Dengan kemajuan penelitian tentang patofisiologi dan pengobatan gagal jantung, prinsip pengobatan berdasarkan penghambat neuroendokrin telah ditetapkan, yang mengakibatkan penurunan status obat kardiotonik, yang ditujukan untuk melemahnya kontraktilitas miokard pada gagal jantung. Namun, obat kardiotonik tetap merupakan alat yang penting dan sangat diperlukan dalam pengobatan gagal jantung dalam keadaan tertentu. Misalnya, bila disertai dengan fibrilasi atrium yang cepat, digitalis; bila disertai dengan curah jantung rendah yang parah, dobutamin atau dobutamin, dll. Selain itu, obat jantung dapat secara signifikan meningkatkan gejala dan kualitas hidup. 1, digitalis Sejarah digitalis dalam pengobatan gagal jantung telah lebih dari 200 tahun, merupakan obat yang paling umum digunakan dalam pengobatan gagal jantung. Digitalis secara selektif dapat menghambat aktivitas membran sel miokard Na+-K+-ATPase, dan meningkatkan aliran Ca2+ ke dalam melalui mekanisme pertukaran bifasik Na+-Ca2+, sehingga meningkatkan konsentrasi Ca2+ sitoplasma intraseluler dan memberikan efek inotropik positif, sehingga meningkatkan curah jantung. Setelah peningkatan curah jantung, tekanan diastolik akhir ventrikel kiri berkurang, dan konsumsi oksigen miokard berkurang; setelah peningkatan volume per denyut, sinus karotis dan reseptor tekanan arkus aorta distimulasi, menghasilkan peningkatan rangsangan vagal, yang menyebabkan perlambatan denyut jantung; selain itu, setelah peningkatan volume per denyut, perfusi ginjal meningkat, yang menghambat pelepasan renin. Tidak hanya itu, efek digitalis di atas mungkin juga terkait dengan hubungannya dengan penghambatan Na+-K+-ATPase dalam jaringan non-jantung. Pada gagal jantung, sensitivitas refleks reseptor tekanan sinus karotis dan arkus aorta menurun, aktivasi simpatis terjadi, dan konsentrasi norepinefrin dan renin dalam plasma meningkat. Digitalis menghambat Na + -K + -ATPase dari membran sel reseptor tekanan dan saraf aferen, meningkatkan sensitivitasnya, dan mengurangi rangsangan simpatis dari sistem saraf pusat di bagian hilir, sehingga rangsangan vagal ditingkatkan; selain itu, dengan menghambat Na + -K + -ATPase ginjal, ia mengurangi reabsorpsi Na + dari tubulus ginjal, meningkatkan pelepasan natrium ke tubulus berbelit-belit distal ginjal, dan mengurangi sekresi renin oleh ginjal. Dengan demikian, tindakan digitalis pada gagal jantung bukan hanya efek inotropik yang positif, tetapi juga bekerja dengan mengurangi aktivitas neuroendokrin. 1.1 Tempat digitalis dalam pengobatan gagal jantung Meskipun tempat digitalis dalam pengobatan gagal jantung masih kontroversial, perannya dalam memperbaiki gejala secara signifikan pada pasien yang memenuhi indikasi tidak dapat dipertanyakan, terutama pada pasien dengan pembesaran diameter internal ventrikel kiri yang ditandai dan peningkatan denyut jantung. Pengaruh besar pada evaluasi digoksin adalah uji coba DIG tahun 1997. Ini adalah uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang besar. 7.788 pasien terdaftar, termasuk 6.800 pasien dengan irama sinus dengan EF <0,45 (3.397 dengan digoksin dan 3.403 dengan plasebo), dengan diuretik dan ACEI secara bersamaan pada kedua kelompok. 988 pasien tambahan dengan EF >0,45 (492 pada kelompok digoksin dan 496 pada kelompok plasebo) terdaftar. Titik akhir utama pengamatan adalah kematian dari semua penyebab. Tindak lanjut rata-rata selama 37 bulan tidak menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam mortalitas antara kedua kelompok. Angka kematian pada kelompok digoxin dan plasebo masing-masing adalah 34,8 persen dan 35,1 persen (P=0,80). Namun, ada kecenderungan lebih sedikit kematian akibat gagal jantung yang memburuk pada kelompok pertama (P=0,06); sedangkan mereka yang memerlukan rawat inap karena gagal jantung yang memburuk secara signifikan lebih sedikit, 26,8% dan 34,7% pada kelompok digoksin dan plasebo, masing-masing (P<0,001). Dalam analisis subkelompok, angka kematian dan rawat inap akibat memburuknya gagal jantung mencapai 45,3% pada mereka yang telah menghentikan penggunaan digoksin sebelumnya dan dirawat di kelompok plasebo, dibandingkan dengan 32,0% pada mereka yang sebelumnya tidak menggunakan digoksin. Hasil ini menunjukkan bahwa digoxin memperbaiki gejala dan fungsi jantung, meningkatkan toleransi olahraga, meningkatkan kualitas hidup, dan mengurangi rawat inap karena gagal jantung yang memburuk, tetapi tidak mempengaruhi angka kematian secara keseluruhan. Meskipun efeknya terhadap mortalitas adalah netral, obat ini merupakan satu-satunya agen inotropik positif yang tidak meningkatkan mortalitas dengan pengobatan jangka panjang dan tidak menimbulkan resistensi. 1.2 Penggunaan Klinis Digitalis dalam Pengobatan Gagal Jantung Digitalis saat ini dipertimbangkan untuk digunakan terutama pada pasien gagal jantung kongestif dengan hipokontraktilitas ventrikel kiri yang bergejala, terutama pada pasien gagal jantung yang berhubungan dengan takikardia atau fibrilasi atrium yang cepat. Obat ini memiliki manfaat penting untuk mengendalikan denyut ventrikel, meredakan gejala, meningkatkan kapasitas latihan, dan meningkatkan kualitas hidup. Pedoman Cina untuk pengobatan gagal jantung kronis yang diterbitkan pada tahun 2007 menyatakan bahwa tujuan digoksin adalah untuk memperbaiki status klinis gagal jantung sistolik, dan cocok untuk pasien dengan gejala gagal jantung yang persisten yang telah menggunakan diuretik, ACEI (atau ARB), dan penyekat beta. Digoksin juga dapat digunakan pada pasien dengan fibrilasi atrium yang berhubungan dengan denyut ventrikel yang cepat. Penggunaan digoksin secara dini tidak dianjurkan karena tidak secara signifikan mengurangi kematian pada pasien gagal jantung dan tidak direkomendasikan untuk digunakan pada pasien NYHA kelas I. Obat ini harus digunakan dengan hati-hati atau tidak digunakan pada pasien dalam fase akut infark miokard akut dan pada pasien dengan iskemia miokard progresif. Pedoman Masyarakat Kardiologi Eropa 2005 untuk Diagnosis dan Pengobatan Gagal Jantung Kronis merekomendasikan agar glikosida jantung digunakan pada pasien dengan atrial fibrilasi dan segala tingkat gagal jantung bergejala untuk memperlambat laju ventrikel dan memperbaiki fungsi dan gejala jantung (Rekomendasi Kelas I, Tingkat Bukti B); bahwa kombinasi digoksin dan penyekat beta pada pasien dengan atrial fibrilasi lebih baik daripada salah satu agen saja (Rekomendasi Kelas IIa, Tingkat Bukti C); bahwa digoksin tidak memengaruhi angka kematian Pedoman ESC 2008 masih menyarankan agar digoksin dapat digunakan pada pasien dengan gejala persisten berdasarkan obat lain dan dikombinasikan dengan beta blocker untuk mengontrol denyut ventrikel pada pasien gagal jantung yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium Pedoman ESC 2008 juga menyarankan agar digoksin dapat digunakan untuk mengontrol denyut ventrikel pada pasien gagal jantung yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium. Pedoman AS Revisi 2005 untuk Diagnosis dan Pengobatan Gagal Jantung Kronis pada Orang Dewasa merekomendasikan agar digoksin digunakan bersama dengan diuretik, ACEI (atau ARB), dan penyekat beta untuk memperbaiki status klinis pasien gagal jantung; dan bahwa digoksin dapat digunakan pada pasien gagal jantung yang dikombinasikan dengan fibrilasi atrium. Pedoman Gagal Jantung ACC/AHA tahun 2009 masih merekomendasikan agar pasien yang menggunakan diuretik, ACEI (atau ARB) beta-blocker dan gejala gagal jantung masih ada, digoksin dapat ditambahkan. Pasien yang menggunakan digoksin juga tidak boleh dihentikan secara acak. Dosis terapi dan pemeliharaan digoksin umumnya 0,125 hingga 0,25 mg/hari; pasien yang berusia di atas 70 tahun, dengan gangguan fungsi ginjal, dan yang kurus harus diberikan dosis rendah (0,125 mg/hari atau dua hari sekali) untuk pemberian awal. Dosis dapat ditingkatkan jika tujuan terapi adalah untuk mengontrol laju ventrikel pada fibrilasi atrium. Ketika menggunakan digoksin, perlu diperhatikan kontraindikasinya: misalnya, bradikardia, blok sinus II° ke atas, atau blok atrioventrikular; alergi terhadap digitalis merupakan kontraindikasi absolut terhadap penggunaan digitalis. Efek samping yang umum terjadi pada digitalis adalah aritmia jantung (misalnya kontraksi ventrikel prematur, blok konduksi), gejala gastrointestinal (misalnya mual, muntah), dan gangguan neurologis (misalnya pusing, penglihatan kuning dan hijau). Hipokalemia dan hipomagnesium meningkatkan risiko aritmia serius yang disebabkan oleh digitalis Digitalis adalah obat yang efektif, aman, nyaman, dan murah untuk pengobatan gagal jantung kronis, yang dapat memperbaiki gejala dan kondisi klinis, tetapi harus digunakan secara rasional untuk menghindari efek sampingnya. 2. Obat inotropik positif non-digital 2.1 Obat inotropik positif non-digital yang umum digunakan 2.1.1 Dobutamin: Dobutamin adalah prekursor norepinefrin katekolamin endogen, dan efek farmakologisnya bergantung pada dosis. Dosis kecil (<3 μg/kg/menit) dapat digunakan pada pasien dengan hipotensi dan penurunan output urin, yang dapat meningkatkan aliran darah ginjal dan output urin; dosis sedang (3-5 μg/kg/menit) memiliki efek inotropik yang positif; dan dosis besar (>5 μg/kg/menit) dapat digunakan pada pasien gagal jantung akut dengan hipotensi. Terdapat variasi individu yang luas dalam penggunaan obat pada pasien, biasanya dimulai dengan dosis kecil dan secara bertahap meningkatkan dosis. Reaksi yang merugikan terutama adalah palpitasi dan aritmia ventrikel. 2.1.2 Dobutamin: Dobutamin adalah turunan dari dopamin, yang menghasilkan efek inotropik positif yang bergantung pada dosis dan efek kronotropik positif terutama melalui eksitasi reseptor β1 dan β2. Ini memiliki efek vasodilatasi ringan dalam dosis kecil; dalam dosis besar menyebabkan vasokonstriksi. Penggunaan dobutamin jangka pendek dapat membantu meringankan gejala Studi PERTAMA menunjukkan peningkatan angka kematian pada pasien dengan gagal jantung berat karena aritmia mematikan yang terkait dengan infus dobutamin intravena terus menerus. Aplikasi: Mulai dari 2-3 μg / kg / menit, hingga dosis maksimum 20 μg / kg / menit. Pastikan untuk menyesuaikan dosis sesuai dengan kemanjuran pengobatan, dan hindari penggunaan dosis besar jika dosis kecil efektif, karena ini dapat meningkatkan efek samping. Tidak boleh digunakan pada pasien yang menerima beta-blocker. Efek sampingnya sama dengan dopamin. 2.1.3 Penghambat fosfodiesterase: (PDEI) Mekanisme kerjanya adalah menghambat aktivitas fosfodiesterase, sehingga degradasi cGMP intraseluler diblokir, dengan demikian meningkatkan konsentrasi cGMP, sehingga aktivitas protein kinase pada membran sel meningkat untuk mendorong aktivasi saluran Ca2+, sehingga aliran kalsium ke dalam meningkat, dan kekuatan kontraksi miokard meningkat; dan ada efek vasodilatasi perifer, mengurangi resistensi terhadap sirkulasi fisik. Obat ini dapat digunakan pada pasien yang dirawat dengan beta-blocker. Obat yang umum digunakan adalah milrinone, dosis pertama adalah 25 μg/kg, diencerkan, diberikan secara intravena selama 16-20 menit, diikuti dengan infus pemeliharaan 0,375-0,75 μg/kg/menit. Infus dosis tinggi merupakan kontraindikasi pada orang dengan tekanan darah rendah. Milrinone dimetabolisme oleh ginjal dan dosisnya harus dikurangi pada gagal ginjal. Efek samping utama adalah hipotensi dan aritmia jantung. Dalam studi OPTIME-CHF, 951 pasien dengan gagal jantung kronis pada fase dekompensasi akut memiliki rata-rata LVEF <23%. Sedasi milrinon selama 48-72 jam tidak mengurangi angka kematian rawat inap atau angka kematian 60 hari, juga tidak mengurangi jumlah hari rawat inap dan rawat inap ulang. Hipotensi dan aritmia lebih sering terjadi pada kelompok yang diberi milrinone. 2.1.4 Levosimendan: Levosimendan adalah generasi baru dari kalsium sensitif, dan mekanisme kerjanya terutama meliputi: 1) Meningkatkan sensitivitas protein kontraktil miokard terhadap Ca2+ . Ini secara selektif mengikat troponin C (cTNC) dan meningkatkan kontraksi miokard tanpa meningkatkan konsumsi oksigen miokard atau mempengaruhi fungsi diastolik. Ketika konsentrasi Ca2+ diastolik menurun, obat ini dapat dipisahkan dari cTNC, sehingga tidak mempengaruhi konsentrasi Ca2+ intraseluler, sehingga tidak mempengaruhi elektrofisiologi kardiomiosit, dan tidak mudah menyebabkan aritmia. Vasodilatasi: melebarkan pembuluh darah dengan membuka saluran K yang peka terhadap ATP pada membran sel, mengurangi beban anterior dan posterior jantung. Selain itu, dapat meningkatkan aktivitas sintase oksida nitrat (eNOS) untuk meningkatkan produksi NO dan memainkan peran vasodilatasi. (iii) Ini memiliki efek penghambatan tertentu dari fosfodiesterase III pada dosis tinggi, yang selanjutnya meningkatkan efek inotropik positifnya. Namun, dosisnya harus jauh lebih besar daripada penerapan dosis secara umum, sehingga efek ini jarang terlihat. Lainnya: anti-inflamasi, stres anti-oksidatif. Aplikasi klinis: indikasi penggunaan levosimendan terutama tidak terkompensasi, insufisiensi sistolik gagal jantung akut, dan respons yang buruk terhadap pengobatan pasien dengan penyebab gagal jantung lainnya. Dosis yang dianjurkan: Bila tekanan darah sistolik >100mmHg dapat diberikan dosis pemuatan 12 ～ 24 ug/kg, 10 menit intravena. Dosis pemeliharaan selanjutnya adalah 0,05 hingga 0,2 ug/kg, dengan dosis yang disesuaikan dengan tekanan darah. Durasi pengobatan yang direkomendasikan adalah 24 jam, tetapi efek hemodinamik dapat dipertahankan selama beberapa hari. Pada pasien dengan gagal jantung, levosimendan dapat bekerja dengan cara yang bergantung pada dosis, tidak hanya meningkatkan curah jantung tetapi juga mengurangi tekanan baji kotor paru. Waktu paruh levosimendan adalah 1 jam, tetapi setelah asetilasi in vivo untuk membentuk metabolit aktif OR-1896, OR-1855, waktu paruh dapat ditingkatkan menjadi 70 ~ 80 jam. Oleh karena itu, setelah menghentikan obat, efek hemodinamik dapat dipertahankan selama beberapa hari. Obat ini dapat dikombinasikan dengan obat lain untuk gagal jantung (misalnya, dopamin, ACEI, beta-blocker, dll.). Keamanan dan efek samping: sakit kepala dan hipotensi merupakan efek samping yang umum terjadi dengan insiden 2-9% dan 5%. Sering terjadi pada penggunaan dosis tinggi. Peningkatan denyut jantung dengan pemberian awal terkait dengan refleks reseptor tekanan yang diinduksi oleh vasodilator, dan peningkatan denyut jantung setelah penghentian atau penghentian obat terkait dengan metabolit. Terjadinya hipotensi sering dikaitkan dengan vasodilatasi sistemik dan sangat mungkin terjadi pada pasien dengan hipovolemia. Takiaritmia ventrikel dapat terjadi pada penggunaan dosis tinggi. Reaksi merugikan lainnya adalah takikardia, dan penurunan tekanan eritrosit, hemoglobin, dan kalium darah. Efek prognostik levosimendan masih kontroversial, uji coba LIDO, uji coba CASINO, dan uji coba RUSSLAN menunjukkan penurunan angka kematian selain perbaikan hemodinamik dan gejala pada pasien gagal jantung akut dekompensasi; namun, uji coba REVIVE dan uji coba SURVIVE tidak menunjukkan penurunan angka kematian. 2.2 Indikasi 2.2.1 Gagal jantung akut: ESC 2005 merekomendasikan penggunaan pada pasien dengan gagal jantung kiri akut (baik yang baru terjadi maupun dekompensasi akut gagal jantung kronis) dengan curah jantung yang menurun, hipoperfusi perifer (hipotensi, insufisiensi ginjal) dengan atau tanpa stasis peredaran darah atau edema paru, dan dengan respons terapeutik yang buruk meskipun telah dilakukan kontrol volume dengan diuretik dan vasodilator dengan dosis yang optimal. Pedoman ESC 2008 masih menyarankan bahwa agen kardiotonik ini dapat digunakan pada pasien dengan gagal jantung kiri akut yang mengalami hipotensi atau memiliki memar paru meskipun telah menggunakan vasodilator dan/atau diuretik. Perhatian harus diberikan untuk memastikan pemantauan EKG secara terus menerus serta deteksi dini aritmia yang serius untuk penanganan dini. 2.2.2 Gagal jantung kronis: Dalam pedoman diagnosis dan pengobatan gagal jantung kronis yang diterbitkan di Cina pada tahun 2007, pemberian obat inotropik positif secara intravena secara rutin tidak dianjurkan. Untuk pasien dengan gagal jantung stadium akhir refrakter, obat ini dapat digunakan sebagai pengobatan paliatif untuk meredakan gejala (rekomendasi Kelas IIb, bukti Level C); setelah transplantasi jantung, pasien dengan gagal jantung akut akibat depresi miokard dapat diterapkan untuk waktu yang singkat selama 3 sampai 5 hari. Pedoman ACC/AHA 2005 untuk gagal jantung kronis merekomendasikan bahwa obat inotropik positif hanya boleh digunakan untuk pasien yang sedang menunggu transplantasi jantung atau gagal jantung refrakter. Pedoman ACC/AHA 2009 masih belum menganjurkan penggunaan obat inotropik positif. Pedoman ACC/AHA 2009 masih belum menganjurkan penggunaan obat inotropik positif secara rutin dan intermiten dalam manajemen jangka panjang gagal jantung atau pada pasien dengan gagal jantung stadium akhir; obat-obat ini hanya boleh dipertimbangkan jika pengobatan lain gagal. Ringkasan: Obat jantung, termasuk obat digitalis dan non-digitalis, masih merupakan tindakan penting dalam pengobatan gagal jantung, meskipun tidak ada bukti bahwa obat-obat tersebut dapat meningkatkan prognosis pasien gagal jantung atau bahkan meningkatkan kematian. Kuncinya adalah untuk menguasai indikasi, pengobatan individual, dan memonitor EKG, tekanan darah, dan efek samping secara ketat. Obat kardiotonik dapat memperbaiki gejala dan kualitas hidup secara signifikan. Digitalis sangat efektif bagi mereka yang mengalami peningkatan endokardium ventrikel kiri secara signifikan dengan peningkatan denyut jantung. Aritmia yang serius jarang terjadi selama seseorang memastikan bahwa kalium dan magnesium yang rendah dapat dihindari. Dopamin dan dobutamin memiliki kemanjuran yang sangat baik pada pasien dengan kontraktilitas yang sangat berkurang dengan curah jantung dan perfusi yang rendah. Obat-obat ini aman untuk penggunaan klinis selama pemantauan jantung secara ketat dilakukan, aritmia ventrikel terdeteksi secara dini, dan amiodaron digunakan sebagai profilaksis atau dihentikan pada waktu yang tepat. Demikian pula, penghambat fosfodiesterase memiliki indikasi yang kuat untuk digunakan pada pasien gagal jantung yang memiliki hipokontraktilitas dengan denyut jantung yang cepat atau lambat. Perhatikan pemantauan jantung dan tekanan darah untuk menghindari aritmia dan hipotensi. Levosimendan lebih mahal, tetapi aman digunakan dan memiliki khasiat yang dapat diandalkan pada pasien gagal jantung kiri akut dengan hipokontraktilitas.