Seorang wanita yang menjalani skrining sindrom Down pada awal hingga pertengahan kehamilan, yang mengindikasikan risiko tinggi trisomi 21, berarti ada risiko tinggi terjadinya sindrom Down, tetapi tes ini hanyalah tes skrining dan ada masalah dengan hasil positif palsu dan negatif palsu. Bagi wanita yang sedang mengandung, USG biasanya diperlukan pada usia kehamilan 12 minggu untuk melihat pertumbuhan bayi, memverifikasi minggu kehamilan, dan mengukur ketebalan tembus pandang nuchal posterior, sebelum darah diambil untuk tes Down. Risiko memiliki anak dengan sindrom Down dihitung dengan menggunakan rumus yang didasarkan pada keberadaan alfa-fetoprotein dan hCG bebas dalam plasma ibu, usia ibu, dan ukuran janin, dan kemudian diklasifikasikan sebagai risiko tinggi, kritis, atau rendah. Jika risikonya rendah, umumnya berarti ada kemungkinan kecil terjadinya bayi Down, sedangkan jika risikonya tinggi, berarti ada kemungkinan besar terjadinya bayi Down dan diagnosis prenatal lebih lanjut akan dilakukan, yaitu amniosentesis. Oleh karena itu, jika Anda memiliki risiko tinggi trisomi 21, Anda tidak perlu menginduksi persalinan segera untuk mengakhiri kehamilan, karena skrining sindrom Down bukanlah tes konfirmasi tetapi hanya tes skrining. DNA non-invasif dapat dipertimbangkan bagi mereka yang memiliki tanda-tanda pre-eklampsia atau tidak cocok untuk amniosentesis, tetapi penting untuk menyampaikan sepenuhnya bahwa DNA non-invasif adalah tes skrining dan bukan tes konfirmasi.