Perkembangan hipertensi pulmonal melibatkan proses yang kompleks. Sebagian pasien memiliki penyebab yang “tidak diketahui”, sebagian lagi karena keturunan, dan sebagian lagi memiliki etiologi spesifik. Namun, secara keseluruhan, mekanisme spesifik yang memicu hipertensi pulmonal tidak dipahami dengan baik. Secara umum diterima bahwa hipertensi pulmonal dapat disebabkan ketika proses abnormal terjadi pada lapisan dalam arteri pulmonalis. Lapisan dalam hipertensi pulmonal terdiri atas sel-sel endotel yang mengeluarkan banyak bahan kimia yang menjaga agar pembuluh darah berfungsi dengan baik. Apabila Anda menderita hipertensi pulmonal, keseimbangan antara zat-zat kimia ini hilang. Kadar endotelin dan tromboksan meningkat dan kadar prostasiklin dan oksida nitrat menurun, mengakibatkan fungsi arteri pulmonalis abnormal: 1) kontraksi dan diastol pembuluh darah yang abnormal; 2) pertumbuhan sel yang tidak terkendali; 3) sel-sel yang mengendalikan kontraksi dan diastol pembuluh darah (sel otot polos) menjadi besar dan tertutup jaringan parut (karena “fibrosis”) dan tidak dapat 4. Sel-sel senescent yang seharusnya mati dan dibuang, terus hidup dan tetap berada di dalam pembuluh darah, sehingga meningkatkan jumlah sel di setiap lapisan; 5. Sel-sel darah, seperti trombosit dan sel darah merah, bersama dengan bahan berserat yang berlebih, saling berikatan di dalam pembuluh darah dan membentuk gumpalan darah yang besar yang disebut ‘trombus’.