Hipertensi arteri pulmonalis (PAH) adalah jenis hipertensi pulmonal yang paling umum. pasien dengan PAH mengalami peningkatan tekanan arteri pulmonalis rata-rata (mPAP) dan resistensi pembuluh darah paru (PVR), yang menyebabkan gagal jantung kanan dan akhirnya kematian. prognosis untuk PAH buruk, dengan kelangsungan hidup median hanya 2,8 tahun untuk orang dewasa yang tidak diobati dan prognosis yang lebih buruk lagi untuk anak-anak. PAH adalah penyakit yang jarang terjadi, dengan prevalensi 6,6 hingga 26 per 1.000.000 orang dewasa dan 20 per 1.000.000 anak-anak. Prevalensi PAH jarang terjadi, berkisar antara 6,6 hingga 26 per 1.000.000 orang dewasa dan 20 per 1.000.000 anak-anak.
Mekanisme patofisiologis PAH tidak dipahami dengan baik, tetapi disfungsi endotel yang mengakibatkan berkurangnya kadar zat antiproliferatif diastolik dan peningkatan kadar zat proliferatif konstriktif merupakan faktor penting dalam pengembangan PAH.
Dalam beberapa dekade terakhir, tiga jalur klasik telah diidentifikasi untuk mengatur tekanan arteri pulmonalis: jalur prostasiklin, oksida nitrat dan endotelin 1. Oleh karena itu, tiga obat klasik utama telah dikembangkan untuk pengobatan PAH: prostasiklin, inhibitor fosfodiesterase-5 (inhibitor PDE-5), dan antagonis reseptor endotelin (ERA).
Obat PAH dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dewasa. PAH pediatrik berbeda dari PAH dewasa dalam banyak hal. 50% pasien PAH pediatrik memiliki penyakit jantung bawaan, sedangkan penyakit jaringan ikat, hipertensi portal, dan PAH yang diinduksi oleh obat lebih jarang terjadi pada anak-anak. Pasien anak dengan IPAH paling sering hadir secara klinis dengan sinkop, sementara pasien dewasa paling sering hadir dengan gagal jantung. Namun, masih belum ada pedoman untuk pengelolaan PAH pada anak-anak karena kurangnya data penelitian yang kredibel tentang PAH pada anak-anak.
Perawatan umum
Pengobatan umum meliputi: antikoagulasi, terapi oksigen, vaksinasi influenza atau streptococcus pneumoniae
Penghambat saluran kalsium
Penghambat saluran kalsium (CCB) telah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup pada minoritas (7%) pasien IPAH dewasa. Pasien dengan tes respons vaskular akut positif pada kateterisasi jantung efektif untuk terapi obat CCB. Secara umum diterima bahwa pasien IPAH pediatrik memiliki respons yang lebih tinggi terhadap CCB daripada pasien dewasa. Namun demikian, studi ini melaporkan data yang berfluktuasi secara luas (8% hingga 56%). Kriteria untuk status respons obat pada orang dewasa dikembangkan oleh Profesor Sitbon et al.
Kriteria untuk anak-anak dikembangkan oleh Prof. Barst et al. Namun demikian, jika kriteria yang sama diterapkan pada orang dewasa dan anak-anak, kedua kelompok usia akan menunjukkan proporsi responden yang sama. Karena responden mungkin tidak menunjukkan respons terhadap CCB setelah periode waktu tertentu dan memerlukan pengobatan lebih lanjut, responden perlu sering dinilai untuk efektivitas hemodinamik dan klinis. Mengingat efek samping CCB, CCB tidak direkomendasikan untuk anak di bawah usia 1 tahun.
Prostasiklin
Kadar prostasiklin berkurang pada pasien dengan PAH karena efek fisiologis vasodilatasi, antiproliferasi dan antikoagulasi. Prostasiklin adalah generasi pertama obat PAH. Efek samping dari golongan obat ini termasuk kemerahan, nyeri rahang, diare, mual dan sakit kepala. Semua efek samping ini dikaitkan dengan vasodilatasi sistemik yang disebabkan oleh obat.
Efek samping akibat rute pemberian juga umum terjadi dan meliputi: infeksi kateter intravena apabila diberikan secara intravena; nyeri tempat suntikan apabila diberikan secara subkutan; dan bronkospasme, nyeri dada dan batuk apabila diberikan melalui rute inhalasi.
Epoprostenol
Manfaat: (1) Meningkatkan gejala klinis, status hemodinamik dan kelangsungan hidup pada pasien dewasa dan anak-anak dengan PAH. (2) Dapat digunakan pada pasien dari segala usia, termasuk bayi dan anak kecil.
Kekurangan: (1) Waktu paruh pendek dan tidak stabil pada suhu kamar. (2) Ada risiko trombosis intracatheter apabila diberikan melalui saluran vena sentral dan, yang lebih serius, infeksi kateter intravena. Pasien dengan penyakit jantung bawaan dan pasien dengan pirau kanan-ke-kiri dapat mengalami komplikasi emboli sistemik sebagai akibatnya. (3) Penghentian obat secara tiba-tiba dapat menyebabkan rebound yang fatal pada tekanan arteri pulmonalis.
Trilonil
Keuntungan: (1) Waktu paruh yang lebih lama dan struktur kimia yang lebih stabil pada suhu kamar. (2) Dapat diberikan melalui rute subkutan, oral dan inhalasi. Rute pemberian subkutan, intravena, dan inhalasi meningkatkan toleransi latihan, status klinis, dan status hemodinamik (TRIUMPHtrial) pada pasien dewasa. Rute pemberian intravena dan subkutan meningkatkan kelangsungan hidup. Monoterapi trilonil oral selama 12 minggu meningkatkan toleransi olahraga pada pasien dewasa dengan PAH. Namun, penelitian juga menunjukkan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam toleransi olahraga setelah 16 minggu pengobatan trandolonil oral selain inhibitor PDE-5 dan / atau analog ERA.
Kekurangan: nyeri dan infeksi di tempat suntikan, suntikan subkutan umumnya tidak digunakan pada anak-anak.
Ada beberapa data tentang penggunaan Treonil pada anak-anak. Dua penelitian kecil telah menunjukkan bahwa penambahan Treonil (injeksi subkutan atau inhalasi) pada pengobatan asli menghasilkan perbaikan klinis dan hemodinamik tanpa efek samping yang signifikan.
Beprostasiklin
Beprostasiklin adalah obat berbasis prostasiklin pertama yang memperbaiki gejala klinis dan status hemodinamik pada pasien dewasa. Namun, kemanjuran obat ini telah berkurang selama periode tindak lanjut yang panjang (ALPHABETtrial).
Iloprost
Iloprost adalah analog prostasiklin inhalasi yang umum digunakan. Dibutuhkan setidaknya satu tahun untuk mulai bekerja (AIRdanSTEPtrials). Penelitian telah menunjukkan bahwa obat ini juga memperbaiki gejala klinis pada pasien anak. Ketika pasien yang tidak menggunakan rute intravena menjadi lebih sakit, beralih ke atau menambahkan obat intravena dapat memperbaiki gejala klinis hanya pada sebagian kecil pasien.
Antagonis reseptor endotelin
Pasien dengan PAH mengalami peningkatan kadar endothelin-1 dalam darah mereka. Ada dua jenis reseptor endothelin-1 dalam tubuh: reseptor endothelin A dan reseptor endothelin B. Kedua reseptor meningkatkan vasokonstriksi, meningkatkan respons inflamasi, dan pro-proliferatif. Reseptor Endothelin B juga terdapat pada endotelium arteri pulmonalis dan memodulasi vasokonstriksi dan mengaktifkan zat antiproliferatif.
Efek samping utama obat ERA adalah peningkatan enzim hati, oedema perifer dan penurunan hemoglobin. Mereka dapat diberikan secara oral, sehingga tidak ada efek samping karena rute pemberiannya.
Bosentan
Bosentan adalah golongan obat antagonis reseptor ganda. Ini meningkatkan jarak tempuh 6 menit berjalan kaki, kelas fungsional WHO dan menunda perkembangan penyakit pada pasien dewasa. Beberapa penelitian telah menunjukkan efek yang sama pada anak-anak seperti pada orang dewasa.
Keuntungan: (1) Dapat ditoleransi dengan baik dan aman pada pasien pediatrik dan tersedia dalam formulasi pediatrik. (2) Anak-anak lebih kecil kemungkinannya untuk mengembangkan enzim hati yang tinggi daripada orang dewasa. Namun, tes rutin masih diperlukan untuk menyesuaikan dosis atau menghentikan obat jika enzim hati yang meningkat terdeteksi pada waktunya.
Ambesentan
Ambesentan adalah antagonis reseptor endotelin A selektif. Ini sebanding dengan bosentan dalam keefektifannya.
Keuntungan: Ambesentan memiliki profil keamanan yang lebih baik daripada bosentan, menyebabkan kerusakan hati yang lebih sedikit dan interaksi obat-obat yang lebih sedikit.
Kekurangan: Dalam sebuah studi retrospektif terhadap 38 anak dengan PAH, ambesentan terbukti efektif hanya pada sebagian kecil anak.
Macitentan
Makitentan adalah obat antagonis reseptor ganda.
Keuntungan: (1) Pengikatan reseptor yang berkelanjutan dan penetrasi jaringan yang tinggi. (2) Dalam studi berbasis populasi terhadap 742 pasien berusia >12 tahun, obat ini terbukti efektif dalam mengurangi angka kematian dibandingkan dengan kelompok plasebo (SERAPHINtrial). Data klinis dan data hemodinamik membaik setelah 6 bulan penggunaan obat. (3) Profil keamanannya baik, dengan sedikit peningkatan enzim hati serta oedema perifer. Kekurangan: Tidak ada data tentang obat ini untuk pasien anak.
Penghambat fosfodiesterase-5
NO mengatur vasodilatasi dan proliferasi anti-seluler melalui guanylate cyclase, dan PDE-5 mendorong degradasi guanylate cyclase. Penghambat PDE-5 dapat menghambat aksi PDE ini dan meningkatkan efek vasodilatasi NO. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, pembilasan, dan epistaksis. PDE-5 dapat diberikan secara oral, sehingga tidak ada efek samping karena rute pemberian.
Sildenafil
Keuntungan: (1) Penelitian telah menunjukkan bahwa kemanjuran sildenafil bertahan setelah 3 tahun penggunaan pada pasien dewasa. (2) Sildenafil dapat ditoleransi dengan baik.
Kekurangan: Penggunaan sildenafil pada anak-anak masih kontroversial; uji coba START-1 menemukan peningkatan hemodinamik pada kelompok sildenafil dosis sedang dan tinggi. Sebaliknya, uji coba STARTS-2 menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah dengan sildenafil dosis tinggi pada anak-anak.
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (USFDA) tidak merekomendasikan penggunaan sildenafil pada anak-anak, sementara European Medicines Agency (EMA) merekomendasikan penggunaan sildenafil pada anak-anak tetapi melarang dosis tinggi. Jaringan Hipertensi Paru Pediatrik AS percaya bahwa sildenafil dosis rendah aman untuk anak-anak dan setuju dengan EMA, tetapi efek jangka panjang obat pada anak-anak harus dipelajari lebih lanjut.
Tadalafil
Keuntungan: (1) Obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki profil keamanan yang tinggi. (2) Beberapa penelitian telah menunjukkan peningkatan toleransi latihan, status hemodinamik dan kualitas hidup pada pasien PAH dewasa setelah 16 minggu penggunaan tadalafil, dengan penurunan yang tertunda. Peningkatan toleransi olahraga bertahan setelah 62 minggu penggunaan.
Kekurangan: Data tentang penggunaan tadalafil pada pasien anak masih kurang.
Dalam studi kohort pusat tunggal retrospektif terhadap 33 anak, 29 di antaranya dialihkan dari sildenafil ke tadalafil, mPAP, PVR dan rasio resistensi pembuluh darah paru/koroner membaik pada 29 anak ini, sementara toleransi latihan, peptida natriuretik otak dan indeks jantung tidak meningkat secara signifikan. Empat anak lainnya diobati dengan tadalafil pada awal pengobatan dan keempatnya menunjukkan perbaikan dalam gejala klinis dan status hemodinamik.
Obat baru
Risaguante
Risiguanat adalah agonis guanylate cyclase yang larut. Berbeda dengan inhibitor PDE-5, ia bertindak di hulu jalur NO dan secara langsung mengaktifkan guanylate cyclase untuk meningkatkan kadar guanylate siklik. Ini dapat bertindak secara sinergis dengan NO atau secara independen dari NO. Uji coba telah menunjukkan bahwa toleransi latihan, gejala klinis dan status hemodinamik dapat meningkat secara signifikan pada pasien PAH dewasa setelah 12 minggu pemberian dosis dibandingkan dengan kelompok pra-obat dan plasebo. Namun, ada kekurangan data tentang obat ini pada anak-anak.
Selexipag
Selexipag adalah agonis reseptor prostasiklin selektif secara oral dan dapat ditoleransi dengan baik dalam uji coba fase II di mana 43 orang dewasa dengan PAH menunjukkan peningkatan PVR setelah 17 minggu Selexipag sebagai tambahan dari pengobatan mereka sebelumnya. Namun, ada kekurangan data dari studi tentang obat ini pada anak-anak.
Imatinib
Imatinib adalah inhibitor tirosin dan enzim. Obat ini awalnya dikembangkan untuk mengobati leukemia granulositik kronis.
Imatinib menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah. Efek utama obat ini adalah anti-proliferatif.
Keuntungan: ada penelitian yang membuktikan bahwa imatinib efektif pada PAH yang parah.
Kerugian: Kejadian buruk yang serius telah dilaporkan, termasuk hematoma subdural. Namun, obat ini tidak memiliki data dari penelitian pada anak-anak dan pihak berwenang telah menarik izin imatinib untuk digunakan untuk mengobati PAH.
Penelitian sekarang telah diusulkan untuk menyebabkan jalur baru untuk mengatur tekanan arteri pulmonalis, dan banyak obat baru yang menargetkan jalur baru. Ini termasuk inhibitor Rho kinase yang menargetkan jalur pensinyalan Rho / Rho kinase dan sel progenitor endotel yang dapat meregenerasi dan memperbaiki mikrovaskulatur paru-paru yang rusak.
Obat kombinasi
Dasar pemikiran untuk obat kombinasi adalah bahwa menargetkan dua atau tiga dari tiga jalur klasik lebih efektif daripada menargetkan hanya satu jalur. Seiring dengan semakin banyaknya data dari studi kombinasi yang tersedia, rekomendasi dan tingkat bukti untuk penggunaan kombinasi telah meningkat. Namun demikian, data ini didasarkan pada studi pasien dewasa.
ERA + penghambat PDE-5
Penggunaan ERA dan inhibitor PDE-5 pada pasien PAH dewasa telah terbukti efektif dalam meningkatkan toleransi latihan, status fungsional dan status hemodinamik lebih baik daripada salah satu obat saja. Penambahan macitentan pada terapi inhibitor PDE-5 meningkatkan regresi penyakit yang merugikan. Kombinasi obat ditoleransi dengan lebih baik. Studi lebih lanjut telah menunjukkan efikasi dan keamanan yang lebih baik dengan penambahan resiguanide untuk pengobatan dengan ERA atau analog prostasiklin intravena paru.
Penghambat ERA/PDE-5 + analog prostasiklin
Penambahan sildenafil pada epoprostenol intravena jangka panjang pada pasien dewasa memperbaiki gejala klinis dan status hemodinamik dan dapat menunda waktu perkembangan penyakit. Penambahan tretinoin inhalasi atau iloprost inhalasi terhadap ketidakefektifan ERA oral dan/atau terapi inhibitor PDE-5 efektif dalam meningkatkan status fungsional, toleransi latihan dan status hemodinamik.
Iloprost yang dihirup menunda perkembangan penyakit, sementara Treponil yang dihirup bisa efektif hingga 24 bulan. Treponil subkutan ditambah bosentan juga telah terbukti memiliki efek terapi yang lebih baik.
Banyak penelitian telah menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien dewasa dengan penambahan obat untuk monoterapi ketika tidak efektif. Data dari penelitian pada anak-anak masih kurang. Sebuah studi baru-baru ini terhadap 275 anak menunjukkan bahwa tingkat kelangsungan hidup lebih baik dengan kombinasi daripada dengan monoterapi, terlepas dari jenis PAH.
Studi lain terhadap 24 anak menunjukkan bahwa menambahkan sildenafil pada pengobatan bosentan efektif dalam meningkatkan kelas fungsional WHO dan jarak tempuh 6 menit berjalan kaki, sedangkan anak-anak yang diobati dengan bosentan saja mengalami kemunduran. Anak-anak yang diobati dengan sildenafil memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi daripada mereka yang diobati dengan bosentan saja. Penambahan trenbolone yang dihirup atau subkutan pada anak-anak dengan PAH berat meningkatkan status klinis dan hemodinamik.
Meskipun penelitian saat ini menunjukkan bahwa kombinasi obat lebih efektif pada populasi dewasa dan anak-anak. Namun, kapan dan bagaimana cara menggabungkan obat, dan aturan untuk menggabungkan obat pada berbagai jenis PAH masih perlu studi lebih lanjut
Pengobatan non-farmakologis
Pengobatan non-farmakologis dimaksudkan untuk mempertahankan volume ejeksi jantung dan mengurangi beban jantung kanan. Pengobatan non-farmakologis dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan untuk menghilangkan gejala atau untuk kelebihan transplantasi paru-paru.
Stoma balon septum atrium
Balon stoma septum atrium (BAS) biasanya digunakan pada pasien dengan IPAH lanjut atau/dan pada pasien dengan sinkop berulang. Sinkop adalah gejala umum pada populasi pasien anak, jadi BAS lebih umum digunakan pada populasi pasien anak.
Keuntungan: (1) Banyak penelitian kecil pada pasien anak dan/atau pasien dewasa telah menunjukkan bahwa BAS dapat meningkatkan status klinis dan hemodinamik. (2) BAS dapat meningkatkan kelangsungan hidup dengan memperpanjang kelebihan waktu yang digunakan untuk menunggu transplantasi paru-paru.
Kekurangan: (1) Meningkatkan preload ventrikel kiri dan curah jantung, dan menurunkan saturasi oksigen arteri sistemik. (2) Ini adalah prosedur invasif dengan risiko yang menyertainya, khususnya pada populasi tingkat tinggi seperti pasien PAH.
Pada populasi pasien dengan tekanan atrium yang sangat tinggi, mortalitas meningkat karena potensi hipoksia fatal akibat terciptanya pirau kanan-ke-kiri yang besar. Oleh karena itu, dianjurkan untuk tidak menunggu perubahan hemodinamik seperti shunt kanan-ke-kiri terjadi sebelum mempertimbangkan BAS.
Pott shunt
Pott shunt adalah anastomosis yang menghubungkan arteri pulmonalis ke aorta desendens, yang secara artifisial menyebabkan pengalihan darah dari sistem vaskular pulmonal ke sistem sistemik. Teknik ini digunakan pada pasien di mana tekanan arteri pulmonalis melebihi tekanan sirkulasi tubuh dan juga pada pasien dengan tekanan ventrikel kanan yang sangat tinggi.
Keuntungan: Dibandingkan dengan BAS, metode ini memungkinkan pengurangan langsung beban ventrikel kanan. (2) Hipoksia pasca-operasi hanya terjadi pada tungkai bawah.
Laporan kasus dari dua anak dan studi multisenter retrospektif terhadap delapan anak dengan IPAH stadium akhir telah menunjukkan bahwa teknik Pott shunt meningkatkan status fungsional dan toleransi latihan, mengurangi kadar BNP serum, dan memiliki efek jangka pendek dan jangka panjang pada ventrikel kanan. Namun demikian, penelitian multisenter juga menunjukkan bahwa operasi ini memiliki tingkat mortalitas pascaoperasi yang tinggi, yaitu 25%. Studi yang lebih banyak dan lebih besar mengenai prosedur ini perlu dilakukan.
Penyempitan Aorta
Penyempitan aorta adalah operasi yang didasarkan pada respons ventrikel-ventrikel. Teorinya adalah, bahwa penyakit jantung kanan dapat mengubah fungsi ventrikel kiri dan sebaliknya. Sebuah studi baru-baru ini terhadap 23 model kelinci dari elevasi tekanan ventrikel kanan kronis menunjukkan bahwa penyempitan aorta meningkatkan fungsi ventrikel pada kedua sisi dan mencegah remodelling miokard. Namun, belum ada penelitian pada manusia, sehingga evaluasi operasi ini masih memerlukan uji coba yang ekstensif.
Transplantasi paru-paru (jantung)
Transplantasi paru-paru (jantung) telah menjadi pengobatan pilihan untuk tahap akhir PAH. Karena jantung dapat dikembalikan ke fungsi dan ukuran aslinya, transplantasi paru-paru paling sering digunakan. Pada anak-anak, IPAH adalah indikasi kedua yang paling umum untuk transplantasi paru-paru. Karena risiko yang lebih besar terkait dengan transplantasi paru, transplantasi paru dipilih apabila PAH progresif dan parah meskipun terapi obat sudah maksimal.
Beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa transplantasi paru meningkatkan kelas fungsional WHO, fungsi ventrikel kanan dan kelangsungan hidup, dengan median kelangsungan hidup 45-70 bulan. Studi-studi ini telah mencakup pasien IPAH pediatrik. Tingkat kelangsungan hidup untuk transplantasi paru PAH pediatrik sama atau lebih tinggi daripada transplantasi paru pediatrik untuk fibrosis kistik. Tidak ada jawaban pasti untuk pertanyaan apakah dan kapan seorang anak harus menjalani transplantasi paru-paru. Masalah-masalah ini sebagian besar tergantung pada penilaian ahli atau ketersediaan paru-paru donor.
Kesimpulannya, meskipun ada studi yang sangat terbatas tentang terapi obat untuk pasien anak dengan PAH selama lima tahun terakhir, data terbatas yang tersedia menunjukkan bahwa
(1) Pengobatan farmakologis sama efektifnya pada anak-anak.
(2) Terlepas dari penggunaan sildenafil yang kontroversial pada anak-anak, obat lain dapat ditoleransi dengan baik dan aman pada anak-anak.
(3) Kombinasi terapi obat yang menargetkan jalur fisiologis yang berbeda lebih efektif daripada monoterapi, juga pada pasien anak.
(4) Obat-obatan baru yang bekerja pada jalur patofisiologis baru dapat meningkatkan kualitas kelangsungan hidup dan tingkat kelangsungan hidup pada pasien PAH pediatrik.
(5) Pilihan pengobatan non-farmakologis tersedia untuk pasien anak dan diyakini bahwa pengobatan non-farmakologis akan mendapat tempat dalam pedoman pengobatan PAH anak.
Pilihan pengobatan
Pengembangan rejimen obat untuk pengobatan optimal sama pentingnya dengan pengembangan obat baru. Pertanyaan tentang bagaimana memilih obat, kapan memulai terapi obat, kapan memulai terapi obat kombinasi dan bagaimana memilih kombinasi obat perlu dibahas.
Penanganan PAH pada orang dewasa dipandu oleh rencana penanganan yang ditargetkan. Tujuan dokter adalah untuk mencapai remisi klinis yang telah ditentukan sebelumnya, bukan hanya remisi dari keadaan klinis yang memburuk. Jika, setelah 3-6 bulan, tujuan pengobatan masih belum terpenuhi, rejimen pengobatan perlu dipertimbangkan untuk penyesuaian.
Tujuan pengobatan untuk PAH adalah untuk meningkatkan kualitas hidup dan meningkatkan kelangsungan hidup. Oleh karena itu, tujuan pengobatan harus mewakili peningkatan kualitas hidup, seperti menghilangkan gejala dan meningkatkan toleransi olahraga. Tujuan pengobatan juga harus merupakan perkiraan klinis dari berkurangnya probabilitas hasil yang merugikan (kematian, transplantasi paru-paru).
Oleh karena itu, variabel-variabel yang digunakan sebagai target pengobatan secara langsung mencerminkan kualitas hidup atau memenuhi kriteria bahwa (1) variabel-variabel tersebut terkait erat dengan regresi penyakit (2) pengobatan dapat mempengaruhi nilai-nilainya (2) perubahan nilai yang dihasilkan dari pengobatan dapat mencerminkan perubahan dalam regresi penyakit.
Kriteria prognostik optimal untuk PAH meliputi: WHO kelas fungsional I-II, ukuran dan fungsi ventrikel kanan normal atau mendekati normal pada ekokardiografi dan resonansi magnetik jantung, tekanan atrium kanan <8mmHg dan indeks jantung >2,5-3l/min/m2 pada kateterisasi jantung. Tekanan atrium kanan normal <8mmHg dan indeks jantung >2,5-3l/min/m2 pada kateterisasi jantung, jarak tempuh 6 menit berjalan kaki >380-440m, konsumsi oksigen puncak >15ml/min/kg pada pengujian latihan kardiopulmoner, dan level plasma normal N-BNP atau BNP.
Berdasarkan rekomendasi para ahli ini, Kelompok Kerja Anak WSPH telah mengusulkan protokol pengobatan untuk anak-anak dengan IPAH. Dalam kode ini, para ahli menyajikan prediksi risiko berdasarkan tujuan pengobatan. (Tabel 1)
Tabel 1. Tujuan pengobatan untuk anak-anak dengan hipertensi arteri pulmonalis yang digunakan untuk memandu pengobatan
Risiko rendah
Target pengobatan
Risiko tinggi
Tidak ada
Bukti klinis insufisiensi ventrikel kanan
Ya
Tidak ada
Eksaserbasi gejala klinis
Ya
Tidak
Pingsan
Ya
Pertumbuhan dan perkembangan
Pertumbuhan terhambat
I, II
Klasifikasi fungsional WHO
III, IV
Sedikit meningkat
Kadar NT-proBNP/BNP serum
Sangat tinggi dengan peningkatan kadar
Ekokardiogram
Pembesaran/ketidakcukupan ventrikel kanan yang parah
Efusi perikardial
CI> 3.0l / menit / m2
mPAP/mSAP <0,75 Respons vaskular akut Hemodinamika CI <2.5l/min/m2 mPAP/mSAP>0,75
mRAP> 10mmHg
PVRi> 20WU/m2
>450m
6MWD-+
≤350m atau menurun
+ Meskipun jarak tempuh 6 menit berjalan kaki bukanlah tujuan terapeutik, meningkatkan jarak tempuh berjalan kaki ke standar normal atau mempertahankan jarak normal secara klinis relevan pada anak-anak dengan PAH, karena meningkatkan toleransi olahraga meningkatkan kelangsungan hidup.
6MWD: jarak tempuh 6 menit berjalan kaki; BNP: peptida natriuretik otak; CI: indeks jantung; mPAP/mSAP: rasio tekanan vaskular peredaran darah paru/somatik rata-rata; mRAP: tekanan atrium kanan rata-rata; NT-proBNP: prekursor peptida natriuretik otak terminal amino; PVRi: indeks resistensi vaskular paru; RV: ventrikel kanan.
Gejala klinis
Gejala klinis PAH pada anak-anak termasuk dispnea, penurunan toleransi olahraga, sinkop, kelelahan dan nyeri dada yang terjadi saat istirahat atau/dan selama berolahraga, yang kesemuanya dapat secara serius mempengaruhi kualitas hidup. Mengurangi gejala-gejala ini efektif dalam meningkatkan kualitas hidup dan dapat menjadi tujuan terapi dalam pengobatan PAH pada anak-anak. Meskipun tidak ada penelitian tentang hubungan antara sinkop dan kelangsungan hidup pada anak-anak, perkembangan sinkop setelah memulai pengobatan merupakan tanda penyakit yang memburuk dan, menurut saran ahli, memerlukan eskalasi rejimen pengobatan.
Skor standar usia untuk tinggi dan berat badan
Henti perkembangan dapat terjadi pada anak-anak dengan PAH. Penelitian telah menunjukkan bahwa skor standar usia yang rendah untuk tinggi dan berat badan dikaitkan dengan tingkat kelangsungan hidup yang rendah. Namun, dalam dua penelitian lainnya, asosiasi ini tidak ada. Selain itu, inisiasi pengobatan tidak mengarah pada kembalinya pertumbuhan normal, sehingga skor standar usia untuk tinggi dan berat badan tidak dapat digunakan sebagai tujuan pengobatan.
Klasifikasi fungsional WHO
Klasifikasi fungsional WHO adalah tes non-invasif yang merupakan penilaian subjektif dari status klinis pasien. Ini dapat digunakan sebagai target terapi untuk pasien dewasa. Sulit untuk menilai pada populasi bayi dan anak. Kelas fungsional WHO adalah parameter yang mencerminkan status klinis pada populasi anak. Tujuan pengobatan PAH pada anak-anak adalah untuk mencapai atau mempertahankan kelas fungsional I-II WHO.
Tes jalan kaki 6 menit
Pada populasi PAH dewasa, tes jalan kaki 6 menit sering digunakan untuk menilai status klinis. Namun, Meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa perbaikan dalam uji jalan 6 menit tidak meningkatkan hasil akhir penyakit. Ada banyak keterbatasan pada tes jalan kaki 6 menit pada anak-anak: bayi tidak berjalan; anak-anak kecil dapat terganggu selama tes; dan keterlambatan perkembangan dapat mempengaruhi hasil penelitian. Namun demikian, ini aman dan dapat diandalkan untuk anak-anak berusia 7 tahun ke atas.
Namun, banyak anak yang berusia kurang dari 7 tahun perlu didiagnosis. Studi-studi yang telah dilakukan sejauh ini tidak seragam dalam kesimpulan mereka tentang signifikansi tes pada populasi PAH pediatrik, sehingga diperlukan lebih banyak penelitian. Namun demikian, seperti pada orang dewasa, hasil tes jalan kaki 6 menit dapat ditingkatkan pada anak-anak setelah pengobatan. Karena perbaikan dalam toleransi latihan dapat mempengaruhi kelangsungan hidup, tes jalan kaki 6 menit dapat digunakan sebagai target pengobatan untuk anak-anak dengan PAH.
Tes kebugaran kardiorespirasi
Pada populasi orang dewasa, uji fungsi kardiopulmoner (CPET) merupakan prediktor kelangsungan hidup. Tidak ada penelitian tentang hubungan antara pengobatan dan hal ini. Kelayakan CPET pada anak kecil terbatas. CPET juga dapat digunakan sebagai pelengkap uji jalan kaki 6 menit. Tidak ada penelitian tentang hubungan antara CPET dan kelangsungan hidup pada pasien anak. Oleh karena itu, nilai CPET dalam strategi pengobatan yang ditargetkan masih belum jelas.
NT-proBNP dan BNP
NT-proBNP dan BNP adalah biomarker yang terkait dengan fungsi ventrikel kanan dan dapat digunakan untuk memprediksi prognosis PAH. Penelitian telah menunjukkan bahwa serum (NT-pro) BNP sangat terkait dengan kelangsungan hidup pada populasi pasien dewasa dan anak-anak. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa pada populasi orang dewasa, pengobatan dapat mengurangi kadar NT-proBNP serum dan dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup, sehingga NT-proBNP dapat menjadi target terapi.
Pada pasien anak, perubahan yang diinduksi oleh pengobatan dalam kadar BNP serum (NT-pro) telah dikaitkan dengan perubahan kelas fungsional WHO, uji jarak tempuh 6 menit berjalan kaki dan status hemodinamik. Kelompok kerja pediatrik WSPH terus menggunakan tingkat normal (NT-pro) BNP sebagai target pengobatan dan sebagai pengamatan rutin pada tindak lanjut, meskipun tidak ada penelitian untuk membuktikan apakah perubahan tingkat (NT-pro) BNP yang diinduksi pengobatan dikaitkan dengan perubahan dalam kelangsungan hidup.
Ekokardiografi dan resonansi magnetik jantung
Ekokardiografi dan resonansi magnetik jantung adalah tes non-invasif fungsi ventrikel kanan. Temuan ekokardiografi pra-pengobatan dan MRI jantung dikaitkan dengan kelangsungan hidup pada populasi pasien dewasa dan anak-anak. Kelompok Kerja Pediatrik WSPH merekomendasikan bahwa strategi pengobatan harus ditingkatkan jika insufisiensi ventrikel kanan progresif yang parah atau efusi perikardial terdeteksi.
Parameter hemodinamik
Parameter hemodinamik adalah indikator objektif yang dapat diamati pada usia berapa pun. Pada populasi pasien dewasa, status hemodinamik dapat memprediksi kelangsungan hidup. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa perubahan yang diinduksi oleh pengobatan dalam indeks jantung dan saturasi oksigen campuran berkorelasi dengan perubahan dalam kelangsungan hidup dan dapat digunakan sebagai target pengobatan.
Pada pasien anak, tekanan ventrikel kanan, indeks resistensi pembuluh darah paru, indeks jantung dan rasio tekanan pembuluh darah paru/koroner semuanya berkorelasi dengan kelangsungan hidup. Pengobatan dapat memperbaiki status hemodinamik. Kateterisasi jantung invasif pada anak-anak biasanya memerlukan sedasi atau obat bius, yang bisa berbahaya. Kelompok Kerja Pediatrik WSPH telah mengidentifikasi variabel hemodinamik sebagai target pengobatan potensial.
Beberapa pusat mungkin mengulangi kateterisasi jantung selama masa tindak lanjut. Namun demikian, prinsip yang harus dipegang adalah bahwa pusat-pusat ini memiliki pengalaman dan keahlian pengobatan yang memadai untuk meminimalkan risiko pengujian.
Regimen pengobatan perlu disesuaikan secara bertahap sampai yang paling tepat dan tidak ditingkatkan ketika kondisinya sudah memburuk. Karena kurangnya penelitian tentang target pengobatan untuk anak-anak dengan PAH, Kelompok Kerja Pediatrik WSPH telah merekomendasikan beberapa indikator sebagai target pengobatan, termasuk: gejala klinis, kelas fungsional WHO, (NT-pro) BNP, pencitraan ventrikel kanan, dan parameter hemodinamik. Tentu saja, masuk akalnya variabel-variabel ini sebagai target pengobatan perlu dikuatkan lebih lanjut.
Komentar ahli
Meskipun semakin banyak obat yang dikembangkan untuk PAH, prognosis untuk PAH pada anak-anak tetap buruk. Pedoman pengobatan yang lebih rasional untuk anak-anak sangat dibutuhkan.
Namun demikian, studi terkontrol pada anak-anak terkendala oleh sejumlah kesulitan: (1) kelangkaan penyakit ini membuatnya sulit untuk mendapatkan jumlah kasus yang cukup. (2) Standar saat ini untuk penggunaan beberapa obat PAH yang umum digunakan menyatakan bahwa obat tersebut tidak direkomendasikan untuk anak-anak, yang membuat desain penelitian menjadi sulit. (3) Kurangnya indikator yang tervalidasi untuk anak-anak. Misalnya, parameter hemodinamik invasif tidak diterima sebagai indikator oleh badan pengawas.
Apakah pengobatan anak-anak dengan IPAH sama dengan anak-anak dengan PAH yang dikombinasikan dengan penyakit jantung bawaan (PAH-CHD)? Sebagian besar penelitian telah menyimpulkan bahwa anak-anak dengan IPAH memerlukan protokol pengobatan PAH yang spesifik. Namun, semakin banyak data yang menunjukkan bahwa, dengan pengecualian kelas obat CCB, obat PAH memiliki khasiat dan prognosis yang sama untuk kedua kelompok penyakit. Meskipun prognosis PAH-CHD telah lama dianggap lebih unggul daripada IPAH, data terbaru menunjukkan bahwa keduanya memiliki prognosis buruk yang serupa.
Berdasarkan penelitian terbaru, penulis percaya bahwa anak-anak dengan IPAH dan anak-anak dengan PAH-CHD dapat diobati dengan rejimen yang sama. Namun demikian, ada masalah praktis yang perlu ditangani secara individual, seperti kebutuhan kanulasi vena sentral pada anak-anak dengan pirau kanan-ke-kiri.
Prospek 5 tahun
Dalam lima tahun ke depan, akan ada peningkatan jumlah opsi pengobatan untuk PAH. Obat-obatan yang menargetkan rute baru akan dikembangkan dan kemanjurannya akan dievaluasi dalam studi klinis terkontrol. Efek obat pada populasi pediatrik perlu ditunjukkan dalam studi terkontrol yang dirancang dengan baik. Selain perawatan farmakologis, perawatan non-farmakologis juga perlu diperhatikan. Secara khusus, efek Pott shunt pada prognosis jangka pendek dan jangka panjang perlu diselidiki lebih lanjut.
Dalam beberapa tahun ke depan, data tentang PAH pada anak-anak akan berasal dari studi registri baru atau yang dirancang ulang. Studi registri ini dapat digunakan untuk mengevaluasi dan mengidentifikasi target pengobatan baru. Pedoman untuk PAH pada anak-anak akan ditetapkan. Perawatan baru yang dapat membalikkan insufisiensi ventrikel kanan diperkirakan akan ditemukan.
Poin-poin penting
(1) Hipertensi pulmonal arteri (PAH) adalah penyakit yang sangat progresif dan langka dengan prognosis yang buruk. Dengan ditemukannya obat PAH dan pengembangan pedoman yang beralasan berbasis bukti. Tingkat kelangsungan hidup untuk PAH pada orang dewasa telah meningkat secara signifikan.
(2) PAH dewasa sangat berbeda dari PAH pediatrik dalam hal patofisiologi, faktor yang mendasari, presentasi klinis dan prognosis akhir. Oleh karena itu, rejimen pengobatan untuk PAH dewasa tidak bisa begitu saja direplikasi untuk anak-anak.
(3) Data dari sejumlah kecil studi klinis yang divalidasi menunjukkan bahwa obat PAH sama efektifnya bila digunakan pada anak-anak. Tingkat kelangsungan hidup pada anak-anak dengan PAH telah meningkat, tetapi tetap tidak objektif.
(4) Pengobatan PAH dewasa memerlukan pencapaian tujuan klinis yang telah ditentukan sebelumnya untuk memandu rejimen klinis, dan pendekatan ini dapat diterapkan pada anak-anak. Namun demikian, target pengobatan yang efektif untuk PAH pada anak-anak saat ini masih kurang.
(5) Kelompok Kerja Anak-anak dari Kongres Dunia ke-5 tentang Hipertensi Pulmonal merekomendasikan sejumlah indikator yang dapat digunakan sebagai target untuk pengobatan PAH pada anak-anak, termasuk: gejala klinis, kelas fungsional WHO, peptida natriuretik otak/ prekursor peptida natriuretik otak amino-terminal, pencitraan ventrikel kanan, dan pengujian hemodinamik invasif.
(6) Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk menetapkan dan mengevaluasi kriteria pengobatan potensial ini, yang penting untuk menyempurnakan dan mengobati terapi PAH dan mengubah prognosis buruk PAH pada anak-anak.