya berdasarkan stadium. Salah satu metode tersebut, pengetikan Lauren, mewakili informasi tentang berbagai lokasi perkembangan, perilaku biologis, dan pola metastasis dan kekambuhan kanker lambung. Secara umum, kanker lambung dapat diklasifikasikan menurut metode pengetikan Lauren sebagai kanker lambung difus dan kanker lambung usus.
Kanker lambung difus sering dikaitkan dengan ekspresi enzim DPD yang tinggi dan sebuah studi kecil fase II menunjukkan bahwa oxaliplatin lebih efektif dan ditoleransi lebih baik daripada cisplatin pada kelompok pasien ini. Dalam studi fase III terbuka acak lainnya, 558 pasien dengan adenokarsinoma sambungan lambung/gastro-esofagus difus atau campuran direkrut untuk pengobatan lini pertama untuk membandingkan median kelangsungan hidup keseluruhan SOX versus kemoterapi SP. Hasilnya menunjukkan kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama dengan SOX daripada SP (13 bulan & nbsp;vs & nbsp;11,8 bulan), sedikit peningkatan kelangsungan hidup bebas perkembangan dan waktu untuk kegagalan onkologis (5,7 bulan & nbsp;vs 4,9 bulan, dan 5,2 bulan & nbsp;vs & nbsp;4,7 bulan, masing-masing), dan insiden efek samping yang lebih rendah selain neurotoksisitas. Insiden reaksi merugikan jauh lebih rendah. Meskipun penelitian ini menunjukkan bahwa oxaliplatin memiliki keunggulan dibandingkan cisplatin jika pasien tidak memiliki kanker lambung usus, namun kita juga perlu mempertimbangkan bahwa pengetikan Lauren masih relatif kasar dan bahwa diagnosis bentuk campuran dapat berubah dengan pengobatan. Oleh karena itu, manajemen obat yang tepat untuk kanker lambung masih perlu dipandu oleh penanda molekuler yang lebih definitif.
Kesimpulan
Melihat kembali ke tahun 2019, kami melihat bidang kanker lambung membuat kemajuan yang stabil menuju terapi presisi. Para peneliti medis berusaha untuk pertama-tama mencapai diagnosis yang tepat, beralih dari pementasan yang tepat ke pementasan yang tepat, menstandardisasi prosedur yang berbeda dan menyempurnakan manajemen operasi radikal D2, serta menetapkan dan memvalidasi model kemoterapi neoadjuvant, yang semuanya meletakkan dasar yang kuat untuk penelitian selanjutnya.
Dalam pengobatan presisi, kita perlu secara aktif menyaring populasi MSI-H dan HER2-positif, mengelolanya secara individual, dan menggunakan terapi kombinasi dengan tepat untuk mengoptimalkan hasil. Di masa depan, diharapkan bahwa pencarian populasi dan target lain tidak akan pernah berakhir, dan bahwa lebih banyak perhatian akan diberikan pada evaluasi yang tepat dari kemanjuran kanker lambung dan pemantauan kekambuhan yang tepat.