Risiko Trisomi 21 dibagi menjadi risiko rendah, risiko kritis, dan risiko tinggi, dengan risiko rendah kurang dari 1 per 1.000 dan risiko tinggi lebih besar dari 1/270, serta risiko kritis antara 1 per 1.000 dan 1/270. Pada usia kehamilan sekitar 16 minggu, seorang wanita biasanya menjalani skrining untuk sindrom Down untuk menentukan risiko janin mengalami sindrom Down, yang dilakukan dengan USG untuk melihat ukuran janin dan dengan mengambil darah dari pembuluh darah ibu untuk memastikan bahwa janin hidup. Tes skrining didasarkan pada hormon hcg bebas dan protein alfa janin dalam darah ibu hamil, serta usia ibu hamil dan ukuran janin. Umumnya skrining sindrom Down dilakukan selain untuk trisomi 21 juga akan memeriksa risiko kromosom 18. Jika hasil tes menunjukkan bahwa risiko trisomi 21 kurang dari 1 per 1.000, biasanya mengindikasikan bahwa risiko janin mengalami sindrom Down sangat rendah, dan janin dianggap normal dan tidak akan mengalami sindrom Down. Jika tes skrining menunjukkan risiko kritis, atau bahkan risiko tinggi, maka tes DNA non-invasif atau amniosentesis lebih lanjut akan diperlukan untuk memastikan masalahnya.