I. Gambaran Umum
Hipertensi pulmonal termasuk dalam kelompok hipertensi pulmonal, kelompok utama pertama PH, dan mengacu pada keadaan patofisiologis di mana tekanan arteri pulmonalis meningkat di atas kisaran normal dan resistensi pembuluh darah paru meningkat secara progresif dalam keadaan tertentu, yang akhirnya bermanifestasi sebagai gagal jantung kanan. 15mmHg.
Banyak faktor yang terlibat dalam patofisiologi PAH, termasuk vasokonstriksi, proliferasi dan remodelling pembuluh darah paru, dan trombosis. Dari semua ini, penelitian pada tingkat molekuler menunjukkan peran kunci untuk disfungsi endotel lagi. Berkurangnya produksi faktor vasodilator dan peningkatan ekspresi zat kontraktil tidak hanya menyebabkan vasokonstriksi berkelanjutan, tetapi juga meningkatkan proliferasi otot polos pembuluh darah paru dan remodelling pembuluh darah paru. Tiga jalur pensinyalan sekarang dianggap memiliki peran penting dalam ketidakseimbangan zat vasoaktif di PAH.
(1) jalur prostasiklin;
(2) jalur oksida nitrat (NO);
(3) Jalur Endothelin-1. Jalur pensinyalan di atas menyediakan target untuk berbagai terapi obat spesifik. Gambar Target terapi untuk hipertensi arteri pulmonal.
PAH memiliki etiologi yang kompleks dan kurang dipahami oleh para klinisi, dengan tingkat kesalahan diagnosis yang tinggi secara konsisten, pengobatan yang sulit dan prognosis yang buruk. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian PAH telah berkembang pesat, tetapi tanpa pengobatan, tingkat kelangsungan hidup median untuk pasien umumnya 2 sampai 3 tahun dari diagnosis hipertensi pulmonal idiopatik, menurut statistik NIH. Tidak satu pun dari perawatan yang tersedia dapat menyembuhkan penyakit serius ini, tetapi kemajuan dalam terapi yang ditargetkan telah membantu memperbaiki gejala, meningkatkan kualitas hidup pasien, dan memperpanjang harapan hidup sampai batas tertentu: tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk pasien setelah perawatan bisa mencapai >50%.
II. Terapi yang ditargetkan untuk PAH
Perawatan konvensional untuk PAH termasuk oksigen, diuretik, antagonis kalsium, antikoagulasi, digitalis, dll. Sebagian besar perawatan ini telah divalidasi dalam uji klinis terkontrol acak berskala besar, dan beberapa kesalahpahaman klinis ada.
Obat baru yang ditargetkan untuk pengobatan PAH sekarang maju dengan cepat dan harus diberikan secara khusus kepada pasien dengan tes vasodilator akut negatif. Prostasiklin dan analognya, antagonis reseptor endotelin dan penghambat fosfodiesterase tipe 5 adalah semua pilihan.
1. Antagonis reseptor endotelin
Endothelin-1 (ET-1) adalah vasokonstriktor endogen yang poten dan agonis sel otot polos yang menyebabkan vasokonstriksi paru dan hiperplasia transisional yang mengakibatkan hipertensi pulmonal.
Bosentan adalah antagonis reseptor endotelin non-selektif yang secara kompetitif menghambat pengikatan ET-1 ke reseptor ET-A dan reseptor ET-B, sehingga menghalangi aksi ET-1. Bosentan secara signifikan meningkatkan jarak tempuh 6 menit berjalan kaki dan hemodinamik serta memperpanjang waktu bertahan hidup. Hal ini diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan hipertensi pulmonal idiopatik kelas fungsional II-IV, hipertensi pulmonal terkait penyakit jantung bawaan dan hipertensi pulmonal terkait penyakit jaringan ikat.
Penggunaan yang direkomendasikan saat ini adalah dosis awal 62,5 mgbid selama 4 minggu, diikuti dengan terapi pemeliharaan 125 mgbid. Bosentan adalah pengobatan pilihan untuk hipertensi pulmonal kelas III jantung menurut pedoman pengobatan yang direkomendasikan Amerika Eropa. Karena potensi efek samping bosentan pada kerusakan hati, disarankan agar fungsi hati dipantau setidaknya sebulan sekali selama pengobatan. Jika peningkatan transaminase kurang dari atau sama dengan 3 kali batas tinggi normal, obat dapat dilanjutkan untuk observasi; antara 3 dan 5 kali, obat dapat dilanjutkan dengan setengah dosis atau ditangguhkan dan fungsi hati dipantau setiap 2 minggu dan diperkenalkan kembali ketika transaminase kembali normal; antara 5 dan 8 kali, obat ditangguhkan dan fungsi hati dipantau setiap 2 minggu dan pengenalan kembali dapat dipertimbangkan ketika transaminase kembali normal; pada 8 kali atau lebih, obat perlu dihentikan dan tidak ada pengenalan kembali yang dipertimbangkan. Tidak ada dosis ulang yang akan dipertimbangkan.
Antagonis reseptor ET-A selektif sitaxsentan dan ambesentan saat ini tersedia di Eropa dan Amerika Serikat dan telah ditunjukkan dalam studi klinis pendahuluan untuk menjadi aman dan efektif pada pasien dengan hipertensi arteri paru. Tidak jelas apakah antagonis reseptor ET-A selektif lebih baik daripada agen non-selektif karena durasi penggunaannya yang relatif singkat.
2. Prostasiklin dan analog struktural
Obat paling awal yang tersedia untuk pengobatan hipertensi pulmonal adalah FLOLAN, yang merupakan prostasiklin endogen. Aplikasi epoprostenol intravena jangka panjang telah menunjukkan kemanjuran yang signifikan pada pasien dengan PAH sedang sampai berat. Ini masih merupakan pengobatan pilihan bagi pasien dengan fungsi jantung kelas IV, tetapi saat ini tidak tersedia di Tiongkok. Selain itu, obat ini mahal dan rumit untuk digunakan (termasuk kateter menetap jangka panjang, kebutuhan untuk mencampur obat di tempat, pengoperasian pompa infus, dll.) dan memiliki jumlah efek samping yang tinggi.
Dosis iloprost per inhalasi harus bervariasi dari orang ke orang dan akan memerlukan tes vasodilatasi paru akut untuk mengevaluasi. Penggunaan obat jangka panjang dapat mengurangi tekanan arteri pulmonalis dan resistensi pembuluh darah paru, meningkatkan toleransi olahraga dan meningkatkan kualitas hidup. Pasien anak memiliki kepatuhan yang buruk dan obat ini umumnya tidak digunakan. Efek samping umum dari iloprost inhalasi termasuk batuk, sakit kepala, hidung tersumbat dan, dalam kasus yang terisolasi, demam. Obat lain yang telah disetujui untuk dipasarkan di luar negeri termasuk travoprost dan beprostadine. Khususnya, kemanjuran jangka panjang travoprost telah diakui oleh dokter asing.
Perlu ditekankan perbedaan antara prostaglandin E1 (PGB1) dan prostaglandin I2 (PGI2), keduanya merupakan metabolit asam arakidonat dan keduanya memiliki efek vasodilatasi yang kuat. PGI2, juga dikenal sebagai prostasiklin, memiliki efek vasodilatasi yang lebih kuat pada pembuluh darah paru daripada sirkulasi paru dan merupakan obat pilihan untuk pengobatan hipertensi pulmonal.
3. Penghambat fosfodiesterase
Pasien hipertensi arteri paru dengan endotelium paru yang rusak dan penurunan sintesis NO, suplementasi NO adalah terapi target yang ideal, tetapi kontrol dosis sulit dioperasikan, terutama di China tidak dapat dicapai saat ini.
NO secara langsung mengaktifkan guanylate cyclase larut (cGMP), yang pada gilirannya mengaktifkan enzim cGMP yang membuka saluran kalium dan menghambat aliran kalsium ke dalam, mengurangi konsentrasi kalsium intraseluler dan mengendurkan otot polos pembuluh darah paru. Oleh karena itu, efek diastolik NO bergantung pada kemampuan untuk meningkatkan dan mempertahankan tingkat cGMP dalam sel otot polos pembuluh darah. Degradasi cGMP terutama tergantung pada fosfodiesterase 5 (PDE5), dan penghambat PDE-5 dapat mencegah degradasi cGMP pada titik ini, meningkatkan konsentrasi intraseluler cGMP dan mengerahkan efek vasodilatorinya. Ekspresi PDE-5 yang tinggi pada otot polos pembuluh darah paru merupakan dasar molekuler untuk penggunaan inhibitor PDE5 selektif dalam pengobatan hipertensi pulmonal.
Sildenafil dan vardenafil saat ini tersedia sebagai penghambat PDE-5. Sildenafil telah ditambahkan ke dalam daftar indikasi untuk hipertensi pulmonal di luar negeri dan merupakan penghambat PDE-5 yang ampuh dan sangat selektif, yang meningkatkan toleransi latihan, kelas fungsional dan hemodinamik pada pasien dengan hipertensi pulmonal. Efek samping sildenafil termasuk sakit kepala, pembilasan, dispepsia, dan rhinorrhoea.
Penghambat PDE-5 baru, vardenafil, juga telah menunjukkan kemanjuran yang baik dalam uji klinis di Tiongkok. Vardenafil 20 kali lebih efektif daripada sildenafil dalam menghambat PDE5 dan lebih terjangkau daripada sildenafil, tetapi kurang dipelajari secara internasional, dengan hanya penelitian kecil yang menunjukkan bahwa hal itu mungkin bermanfaat bagi pasien dengan hipertensi paru. Hasil jangka panjang perlu dipelajari lebih lanjut.
4. Terapi target baru lainnya
(1) Statin
Studi dasar dan klinis telah menemukan bahwa statin dapat mengurangi atau bahkan membalikkan remodelling pembuluh darah paru dan hipertensi pulmonal. Mekanisme yang mungkin termasuk mempromosikan produksi NO dan PGI2, menghambat ET-1, angiotensin-II dan tromboksan A2 (TXA2), mengurangi respons inflamasi, dan menghambat pembentukan trombus pada pembuluh paru kecil. Studi klinis simvastatin dalam pengobatan hipertensi arteri pulmonalis pada awalnya telah mengkonfirmasi efek menguntungkannya. Statin relatif murah dan banyak digunakan dalam praktik klinis, dan mungkin memiliki prospek yang baik untuk digunakan dalam pengobatan pasien dengan IPAH, tetapi hasil uji klinis yang besar masih kurang untuk mendukung hal ini.
(2) Terapi gen
McMurtry dkk. menemukan bahwa ekspresi berlebih gen survivin arteri pulmonalis pada enam pasien dengan hipertensi pulmonal idiopatik dan terapi gen dengan mutan survivin yang dibawa adenovirus yang dihirup pada tikus dengan hipertensi pulmonal yang diinduksi lilybine liar mengurangi resistensi pembuluh darah paru, hipertrofi ventrikel kanan, dan hipertrofi intima-media arteri pulmonalis. Eksperimen in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa penghambatan survivin menginduksi apoptosis dan mengurangi proliferasi sel otot polos arteri pulmonalis, dan oleh karena itu penghambatan ekspresi survivin yang tidak tepat pada pasien dengan hipertensi pulmonal akan menjadi strategi baru untuk pengobatan hipertensi pulmonal yang ditargetkan.
(3) Peptida usus vasoaktif
Dalam sebuah studi oleh Petkov dkk. yang menemukan bahwa pasien dengan hipertensi pulmonal idiopatik kekurangan VIP dalam plasma dan jaringan paru-paru, terapi penggantian dengan kinetokor ini menghasilkan perbaikan substansial dalam parameter hemodinamik dan prognostik tanpa efek samping. Pada delapan pasien yang diteliti, VIP mampu mengurangi tekanan arteri pulmonalis rata-rata dan meningkatkan curah jantung dan saturasi oksigen vena campuran. Oleh karena itu, VIP dapat menjadi irisan baru untuk terapi yang ditargetkan.
III. Terapi kombinasi
Tergantung pada patogenesis hipertensi pulmonal, kombinasi obat yang menargetkan target terapi yang berbeda dapat menjadi pilihan pengobatan yang lebih efektif untuk hipertensi pulmonal. Beberapa obat seperti PDE inhibitor dapat meningkatkan dan memperpanjang efek obat lain seperti prostasiklin. Tujuan terapi kombinasi adalah untuk memaksimalkan efek dari masing-masing obat dan meminimalkan timbulnya efek samping. Regimen kombinasi saat ini sering menggabungkan dua atau tiga dari iloprost, sildenafil dan bosentan. Sebagian besar ahli sekarang merekomendasikan kombinasi penghambat PDE-5 dan bosentan untuk pengobatan jangka panjang pasien. Untuk pasien dengan gagal jantung kanan akut dan gagal jantung berat, kombinasi jangka pendek iloprost dan inhibitor PDE-5 dapat dipertimbangkan, tetapi perlu diperhatikan bahwa opsi ini tidak cocok untuk penggunaan jangka panjang.
Hanya sedikit uji klinis besar yang telah diselesaikan untuk mengevaluasi terapi kombinasi, tetapi hasil yang menjanjikan telah diperoleh dalam penelitian pada hewan.