Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah sekelompok anemia hemolitik di mana fungsi kekebalan tubuh yang abnormal menyebabkan hiperfungsi sel B yang menghasilkan antibodi terhadap sel darah merah mereka sendiri, yang menarik autoantibodi dan/atau komplemen, yang mengakibatkan penghancuran yang dipercepat dan memperpendek masa hidup sel darah merah. Anemia hemolitik. Insiden tahunan AIHA telah terbukti (0,8-3,0)/100.000. AIHA dapat dibagi menjadi tipe antibodi hangat (37°C, 60%-80%), tipe antibodi dingin (20°C, 20%-30%) dan tipe antibodi campuran hangat dan dingin (sekitar 5%), tergantung pada suhu optimal untuk reaksi antara autoantibodi dan sel darah merah. Sekitar 50% dari AIHA antibodi hangat adalah sekunder akibat gangguan hematopoietik dan limfoproliferatif seperti leukemia limfositik kronis, limfoma non-Hodgkin, limfoma Hodgkin, penyakit Castleman, mielofibrosis, tumor padat, gangguan kekebalan tubuh, infeksi, obat-obatan, gangguan imunodefisiensi primer, kehamilan, dan transplantasi sel punca haematopoietik pasca-alogenik. Kriteria diagnostik dan pengetikan (a) Kriteria diagnostik. 1. Tingkat hemoglobin mencapai standar anemia. 2. Autoantibodi terhadap sel darah merah terdeteksi. 3. Setidaknya salah satu dari kriteria berikut terpenuhi: persentase retikulosit>4% atau nilai absolut>120×109/L; bilirubin terkonjugasi<100 mg/L; bilirubin total ≥17,1μ 2 mol/L (terutama peningkatan bilirubin non-konjugasi). (ii) Pengetikan. 1. Berdasarkan kejelasan etiologi, dibagi menjadi dua kategori: sekunder dan primer. 2. Menurut suhu optimal yang diperlukan autoantibodi untuk berikatan dengan sel darah merah, ada tipe antibodi hangat, tipe antibodi dingin (termasuk sindrom aglutinin dingin (CAS) dan hemoglobinuria dingin paroksismal (PCH)) dan tipe campuran. 3. Jenis autoantibodi positif dan autoantibodi negatif diklasifikasikan menurut hasil pengujian autoantibodi sel darah merah. Autoantibodi negatif AIHA didiagnosis ketika gejala klinis konsisten dengan anemia hemolitik, kecuali anemia hemolitik lainnya, dan ketika terapi imunosupresif efektif. (iii) Anemia hemolitik autoimun antibodi hangat. 1. Tanda-tanda klinis dan laboratorium dari anemia hemolitik, seperti malaise, pucat, sakit kuning, splenomegali, dll., dan bukti laboratorium dari peningkatan serum bilirubin tidak langsung, peningkatan serum laktat dehidrogenase, penurunan protein manik terkonjugasi dan peningkatan nilai retikulosit absolut. 2. Tes globulin anti-manusia langsung positif (tes Coombs), biasanya IgG, IgG+C3 dan kadang-kadang IgA. Jika tes Coombs negatif (termasuk IgG, IgM, C3), tetapi gambaran klinisnya konsisten, terapi imunosupresif seperti adrenokortikosteroid efektif, dan anemia hemolitik lainnya dapat disingkirkan, AIHA dengan tes Coombs negatif dapat dipertimbangkan. 4. Penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, kolitis ulserativa, atau penyakit lain seperti tumor sistem limfatik (termasuk limfoma kronis) harus disingkirkan. (d) Sindrom aglutinin dingin. Tanda-tanda klinis dan laboratorium yang konsisten dengan anemia hemolitik: sianosis daun telinga, ujung hidung dan jari-jari dalam keadaan dingin, yang menghilang saat pemanasan; tanda-tanda anemia atau ikterus mungkin ada; bilirubin yang meningkat dalam tes laboratorium; feritinuria dalam kasus berulang. 2. Tes aglutinin dingin positif. 3. Tes Coombs langsung hampir selalu melengkapi tipe C3. (v) Hemoglobinuria dingin paroksismal. 1. Temuan klinis dan laboratorium yang konsisten dengan anemia hemolitik, seperti episode hemoglobinuria setelah terpapar dingin, anemia yang berkembang pesat, bilirubin yang meningkat dan episode hemoglobinuria yang berulang dengan hemoglobinuria yang mengandung zat besi. 2. Uji hemolisis dingin dan panas positif. 3. Tes Coombs langsung positif untuk komplemen tipe C3. Manifestasi klinis AIHA beragam, dengan variabilitas yang besar dalam kecepatan onset, derajat hemolisis dan perjalanan penyakit. Manifestasi klinis anemia dan hemolisis sering hadir, dan AIHA sekunder sering dikaitkan dengan manifestasi klinis penyakit primer. (i) Gejala khas. Tanda-tanda hemolisis mungkin ada, seperti kelemahan, anemia, penyakit kuning, perubahan warna urin dan splenomegali. Dalam kasus krisis hemolitik, pasien mungkin mengalami nyeri punggung, menggigil, demam tinggi, sinkop, hemoglobinuria, dll. Pucat dan penyakit kuning, terlihat pada sekitar 1/3 pasien. Splenomegali, biasanya membesar ringan sampai sedang, cukup keras dan tidak nyeri, terdapat pada lebih dari separuh kasus. Sekitar 1/3 dari kasus AIHA primer memiliki hepatomegali ringan, cukup kaku dan tidak nyeri, dan jarang terjadi pembesaran yang nyata. Pembesaran kelenjar getah bening terlihat pada 23% pasien AIHA primer dibandingkan dengan 37% pasien AIHA dengan penyakit retikuler limfatik sekunder. (ii) Gejala penyerta. 1. AIHA antibodi hangat: paling sering sekunder untuk penyakit lain, sering dengan tanda-tanda penyakit primer selain tanda-tanda khas hemolisis, dan dapat disertai dengan pembesaran hati, limpa, penyakit kuning dan pembesaran kelenjar getah bening. Bila onset penyakitnya cepat, mungkin ada anemia, demam tinggi, menggigil, nyeri punggung, muntah, diare, dan, dalam kasus anemia yang parah, sakit kepala, mudah tersinggung, dan koma. AIHA antibodi dingin: sindrom aglutinin dingin: diperparah oleh dingin, sering bermanifestasi sebagai sianosis pada tungkai terminal, bahkan radang dingin dan gangren, dengan fenomena Raynaud, yang membaik dengan kehangatan. 3. Hemoglobinuria dingin paroksismal: timbulnya hemoglobinuria terjadi beberapa menit atau beberapa jam setelah stimulus dingin. Serangan akut dapat mencakup menggigil, demam tinggi, kelemahan umum, ketidaknyamanan perut, nyeri otot di punggung dan tungkai bawah, mual dan muntah, yang berlangsung beberapa jam atau hari. Hal ini dapat disertai dengan splenomegali, hiperbilirubinemia dan, dalam serangan berulang, feritinuria. Sifilis dapat disertai dengan fenomena Raynaud dan, dalam beberapa kasus, urtikaria. (a) Analisis sel darah perifer. Gambaran darah perifer ditandai dengan berbagai tingkat penurunan hemoglobin, anemia biasanya positif 5-sel dan anemia pigmen positif, proporsi dan nilai absolut retikulosit meningkat secara signifikan, sel darah merah yang terfragmentasi mudah terlihat dalam apusan darah, sel darah merah bulat dan sel darah merah berinti dapat terlihat. Jumlah sel darah putih normal atau sedikit meningkat, dan trombosit normal atau meningkat. (ii) Sitomorfologi sumsum tulang. Gambaran sumsum tulang secara khas adalah hiperplastik sel darah merah remaja dengan rasio granulosit/merah yang terbalik dan sesekali terjadi perubahan megaloblastik ringan. Dalam kasus remitting crisis, sumsum tulang bersifat hipoproliferatif, dengan penurunan sel darah utuh dan retikulosit. (iii) Pemeriksaan biokimia. Bilirubin serum total yang meningkat, terutama bilirubin tidak langsung, dehidrogenase laktat yang meningkat, dan globulin terkonjugasi yang berkurang pada hemolisis akut dapat terlihat, tetapi ini tidak spesifik. (iv) Tes khusus. 1. Tes autoantibodi eritrosit. (1) Uji antiglobulin langsung (DAT) mendeteksi autoantibodi pada membran sel darah merah yang tertutup. Suhu pengikatan optimal untuk autoantibodi hangat ke sel darah merah adalah 37°C, dan untuk autoantibodi dingin ke sel darah merah adalah 0-5°C. (2) Uji antiglobulin tidak langsung (IAT) mendeteksi antibodi hangat bebas dalam serum. (3) Tes aglutinin dingin mendeteksi aglutinin dingin dalam serum. Aglutinin dingin adalah antibodi dingin tipe IgM yang paling baik mengikat sel darah merah pada suhu 0 hingga 5°C. CAS dapat didiagnosis dengan potensi aglutinin dingin 1:32. DAT untuk CAS positif untuk komplemen C3. 6 (4) Uji hemolisis panas dan dingin untuk hemolysin bifasik dingin dan panas (antibodi D-L). Antibodi D-L adalah hemolisin dingin dan panas tipe IgG yang berikatan dengan sel darah merah pada suhu 0-4 ° C dan mengadsorpsi komplemen, tetapi tidak mengalami hemolisis; hemolisis terjadi pada suhu 30-37 ° C. Tes hemolisis dingin dan panas yang positif untuk PCH dikaitkan dengan hasil DAT positif untuk komplemen C3. 2. Pemeriksaan etiologi. Diagnosisnya adalah AIHA primer jika tidak ada penyakit yang mendasari dan AIHA sekunder jika ada penyakit yang mendasari (Tabel 1). Tabel 1 Penyebab umum anemia hemolitik autoimun sekunder Gangguan limfoproliferatif Leukemia limfositik kronis Limfoma non-Hodgkin lainnya Limfoma monoklonal IgM dengan signifikansi yang tidak dapat ditentukan Gammaglobulinemia Limfoma Hodgkin Sindrom limfoproliferatif autoimun Tumor padat / dermatom ovarium Penyakit autoimun Lupus eritematosus sistemik Tiroiditis hashimoto Kolitis ulserativa Infeksi Infeksi Mycoplasma EB Infeksi virus Infeksi sitomegalovirus Infeksi mikroviral Infeksi virus imunodefisiensi manusia Infeksi virus hepatitis Infeksi virus hepatitis Rotavirus dan infeksi enterovirus lainnya Infeksi virus Adenovirus Infeksi virus syncytial respiratori dan infeksi virus influenza Imunodefisiensi Penyakit imunodefisiensi varian umum Penyakit imunodefisiensi gabungan primer Obat-obatan Analog purin: fludarabine, cladribine Sefalosporin: cefotetan, ceftriaxone Piperacillin Beta laktamase Inhibitor: tazobactam, sulbactam 7 Ketidakcocokan golongan darah Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik/transplantasi organ padat Alloimun Hemolisis kronik setelah transfusi darah V. Diagnosis banding (a) Paroxysmal sleep haemoglobinuria. Hal ini mirip dengan hemoglobinuria dingin paroksismal, tetapi terjadi setelah tidur dan tidak terkait dengan rangsangan dingin, dan dibedakan dengan tes hemolisis dingin negatif dan tes hemolisis asam positif dan tes air gula. (ii) Purpura trombotik trombositopenik. Ini adalah hemolisis mikroangiopatik dengan tes globulin anti-manusia negatif dan sejumlah besar sel litik di samping sel-sel bulat kecil yang tidak teratur pada apusan darah, yang dapat dibedakan dari AIHA antibodi hangat. (iii) Sferositosis herediter. Manifestasi utama adalah anemia, ikterus, dan splenomegali. Hal ini mirip dengan AIHA, tetapi tes globulin anti-manusia negatif dan tes autohemolitik ditingkatkan. (iv) Penyakit lain yang dapat menyebabkan fenomena Raynaud. Ada kesamaan dengan AIHA, yaitu keduanya memiliki sianosis pada ekstremitas, tetapi yang pertama tidak terkait dengan dingin dan memiliki uji set kondensasi negatif. Pengobatan (i) Terapi suportif. Adanya autoantibodi pada AIHA membuat pencocokan silang menjadi lebih sulit dan meningkatkan risiko reaksi transfusi hemolitik akibat alloantibodi. Waktu transfusi harus ditentukan oleh derajat anemia, ada atau tidaknya gejala yang jelas dan kecepatan onset. Pada anemia hemolitik akut, sel darah merah harus segera ditransfusikan jika gejala yang parah dapat disingkirkan. Untuk anemia kronis, transfusi tidak diperlukan jika hemoglobin di atas 70 g/L. Jika hemoglobin antara 50 dan 70 g/L, transfusi mungkin tepat jika ada gejala yang tidak dapat ditoleransi, dan jika hemoglobin di bawah 50-70 g/L, transfusi harus diberikan. 3. Uji spesifisitas autoantibodi terhadap golongan darah ABO dan Rh, pilih donor dan lakukan uji cross-match. Jika kecocokan silang bukan kecocokan sempurna, gunakan spesimen yang paling tidak reaktif dari beberapa spesimen untuk transfusi. Titrasi perlahan-lahan dan amati dengan cermat untuk reaksi transfusi. 4. Jangan menekankan penggunaan sel darah merah yang dicuci selama resusitasi. 5. Pertukaran plasma atau terapi imunosupresif dapat diindikasikan jika pengobatan konvensional tidak efektif. 6. Glukokortikoid pra-transfusi dapat mengurangi insiden reaksi transfusi. Selain itu, perhatian harus diberikan pada alkalinisasi dan diuresis, disbiosis bilier dan keseimbangan elektrolit. (ii) Glukokortikoid. Direkomendasikan jika tidak ada kontraindikasi terhadap penggunaan glukokortikoid. Dosis awal yang direkomendasikan adalah 1 mg/(kg-d) berdasarkan prednison, yang dapat dikonversi ke deksametason intravena, metilprednisolon, dll. yang sesuai. Glukokortikosteroid tidak boleh dipertimbangkan untuk dikurangi sampai volume eritrosit lebih besar dari 30% atau kadar hemoglobin telah stabil di atas 100 g/L. Jika hasil ini tidak tercapai setelah 4 minggu pengobatan dengan dosis yang dianjurkan, dianjurkan untuk memberikan dosis lini kedua. AIHA parah akut mungkin memerlukan 100-200 mg/d methylprednisolone selama 10-14 hari untuk mengendalikan penyakit. Dosis harus dipertahankan selama 1 bulan setelah normalisasi hemoglobin dan kemudian dikurangi. Pantau kadar hemoglobin dan nilai retikulosit absolut secara ketat selama periode ini. Pertimbangkan untuk menghentikan glukokortikoid ketika dosis prednison dikurangi menjadi 5mg/d dan remisi berlanjut selama 2-3 bulan. AIHA antibodi dingin sebagian besar bersifat sekunder dan pengobatannya berbeda dari AIHA antibodi hangat. (iii) Pengobatan lini kedua. Pengobatan lini kedua direkomendasikan untuk (1) resistensi terhadap glukokortikoid atau dosis pemeliharaan di atas 15 mg / hari (berdasarkan prednison); (2) kontraindikasi atau intoleransi lain terhadap terapi glukokortikoid; (3) kambuh AIHA; (4) AIHA refrakter / parah. Perawatan lini kedua termasuk splenektomi, rituximab, siklosporin A dan imunosupresan sitotoksik. 1. Splenektomi. Splenektomi dapat dipertimbangkan untuk AIHA antibodi hangat yang refrakter, tetapi tidak ada indikator untuk memprediksi kemanjuran splenektomi. Komplikasi lainnya termasuk trombosis vena, emboli paru dan hipertensi arteri paru. 2. Rituximab. 10 Dosis rituximab adalah 375 mg/(m 2-d) untuk 4 dosis pada hari ke-1, 8, 15 dan 22. Dosis rituximab yang lebih kecil (100 mg/d) juga telah dilaporkan dapat mengurangi beban keuangan pada pasien dan mengurangi efek samping tanpa mengurangi efikasi. Pemantauan kadar limfosit B dapat memandu pengelolaan komplikasi rituximab termasuk infeksi dan leukoencephalopathy multifokal progresif. Rituximab harus digunakan pada pasien dengan infeksi virus hepatitis B ketika antivirus dikontrol secara efektif dan diberikan secara terus menerus. 3. Imunosupresan sitotoksik. Yang paling umum digunakan adalah siklofosfamid, azatioprin dan vinkristin, yang umumnya efektif pada 40%-60%. Efek samping siklosporin A termasuk hiperplasia gingiva, pertumbuhan rambut, tekanan darah tinggi, peningkatan bilirubin dan gangguan fungsi ginjal. Karena siklosporin A memerlukan tingkat darah yang efektif sebelum bisa efektif, dianjurkan bahwa siklosporin A pada awalnya digunakan dalam kombinasi dengan glukokortikoid. Tacrolimus dan mycophenolate juga telah dilaporkan pada AIHA refrakter. (iv) Pengobatan AIHA sekunder. AIHA sekunder memerlukan pengobatan agresif terhadap penyakit primer dan sisa pengobatannya sama dengan AIHA primer. AIHA antibodi yang paling dingin adalah AIHA sekunder dan penting untuk mengobati AIHA dengan insulasi bersamaan. (v) Obat-obatan dan perawatan lainnya. Imunoglobulin intravena efektif untuk beberapa pasien dengan AIHA. Pertukaran plasma efektif untuk antibodi IgM dingin (80% antibodi IgM bebas pada suhu 37 ° C), tetapi tidak untuk antibodi hangat lainnya yang teradsorpsi pada sel darah merah, dan pertukaran membawa sejumlah besar komplemen. VII. Kriteria efikasi AIHA (a) Sembuh. Jika AIHA adalah sekunder dari infeksi, maka harus disembuhkan setelah penyakit primernya sembuh. Tidak ada gejala klinis, tidak ada anemia, DAT negatif, potensi aglutinin dingin normal pada CAS, tes hemolisis dingin dan panas negatif pada PCH. (ii) Remisi lengkap. Tidak ada gejala klinis, jumlah sel darah merah normal, kadar hemoglobin dan persentase retikulosit, kadar bilirubin serum normal, DAT dan IAT negatif. (iii) Remisi sebagian. Gejala klinis sebagian besar telah hilang, hemoglobin >80g/L, persentase retikulosit <4%, total serum bilirubin <34.2μmol/L. DAT negatif, atau masih positif tetapi secara signifikan kurang kuat dari sebelumnya. (iv) Tidak efektif. (iv) Tidak efektif, masih terdapat berbagai tingkat anemia dan gejala hemolitik dan tes laboratorium tidak memenuhi kriteria untuk remisi parsial. 12 Lampiran: Pedoman pengobatan anemia hemolitik autoimun (versi 2022) Kelompok ahli validasi (sesuai urutan nama keluarga) Pemimpin: Huang Xiaojun Anggota: Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin