Tromboemboli vena (VTE), yang mencakup trombosis vena dalam (DVT) dan tromboemboli paru (PTE), adalah penyakit kardiopulmoner yang agresif dan mematikan, yang merupakan ancaman serius dan bahkan mengancam nyawa manusia. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah studi klinis berskala besar di Tiongkok dan luar negeri telah memberikan hasil berbasis bukti tentang diagnosis dan pengobatan PTE, sekaligus juga menimbulkan pertanyaan dan pertimbangan. Penggunaan stratifikasi risiko saat ini dalam diagnosis PTE memberikan pendekatan yang lebih rasional terhadap penilaian kondisi dan pengembangan rencana pengobatan.
Stratifikasi risiko dimulai dengan penilaian berdasarkan profil hemodinamik pasien, mengklasifikasikan pasien sebagai risiko tinggi, menengah atau rendah. Ultrasonografi vena pada tungkai bawah dapat digunakan sebagai alat untuk memastikan diagnosis DVT. Pada pasien berisiko tinggi dan menengah, ekokardiografi (UCG) memiliki implikasi diagnostik dan diferensial diagnostik yang penting. Hal ini terutama berharga pada pasien gawat darurat dan perawatan kritis dan selama resusitasi kardiopulmoner.
Pada tahun 2013 AnnInternMed menerbitkan studi multisenter acak, terkontrol, dan multisenter oleh akademisi Kanada tentang penerapan selektif D-dimer pada trombosis vena dalam, menyimpulkan bahwa hasil D-dimer harus dinilai bersamaan dengan probabilitas prediktif klinis (C-PTP). Penelitian ini melibatkan 1723 pasien dengan diagnosis DVT pertama yang dicurigai di lima rumah sakit, 860 di antaranya menerima pengujian selektif dan 863 menerima pengujian seragam.
Penelitian ini mendefinisikan pengujian selektif sebagai pengujian D-dimer pada pasien rawat jalan dengan C-PTP rendah hingga sedang dan mengecualikan DVT jika D-dimer <1,0 μg/ml dan C-PTP rendah atau jika D-dimer <0,5 μg/ml dan C-PTP sedang; pasien rawat jalan dengan C-PTP tinggi dan pasien yang dirawat di rumah sakit tidak diuji untuk D-dimer dan menjalani USG vena langsung. pemeriksaan. Tes seragam didefinisikan sebagai tes D-dimer untuk semua subjek dan DVT dikecualikan pada tingkat D-dimer <0,5 μg/ml. tindak lanjut pada 3 bulan menunjukkan kejadian tromboemboli vena simtomatik sebesar 0,5% pada kedua kelompok. Ada penurunan 7,6% dalam proporsi pasien keseluruhan dengan USG, termasuk penurunan 21,0% dalam proporsi pasien rawat jalan dengan C-PTP rendah, dan penurunan 21,8% dalam proporsi pasien dengan pengujian selektif untuk D-dimer, menyimpulkan bahwa strategi pengujian D-dimer selektif lebih menguntungkan untuk mengidentifikasi DVT. Pengujian D-dimer umumnya digunakan dalam diagnosis koagulasi intravaskular difus (DIC), trombosis vena dalam (DVT), emboli paru, infark miokard dan infark serebral, dan dapat digunakan dalam diagnosis penyakit trombotik, serta untuk memantau dosis obat trombolitik dan mengamati kemanjurannya. Diagnosis akan lebih spesifik bila dikombinasikan dengan penilaian potensi trombotik vena dalam yang terkait dengan pasien. D-dimer dapat berguna dalam mengesampingkan trombosis vena ketika pasien secara klinis dinilai memiliki kemungkinan rendah atau sedang, sementara pencitraan lebih lanjut diperlukan untuk kemungkinan tinggi. Pada bulan Juli 2013, JAmCollCardiol menerbitkan secara online American College of Cardiology (ACC) bersama dengan sembilan badan medis terkemuka lainnya tentang penggunaan rasional tes laboratorium vaskular non-invasif untuk mengurangi tes yang tidak perlu dan untuk segera menggunakan tes yang paling efektif. Menurut standar ini, USG Doppler vena tidak disarankan untuk menyaring pembentukan DVT di ekstremitas atas atau bawah tanpa adanya gejala seperti nyeri atau bengkak, termasuk pasien dengan masa inap ICU yang berkepanjangan, pasca operasi ortopedi, mereka yang berada dalam keadaan hiperkoagulasi dan mereka yang dites positif untuk D-dimer. Dalam kriteria baru, 116 kondisi dinilai menurut delapan kategori besar, yang pada akhirnya diklasifikasikan sebagai wajar (skor median 7-9), mungkin wajar (skor median 4-6) dan sangat tidak wajar (skor median 1-3). Pemeriksaan vaskular umumnya masuk akal dengan adanya tanda dan gejala, seperti USG vena tungkai bawah dengan adanya pembengkakan tungkai unilateral akut, nyeri tungkai bawah non-artikular atau striae yang teraba, emboli paru, dan DVT tungkai bawah yang sudah ada sebelumnya tetapi nyeri atau pembengkakan baru. Namun, lebih banyak studi efektivitas klinis dan efektivitas biaya diperlukan untuk skrining non-invasif penyakit vena. Renda dkk, Boston University School of Medicine, AS, menemukan bahwa penggunaan computed tomography pulmonary angiography (CTPA) dalam diagnosis emboli paru dapat menyebabkan overdiagnosis emboli paru. Mereka mengamati peningkatan tingkat deteksi emboli paru pada populasi orang dewasa di AS dari tahun 1998-2006 dari 62,1/100.000 menjadi 112,3/100.000, peningkatan 80% dalam kejadian emboli paru, sementara tingkat kematian akibat emboli paru sedikit menurun dari 12,3/100.000 menjadi 11,9/100.000 selama periode yang sama. Setelah mengoreksi usia, tingkat kematian di rumah sakit untuk emboli paru menurun 1/3, menunjukkan bahwa sebagian besar pasien yang terdeteksi dengan emboli paru adalah emboli paru non-fatal. Karena kurangnya spesifisitas dan sensitivitas tanda dan gejala klinis emboli paru, para klinisi sering kali melangkahi sistem penilaian berbasis gejala dan tanda dan langsung melanjutkan ke pencitraan. Bahaya utama dari diagnosis berlebihan adalah terapi antikoagulasi berikutnya yang dihasilkan, yang dapat menyebabkan peningkatan risiko kematian terkait obat. CTPA dapat mendeteksi banyak emboli paru kecil, tetapi apakah semua emboli tersebut memerlukan pengobatan, masih harus dipelajari lebih lanjut. Sebuah studi antikoagulasi untuk emboli paru subsegmental terisolasi menunjukkan kejadian perdarahan mayor hingga 5,3% dan tingkat kekambuhan VTE hanya 0,7%. Studi ini merekomendasikan bahwa pada mereka yang dicurigai menderita emboli paru, kemungkinan emboli paru harus dinilai terlebih dahulu berdasarkan skor sumur dan D-dimer, dan bahwa pencitraan tidak diperlukan ketika skor sumur <4 dan tingkat D-dimer normal. CTPA lebih sensitif dan tes lainnya direkomendasikan pada pasien yang stabil secara klinis. Pemindaian ventilasi paru/perfusi lebih sesuai pada pasien yang relatif muda, dengan kemungkinan emboli paru dan insufisiensi ginjal yang rendah. Pasien dengan dugaan emboli paru dengan adanya DVT pada USG tidak memerlukan pencitraan paru lebih lanjut karena antikoagulasi diperlukan terlepas dari temuannya. Untuk pasien dengan emboli paru segmental sub-pulmonal yang terisolasi, dianjurkan untuk menahan antikoagulasi dan memantau gejala pernapasan baru selama 3-6 bulan dan untuk menyaring trombosis di vena dalam tungkai bawah dengan USG, karena risiko antikoagulasi lebih besar daripada manfaatnya. Pasien perlu menyadari risiko dan manfaat sebelum mereka menerima antikoagulasi untuk membuat keputusan apakah akan melanjutkan dengan antikoagulasi. Sangat menarik untuk dicatat bahwa sementara pasien dengan diagnosis emboli paru akut sebelumnya dianggap memerlukan rawat inap, sebuah studi yang diterbitkan secara online oleh TheLancet pada tanggal 23 Juni 2011 menyarankan gagasan pengobatan rawat jalan untuk emboli paru berisiko rendah. Penelitian ini melibatkan 1551 pasien dengan emboli paru dari empat negara - Swiss, Prancis, Belgia dan Amerika Serikat - di mana 342 di antaranya memiliki emboli paru bergejala akut dengan Indeks Keparahan Emboli Paru kelas risiko I atau II, dan mengacak mereka ke kelompok perawatan rawat inap dan rawat jalan dengan enoxaparin subkutan (≥5d) diikuti dengan terapi antikoagulan oral (≥90d). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan rawat jalan merupakan alternatif yang aman dan efektif untuk rawat inap pada pasien dengan emboli paru elektif berisiko rendah. Namun, perlu dicatat bahwa hal ini didasarkan pada premis bahwa stratifikasi risiko untuk emboli paru akut adalah risiko rendah, dan hasilnya adalah bahwa pengobatan rawat jalan mengurangi lama rawat inap di rumah sakit, sementara hanya ada dua kasus perdarahan dan satu kematian. Dengan penggunaan klinis antikoagulan yang lebih baru, seperti rivaroxaban, apixaban, dan antagonis faktor Xa lainnya, yang menghilangkan kebutuhan untuk memantau waktu protrombin pasien dan rasio normalisasi internasional (INR), membuat pengobatan rawat jalan lebih nyaman, pengobatan rawat jalan emboli paru berisiko rendah bahkan lebih menjanjikan tanpa memperhatikan biaya obat. Namun demikian, ada risiko tertentu yang terkait dengan pengobatan rawat jalan, khususnya dalam lingkungan perawatan kesehatan domestik saat ini. Pertama, sangat penting untuk menilai stratifikasi risiko pasien untuk emboli paru akut. Pasien dengan stratifikasi risiko awal risiko rendah dapat berkembang menjadi risiko menengah atau tinggi selama perjalanan penyakit. Kami menindaklanjuti 90 pasien yang dirawat di rumah sakit dengan emboli paru akut dengan stratifikasi risiko menengah dan rendah pada tahun 2010 selama 30 hari dan menemukan komplikasi pada tujuh kasus: dua kasus menerima pengobatan trombolitik kedua; dua kasus mengembangkan trombosis vena dalam ekstremitas bawah yang baru selama pengobatan; satu kasus mengembangkan disfungsi multi-organ dan memerlukan obat vasoaktif untuk pemeliharaan; dan satu kasus mengembangkan penurunan tekanan darah selama pengobatan dan memerlukan obat vasoaktif untuk pemeliharaan. Oleh karena itu, diusulkan bahwa pengujian untuk penanda jantung troponin jantung I (cTnl), prekursor peptida natriuretik otak N-terminal dan protein pengikat asam lemak jantung serum (H-FABP) pada pasien dengan emboli paru berisiko menengah dan berisiko rendah, bersama dengan presentasi klinis dan pengamatan dinamis dengan ekokardiografi, dapat digunakan untuk penilaian penyakit dini dan evaluasi prognostik jangka pendek dari emboli paru akut. Kedua, pemantauan waktu protrombin plasma dan kepatuhan INR yang sering diperlukan selama pemberian awal antikoagulasi warfarin. Jika pasien kurang patuh atau tidak dipantau secara tepat waktu, ada risiko INR berkepanjangan, yang meningkatkan risiko perdarahan, atau tidak tercapainya INR, yang tidak mencapai efek antikoagulan yang diinginkan dan menyebabkan eksaserbasi penyakit. Ketiga, jumlah kasus yang terdaftar dalam penelitian ini hanya 171, dan diperlukan lebih banyak akumulasi kasus dan pengamatan untuk mengkonfirmasi kesimpulan ini secara definitif. Pedoman American College of Cardiology 2011 merekomendasikan trombolisis untuk pasien dengan emboli paru risiko menengah dengan prognosis buruk, yaitu ketidakstabilan hemodinamik baru, peningkatan dispnea, insufisiensi jantung kanan yang parah, atau kerusakan miokard masif dikombinasikan dengan risiko perdarahan yang rendah, dan untuk pasien dengan emboli paru risiko rendah atau menengah dengan insufisiensi jantung kanan ringan. Trombolisis tidak dianjurkan pada pasien dengan insufisiensi jantung kanan ringan atau pada pasien tanpa eksaserbasi klinis. Dalam rekomendasi American College of Chest Physicians (ACCP) tahun 2012 dalam Pedoman Antitrombotik dan Tromboprofilaksis edisi ke-9, trombolisis tidak direkomendasikan untuk sebagian besar pasien yang stabil secara hemodinamik, tetapi direkomendasikan pada pasien berisiko rendah yang berisiko mengalami kemunduran klinis lebih lanjut dan berisiko rendah mengalami perdarahan atau mengalami hipotensi meskipun ada antikoagulasi. Trombolisis dapat mengurangi gejala akut dan meningkatkan fungsi jantung kanan pada pasien dengan emboli paru risiko menengah, tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk evaluasi dan prognosis jangka panjang pasien tersebut. Dalam hal antikoagulasi, beberapa studi klinis multisenter internasional yang besar telah dipublikasikan dalam beberapa tahun terakhir dengan hasil yang mengesankan. (1) Studi LIFENOX: Tujuan dari studi profilaksis ini adalah untuk lebih memperkuat konsep pencegahan trombosis vena dalam pada pasien. 8307 pasien medis (2071 dari Cina) yang dirawat di rumah sakit untuk kondisi medis akut diacak ke kelompok heparin molekul rendah yang dikombinasikan dengan stoking kompresi dan kelompok stoking kompresi saja. Hasilnya tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam semua penyebab kematian pada 3 bulan antara kedua kelompok; bukti lebih lanjut tentang efektivitas obat dalam mencegah perkembangan VTE; dan manfaat jangka panjang. Sementara itu, manfaat heparin molekul rendah dipertanyakan, meskipun mengurangi kejadian VTE asimtomatik dan simtomatik, tetapi tidak mengurangi angka morbiditas dan mortalitas secara keseluruhan. (2) Studi Einstein: 4832 pasien dengan PE terdaftar di 263 pusat di 38 negara pada tahun 2007-2011 dan secara acak dialokasikan ke 2 kelompok sesuai dengan apakah mereka memiliki DVT gabungan. Dari jumlah ini, 2419 pasien diobati dengan rivaroxaban dan 2413 dengan pengobatan standar (enoxaparin + warfarin). Hasil penelitian menunjukkan bahwa untuk PE bergejala akut, rivaroxaban tidak lebih buruk daripada kelompok pengobatan standar dalam mengurangi waktu untuk VTE berulang; kemanjuran sebanding dengan pengobatan konvensional; risiko perdarahan mayor berkurang 50%; dan kemanjuran tidak terpengaruh oleh berat badan, usia, jenis kelamin, adanya tumor atau fungsi ginjal. Disimpulkan bahwa rivaroxaban memiliki potensi efektivitas biaya dalam pengobatan PE, dengan potensi untuk memperpendek masa inap di rumah sakit dan mengurangi perdarahan mayor dan biaya terkait. (3) Studi Apixaban (amplify): 5395 pasien dengan VTE dan/atau PE ekstremitas bawah proksimal bergejala akut yang terdaftar di 358 pusat di 28 negara di seluruh dunia. Pasien diacak untuk apixaban oral atau enoxaparin subkutan yang diikuti oleh warfarin. Titik akhir efikasi utama adalah kekambuhan VTE simtomatik atau kematian akibat VTE; titik akhir keamanan utama adalah perdarahan besar atau perdarahan dan kejadian perdarahan signifikan secara klinis lainnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa titik akhir efikasi primer dicapai pada 2,3% dan 2,7% pasien pada kelompok apixaban dan kelompok pengobatan standar, masing-masing (RR=0,84), dengan perbedaan efikasi yang signifikan secara statistik pada kelompok apixaban dibandingkan dengan kelompok pengobatan standar; kambuhnya VTE dalam waktu 30 hari masing-masing 0,2% dan 0,3% pada kedua kelompok; dan kejadian perdarahan mayor masing-masing 0,6% dan 1,8% (RR=0,31). Kejadian perdarahan mayor dan kejadian perdarahan signifikan secara klinis lainnya 56% lebih rendah pada kelompok apixaban (4,3%) dibandingkan dengan kelompok pengobatan standar (9,7%, RR=0,44); kejadian kejadian efek samping lainnya tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Disimpulkan bahwa apixaban dapat digunakan pada berbagai pasien dengan VTE akut, dan bahwa pengamatan efikasi dan keamanan pada berbagai subkelompok akut pasien VTE menunjukkan bahwa apixaban dapat digunakan pada pasien berusia >75 tahun, dengan berat badan >100 kg dan yang telah diobati dengan antikoagulasi parenteral sebelum pendaftaran. Pada pasien dengan VTE yang menyelesaikan terapi antikoagulasi selama 6 bulan, apixaban secara signifikan mengurangi risiko kekambuhan VTE dan kematian dibandingkan dengan plasebo yang dilanjutkan selama 6 bulan pengobatan yang diperpanjang dan bisa menjadi pilihan yang sederhana, efektif dan aman untuk pengobatan awal dan jangka panjang VTE akut.
(4) Studi Edusaban: Sebuah studi klinis fase III global, event-driven, acak, tersamar ganda, terkontrol paralel, yang mengamati 8.292 pasien dengan trombosis vena dalam (DVT) simtomatik dan/atau emboli paru di 439 lokasi uji klinis di 38 negara dan teritori, diterbitkan secara online oleh NEnglJMed pada bulan September 2013.
Titik akhir efikasi primer adalah kekambuhan VTE simtomatik, didefinisikan sebagai tingkat DVT simtomatik, emboli paru simtomatik non-fatal, dan kekambuhan komposit emboli paru fatal selama periode studi 12 minggu; titik akhir keamanan primer adalah kejadian perdarahan yang relevan secara klinis (mayor atau non-mayor) selama pengobatan atau dalam waktu 3 d dari gangguan / penghentian pengobatan; titik akhir efikasi sekunder termasuk kekambuhan DVT simtomatik, kekambuhan emboli paru non-fatal dan prognosis klinis komposit dari semua penyebab kematian.
Pasien diacak ke dalam kelompok warfarin (4122) dan kelompok edusaban (4170), dengan kedua kelompok menerima setidaknya 5 d pengobatan enoxaparin label terbuka atau heparin tak terpecah (UFH) dengan warfarin atau plasebo, diikuti oleh edusaban 60 mg double-blind (dikurangi untuk pasien dengan insufisiensi ginjal, berat badan rendah, atau penggunaan P-monoglikoprotein), masing-masing. Pasien dengan insufisiensi ginjal, berat badan rendah atau penghambat P-glikoprotein diberikan setengah dosis) atau warfarin selama 3-12 bulan, dengan durasi pengobatan yang ditentukan oleh peneliti sesuai dengan karakteristik klinis pasien.
Hasil pada tindak lanjut 12 bulan menunjukkan bahwa dalam praktik klinis dengan menggunakan durasi pengobatan yang fleksibel ini (3-12 bulan) pada berbagai macam pasien VTE (termasuk pasien dengan emboli paru yang parah), termasuk data efikasi primer dari terapi heparin awal, tingkat kekambuhan VTE simtomatik sedikit lebih rendah pada kelompok edusaban (3,2%) dibandingkan dengan kelompok warfarin (3,5%), yang menunjukkan non-inferioritas edusaban dibandingkan dengan warfarin.
Selain itu, hasil keamanan primer yang ditetapkan untuk perdarahan yang relevan secara klinis menunjukkan bahwa edusaban lebih unggul daripada warfarin pada kelompok edusaban (8,5%) (10,3%). Disimpulkan bahwa edusaban tidak lebih rendah daripada warfarin dalam pengobatan dan pencegahan jangka panjang kekambuhan VTE pada pasien dengan VTE simtomatik akut, dan bahwa kelompok edusaban tidak lebih rendah daripada kelompok warfarin dalam pencegahan kekambuhan VTE simtomatik atau fatal setelah antikoagulasi heparin awal.
Efikasi edusaban yang tidak inferioritas ditetapkan oleh tindak lanjut 12 bulan dan periode pengobatan yang berbeda, dan edusaban lebih unggul daripada antagonis vitamin K (warfarin) untuk hasil keamanan utama dari perdarahan mayor atau non-mayor yang relevan secara klinis selama periode pengobatan; efikasi dan keamanannya serupa untuk dosis penuh edusaban (60 mg sekali / d) dan dosis yang dibelah dua, yang diindikasikan untuk pasien dengan berat badan <60 kg atau dengan penurunan klirens kreatinin (≥30 ml / menit dan ≤50 ml / menit). 30 ml/menit dan ≤50 ml/menit); edusaban mungkin lebih efektif daripada warfarin pada pasien dengan emboli paru berat. Enam puluh tahun setelah pengenalan warfarin, antikoagulan baru telah menawarkan lebih banyak pilihan untuk pasien dengan VTE dalam beberapa tahun terakhir, tetapi perlu dicatat bahwa ada banyak masalah yang tidak diketahui dengan obat baru, seperti strategi untuk menghambat aktivitas antikoagulan baru. Interaksi dengan obat lain, dasar pemilihan dosis obat berdasarkan berat badan, pemantauan komplikasi perdarahan dan trombotik, dan tindakan penanggulangan setelah kegagalan pengobatan, semuanya memerlukan studi observasional lebih lanjut.