Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) adalah penyakit klinis yang umum dengan tingkat kejadian dan kematian yang tinggi, dan diperkirakan akan menjadi penyebab kematian ke-3 di seluruh dunia pada tahun 2020, serta beban ekonomi ke-5 dari penyakit di dunia. Dalam laporan baru-baru ini, survei terhadap 20.245 orang dewasa di 7 wilayah Tiongkok menunjukkan bahwa prevalensi PPOK menyumbang 8,2% dari orang yang berusia di atas 40 tahun. Hipertensi pulmonal (PH) adalah komorbiditas penting dari PPOK, dan tekanan arteri pulmonal rata-rata (mPAP) terkait erat dengan tingkat keparahan PPOK dan merupakan faktor penting dalam memprediksi prognosis pasien. Dibandingkan dengan pasien tanpa PH, pasien PPOK dengan mPAP >25 mmHg (1 mmHg=0,133 kPa) memiliki tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang secara signifikan lebih rendah. Pada pasien dengan keterbatasan aliran udara sedang dan berat, risiko eksaserbasi akut meningkat secara signifikan jika mPAP mereka >18 mm Hg. Pada pasien dengan keterbatasan aliran udara berat yang membutuhkan terapi oksigen jangka panjang, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun menurun dari 62,2% menjadi 36,3% jika mPAP >25 mm Hg.
I. Definisi dan klasifikasi PH terkait PPOK
Konferensi Dana Point tahun 2008 menetapkan kriteria diagnostik untuk hipertensi pulmonal sebagai: mPAP ≥ 25 mm Hg diukur dengan kateterisasi jantung kanan saat istirahat di permukaan laut atau mPAP ≥ 30 mm Hg selama latihan. secara umum diterima bahwa PH terkait PPOK didefinisikan sebagai mPAP > 20 mm Hg; gabungan PH berat didefinisikan sebagai mPAP > 35 mm Hg, dan pasien dengan penyakit pernapasan dan/atau hipoksemia. Kardiopati paru didefinisikan sebagai hipertrofi ventrikel kanan dan/atau pelebaran sekunder akibat PH karena penyakit pernapasan.
Sebagian besar pasien PPOK dengan PH yang terjadi bersamaan secara klinis memiliki peningkatan PH ringan hingga sedang. Pada beberapa pasien, bagaimanapun, PH sangat meningkat tanpa keterbatasan aliran udara yang signifikan, suatu kondisi yang dikenal sebagai PH “tidak proporsional”. PH terkait PPOK dapat secara klinis dimanifestasikan sebagai hipertensi terbuka atau terselubung. PH terbuka mengacu pada mPAP> 20 mmHg saat istirahat; PH resesif mengacu pada mPAP dalam kisaran normal saat istirahat, tetapi meningkat secara signifikan setelah berolahraga, dengan mPAP≥30 mmHg.
II. Epidemiologi PH terkait PPOK
Epidemiologi PH terkait PPOK tidak memiliki data dari sampel yang cukup karena kateterisasi jantung kanan tidak mungkin dilakukan dalam skala besar. Studi awal menyimpulkan bahwa sekitar 6% pasien PPOK dapat mengembangkan penyakit jantung paru setiap tahun, dan data otopsi juga mengkonfirmasi adanya hipertrofi ventrikel kanan pada sekitar 40% pasien PPOK, mungkin dengan kejadian yang signifikan dari PH terkait PPOK. Weitzenblum dkk. telah melaporkan kejadian PH pada 175 pasien PPOK (FEV1/VC 40% dan PaO2 63 mmHg) menjadi 35%. Thabut dkk. mempelajari 215 pasien dengan PPOK lanjut yang diusulkan untuk dekompresi paru atau transplantasi paru dan menunjukkan bahwa kejadian PH adalah 36,7%, 9,8%, dan 3,7% untuk ringan (mPAP 26-35 mm Hg), sedang (mPAP 36-45 mm Hg), dan berat (mPAP >45 mm Hg), masing-masing. Dalam sebuah penelitian berskala besar, sekitar 50% dari 998 pasien PPOK (FEV1/VC ≤ 60%) memiliki mPAP > 20 mmHg, dan 5,8% dari mereka memiliki mPAP > 35 mmHg.
III. Patogenesis PH terkait PPOK
Sebagian besar sarjana di dalam dan luar negeri dulu berpikir bahwa PH terjadi pada pasien PPOK karena hipoksemia. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan bahwa merokok daripada hipoksia adalah faktor patogenik yang paling langsung, dan disfungsi endotel dan proliferasi otot polos endotel yang akhirnya menyebabkan remodeling vaskular paru adalah fitur patologisnya [5]. Oleh karena itu, patogenesis yang tepat dari PPOK yang dikombinasikan dengan PH tidak jelas dan mungkin merupakan hasil dari kombinasi faktor, termasuk yang berikut ini.
1. vasokonstriksi paru hipoksia (HPV).
Hipoksia dapat bertindak langsung pada saluran ion membran sel arteri pulmonalis untuk secara langsung menyebabkan vasokonstriksi paru, selain itu, hipoksia secara tidak langsung dapat menyebabkan vasokonstriksi paru dengan menginduksi produksi banyak mediator konstriksi endogen.
2. Fungsi endotel vaskular yang abnormal.
Ditemukan bahwa kelainan fungsi endotel vaskular paru, termasuk berkurangnya ekspresi eNOS dan peningkatan ekspresi dan aktivitas endotelin, ada pada kedua pasien dengan PPOK ringan atau berat dan pada populasi perokok dengan fungsi paru-paru normal.
3. Mekanisme inflamasi.
Peradangan dapat menjadi penyebab perubahan struktural dan fungsional dalam sirkulasi paru pada PPOK awal, yang dapat menyebabkan kelainan pada fungsi endotel vaskular, dan sel-sel inflamasi juga dapat menghasilkan berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan yang bekerja pada sel endotel vaskular, sel otot polos dan membran luar, menyebabkan perubahan struktural dan fungsional dalam pembuluh darah.
4. Remodeling pembuluh darah paru.
Di bawah interaksi hipoksia jangka panjang, peradangan kronis, dan berbagai zat vasoaktif dan faktor pertumbuhan, hasil vaskular paru dapat diubah, menyebabkan remodeling vaskular. Studi menunjukkan bahwa merokok mungkin tidak tergantung pada perubahan fungsi paru dan menyebabkan remodeling vaskular paru baik secara langsung atau melalui mekanisme inflamasi.
5, Faktor genetik.
eNOS, ACEI dan polimorfisme gen lainnya terkait dengan PH terkait PPOK.
6, Lainnya.
Seperti disfungsi trombosit, trombosis arteri pulmonalis, dll.
Empat, diagnosis PH terkait PPOK
1.Manifestasi klinis
Selain gejala PPOK, gejala yang berhubungan dengan PH sebagian besar tidak spesifik, termasuk dispnea, sebagian besar aktivitas, palpitasi, sesak napas, kelemahan, berkurangnya daya tahan persalinan, dan bahkan pernapasan telangiektatik dengan sedikit aktivitas. Sejumlah kecil pasien mungkin mengalami nyeri dada, dan hemoptisis kurang umum. Ketika gagal jantung kanan terjadi, mungkin ada kehilangan nafsu makan, mual, distensi abdomen dan tanda-tanda stasis pencernaan lainnya. Selain tanda-tanda PPOK, sianosis, peningkatan denyut jantung, hiperaktif P2, murmur sistolik di daerah trikuspid, dan suara jantung ketiga dan keempat dapat didengar; jika pengisian vena jugularis, memar dan pembesaran hati, dan edema tungkai bawah hadir, mereka biasanya menunjukkan insufisiensi jantung kanan.
2.Pemeriksaan tambahan
(1) Fungsi paru: Pengukuran fungsi paru dapat menunjukkan jenis dan tingkat disfungsi pernapasan dan sangat bermanfaat dalam diagnosis penyakit paru-paru yang mendasarinya. Kelainan fungsi paru yang parah sebagian besar terdapat pada PH, dan pengukuran fungsi paru juga dapat memperkirakan hemodinamik sirkulasi paru pasien PPOK. Secara umum diterima bahwa resistensi pembuluh darah paru dapat meningkat pada pasien PPOK dengan FEV1 < 70% dari nilai yang diharapkan.
(2) Elektrokardiogram: Perubahan elektrokardiogram terutama terkait dengan peningkatan beban ventrikel kanan yang disebabkan oleh PH dan kerusakan sel miokard yang disebabkan oleh hipoksia. Mereka ditandai dengan sumbu listrik sisi kanan, hipertrofi ventrikel kanan, dan transposisi cis-clockwise.
(3) Rontgen dada: Selain penyakit paru-paru yang mendasari, tanda-tanda PH dan pembesaran jantung kanan sering dapat ditemukan. rontgen dada pasien dengan PH dapat menunjukkan: arteri pulmonalis inferior kanan yang melebar dengan diameter melintang ≥ 15 mm dan diameter melintangnya dengan rasio diameter melintang trakea ≥ 1,07; arteri pulmonalis sentral yang melebar dengan pembuluh darah perifer yang ramping; segmen arteri pulmonalis yang menonjol ≥ 3 mm dan kerucut arteri pulmonalis miring anterior kanan yang menonjol ≥ 7 mm.
(4) Ekokardiografi: Ekokardiografi dapat menunjukkan struktur setiap bilik jantung, pergerakan setiap katup dan perubahan spektrum aliran darah pada pembuluh darah besar dengan lebih jelas, dan dapat memperkirakan tekanan arteri pulmonalis. Tekanan arteri pulmonalis sistolik yang diukur dengan mendeteksi kecepatan regurgitasi trikuspid maksimum berkorelasi secara signifikan dengan informasi yang diperoleh dari kateterisasi jantung kanan. regurgitasi trikuspid terdeteksi pada 90-100% pasien dengan manifestasi gagal jantung kanan, dengan tingkat keberhasilan yang berkurang jika tidak ada manifestasi gagal jantung kanan. tingkat deteksi sinyal regurgitasi trikuspid berkualitas tinggi rendah pada pasien dengan PPOK (24% -77%). Penelitian telah menunjukkan bahwa perbedaan antara tekanan sistolik arteri pulmonalis yang diukur dengan ekokardiografi dan nilai yang diukur dengan kateter jantung kanan adalah 2,8 mm Hg. Mengingat bahwa sebagian besar pasien PPOK memiliki PH yang meningkat ringan hingga sedang (mPAP < 35 mmHg), deviasi sebesar 2,8 mmHg adalah tinggi.
(5) Tes latihan kardiopulmoner: Tes latihan kardiopulmoner dapat mengevaluasi fungsi kardiopulmoner pasien. PH yang parah, terutama PH yang "tidak proporsional", sering muncul sebagai tipe "gagal jantung" yang khas. PH mungkin merupakan penyebab langka berkurangnya kapasitas latihan pada pasien PPOK, terutama PH "tidak proporsional". "Tes jalan kaki 6 menit mudah dilakukan dan dapat direproduksi. mPAP >35 mmHg berkurang secara signifikan pada pasien PPOK dibandingkan dengan mereka yang memiliki mPAP lebih rendah.
(6) Kateterisasi jantung kanan (RHC): RHC adalah standar emas untuk mendiagnosis PH, mengevaluasi fungsi jantung kanan dan mengukur tekanan arteri pulmonalis. rHC dapat secara langsung mengukur atrium kanan, ventrikel kanan, arteri pulmonalis dan tekanan embedding arteri pulmonalis untuk menilai tekanan pengisian jantung kiri. rHC adalah tes invasif dan membutuhkan peralatan terkait, yang secara klinis berbahaya dan karenanya tidak dapat digunakan sebagai tes rutin untuk pasien PPOK.
V. Pengobatan PH terkait PPOK
(1) Terapi oksigen: Terapi oksigen jangka panjang dan ventilasi yang lebih baik adalah pengobatan yang paling efektif, yang dapat meningkatkan jarak berjalan kaki 6 menit pasien dalam waktu dekat dan meningkatkan kelangsungan hidup pasien dalam jangka panjang. Ashutosh dkk. membagi pasien PH terkait PPOK ke dalam dua kelompok menurut responsifitas mereka terhadap terapi oksigen akut, dengan mereka yang mengalami penurunan mPAP lebih dari 5 mmHg setelah 24 jam menghirup oksigen 28% secara terus menerus disebut sebagai “kelompok responsif terapi oksigen” dan kelompok sebaliknya sebagai “kelompok tidak responsif terapi oksigen”. “Kelompok tidak responsif terapi oksigen. Terapi oksigen jangka panjang ditemukan untuk memperpanjang tingkat kelangsungan hidup “kelompok responsif terapi oksigen” pada 3 tahun masa tindak lanjut [6]. Kesimpulannya, oksigenasi jangka panjang direkomendasikan untuk kasus hipoksemia kronis yang hidup berdampingan dengan PH terkait PPOK, yang dapat menunda perjalanan alami PH. Terapi oksigen jangka panjang direkomendasikan untuk subkelompok “kelompok respons terapi oksigen” pasien dengan PH terkait PPOK, karena dapat memperpanjang kelangsungan hidup. Semakin lama durasi oksigenasi, semakin baik efeknya, dan direkomendasikan bahwa durasi oksigenasi harus lebih dari 15 jam per hari.
(2) Obat vasodilator non-spesifik: Saat ini, obat vasodilator non-spesifik yang digunakan dalam pengobatan PH terkait PPOK di dalam dan di luar negeri termasuk penghambat saluran kalsium (CCB), penghambat enzim pengubah angiotensin (ACEI), nitrat dan antagonis reseptor α. Sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa aplikasi jangka pendek obat-obatan ini pada pasien dengan eksaserbasi akut PPOK dan penyakit jantung paru menghasilkan tekanan arteri paru yang lebih rendah dan peningkatan curah jantung. Namun, penelitian juga menemukan bahwa penerapan obat-obatan ini dapat mengakibatkan penurunan tekanan parsial oksigen, yang terkait dengan penghambatan vasokonstriksi paru hipoksia dan memperburuk ketidakseimbangan ventilasi paru dan rasio aliran darah.
(3) Nitrat oksida (NO): NO memiliki efek vasodilatasi paru selektif. Pada pasien dengan PH terkait PPOK, terapi inhalasi NO dapat meningkatkan parameter hemodinamik, tetapi mempengaruhi oksigenasi karena menghambat respons vasokonstriksi paru hipoksia dan memperburuk disregulasi rasio ventilasi / aliran darah. Efek oksigenasi terbaik dapat dicapai dengan terapi inhalasi NO dosis kecil (5 ppm), tetapi peningkatan parameter hemodinamik berkorelasi positif dengan dosis, sedangkan terapi inhalasi dosis tinggi (40 ppm) mempengaruhi oksigenasi ke berbagai tingkat. terapi inhalasi NO jangka panjang tidak terlalu layak, dan pengaruhnya terhadap PH terkait COPD tidak diketahui.
(4) Vasodilator paru baru (obat yang ditargetkan): Obat-obatan ini termasuk prostasiklin dan analognya, antagonis reseptor endotelin, dan inhibitor fosfodiesterase 5. Selain vasodilatasi, obat-obatan ini juga memiliki beberapa efek antiproliferatif dan memiliki efek yang menggembirakan pada pengobatan hipertensi pulmonal arteri seperti IPAH. Archer dkk. menemukan bahwa aplikasi epoprostenol intravena terus menerus pada pasien dengan PH terkait PPOK menghasilkan penurunan yang signifikan pada PVR pada awal fase, tetapi toleransi yang cepat dengan penurunan PaO2 yang signifikan setelah 24 jam. Studi ini menegaskan bahwa reseptor endotelin tidak efektif dalam pengobatan PH terkait PPOK. Studi ini menegaskan bahwa bosentan antagonis reseptor endotelin tidak melatih toleransi, fungsi paru, tekanan arteri pulmonalis, atau pengambilan oksigen maksimal pada pasien dengan PH terkait PPOK; sebaliknya, PaO2 menurun, perbedaan tekanan parsial alveolar-arteri meningkat, dan kualitas hidup memburuk. Efek dari phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil pada pasien PPOK tidak dilaporkan dengan baik dan saling bertentangan. Pada pasien dengan hipertensi pulmonal arteri seperti IPAH, bosentan bekerja terutama dengan meningkatkan curah jantung daripada mengurangi tekanan arteri pulmonalis. Dengan adanya curah jantung normal (yang terjadi pada sebagian besar pasien PPOK), vasodilator paru seperti bosentan atau sildenafil tidak bekerja. Karena PH terkait PPOK adalah komplikasi PPOK, kunci pengobatan adalah mencegah perkembangan penyakit PPOK, dan vasodilator paru yang baru tidak banyak bermanfaat.
(5) Statin: Penelitian pada hewan percobaan telah menunjukkan bahwa simvastatin menghambat emfisema yang diinduksi asap rokok dan remodeling pembuluh darah paru dan menekan pembentukan PH. Statin menghambat sintesis endotelin 1, mengurangi tekanan sistolik arteri pulmonalis dan memperpanjang waktu latihan. Selain itu, statin memiliki efek antioksidan, antiinflamasi dan imunomodulator, yang dapat mengurangi kerusakan PPOK dan menunda penurunan fungsi paru-paru.
(6) Terapi antikoagulasi: Pasien dengan PH terkait PPOK rentan terhadap trombosis arteri pulmonalis in situ dan memperburuk PH karena fungsi endotel vaskular yang abnormal, peningkatan viskositas darah dan berkurangnya aktivitas, serta aliran darah yang lambat dalam sirkulasi paru. Oleh karena itu, terapi antikoagulasi harus diberikan kepada pasien rawat inap dan pasien yang tidak aktif dalam waktu yang lama, dan heparin dengan berat molekul rendah sering diterapkan untuk mencegah trombosis.
(7) Dekompresi paru dan transplantasi paru-paru: dekompresi paru mungkin bermanfaat bagi pasien dengan PPOK yang dikombinasikan dengan emfisema yang signifikan. Secara umum, PPOK yang dikombinasikan dengan PH berat (mPAP ≥ 35 mmHg) bukan merupakan kandidat untuk pengurangan volume paru. PH dapat kembali ke kisaran normal setelah transplantasi paru pada pasien dengan PPOK, dan transplantasi paru dapat dipertimbangkan pada semua pasien dengan PH berat yang berusia kurang dari 65 tahun dan tidak memiliki komorbiditas.