Pada kanker payudara HER2-positif, ekspresi HER2 yang berlebihan dikaitkan dengan tumorigenesis dan invasi. Trastuzumab telah lama menjadi pengobatan “standar” untuk kanker payudara HER2-positif.
Pada tanggal 17 Juli 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menyetujui obat baru yang ditargetkan anti-HER2, lenatinib. Lenatinib dapat digunakan untuk melanjutkan terapi ajuvan anti-HER2 yang diperpanjang ketika pasien dengan kanker payudara positif HER2 telah menyelesaikan 1 tahun terapi ajuvan trastuzumab pasca-operasi untuk lebih mengurangi risiko kekambuhan kanker payudara.
Lenatinib adalah agen target pertama yang disetujui oleh FDA untuk terapi anti-HER2 intensif pada kanker payudara. Seberapa besar manfaat kelangsungan hidup yang dapat diberikan oleh pengobatan lenatinib sekuensial trastuzumab yang diperpanjang kepada pasien pada tahap awal? Artikel ini akan memberikan wawasan.
Bagaimana cara kerja lenatinib?
Pada kanker payudara HER2-positif, ekspresi HER2 yang berlebihan bertindak sebagai agen pensinyalan dan mendorong proliferasi sel tumor. Trastuzumab telah lama menjadi pengobatan ‘standar’ untuk kanker payudara HER2-positif, tetapi sekitar 15% pasien kanker payudara pasca-operasi yang diobati dengan kemoterapi ajuvan standar dan trastuzumab masih mengalami kekambuhan dan akhirnya kematian.
Lenatinib juga menargetkan target HER2, tetapi dengan cara yang berbeda dengan trastuzumab. Trastuzumab mengganggu pertumbuhan sel tumor dengan “menduduki” HER2. Lenatinib, di sisi lain, adalah pan-tyrosine kinase inhibitor (TKI) yang memblokir jalur pensinyalan HER2 dengan cara menghambat daerah aktif pada HER2, yaitu, dengan “mengganggu” HER2 untuk mengganggu pertumbuhan tumor.
Lenatinib tidak hanya memiliki efek penargetan yang sangat selektif pada HER2, tetapi juga menghambat beberapa anggota famili HER yang berkontribusi pada pertumbuhan tumor (termasuk HER1, HER2 dan HER4), secara teoretis menjadikannya sebagai penghambat yang lebih kuat dari jalur pensinyalan pertumbuhan tumor.
Studi ExteNET: lenatinib opsional untuk memperpanjang terapi anti-HER2 adjuvan
Studi ExteNET adalah uji klinis fase III yang besar terhadap 2840 pasien kanker payudara. Pasien yang terdaftar semuanya HER2-positif dan telah menyelesaikan terapi trastuzumab standar. Regimen tindak lanjut adalah lenatinib atau plasebo selama 1 tahun.
Pada tindak lanjut 2 tahun, pasien yang diobati dengan lenatinib memiliki kelangsungan hidup bebas penyakit invasif yang sedikit lebih tinggi daripada kelompok plasebo (masing-masing 93,9% dan 91,6%), tetapi diare lebih umum terjadi, dengan kejadian 40% diare grade 3.
Pada pembaruan 2017 dari hasil tindak lanjut 5 tahun, pasien yang diobati dengan lenatinib memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit invasif sebesar 90,2%, lebih tinggi dari 87,7% pada kelompok plasebo, dan kelangsungan hidup diperpanjang 1,3 bulan. Diare tetap merupakan komplikasi yang paling umum dari pengobatan lenatinib.
Berdasarkan hasil studi ExteNET, lenatinib diberikan persetujuan pemasaran oleh FDA. Meskipun tingginya insiden diare, FDA “lunak” dalam tidak memerlukan peringatan kotak hitam untuk hal ini, melainkan menyatakan bahwa loperamide hidroklorida diperlukan untuk mencegah diare parah dari dosis pertama obat sampai akhir dari 2 siklus pertama dosis, dan bahwa pasien dengan diare tingkat 4 atau lebih tinggi atau diare tingkat 2 pada dosis terendah diperlukan perawatan.
Namun demikian, pertanyaan juga telah diajukan mengenai peran lenatinib. Dari segi jumlah saja, lenatinib telah menunjukkan peningkatan terbatas dalam kelangsungan hidup pasien, dengan peningkatan kelangsungan hidup kurang dari 3%, tetapi insiden diare yang tinggi. Diperlukan kehati-hatian saat memilih obat ini untuk pengobatan.
Eksplorasi: lebih banyak aplikasi pada kanker payudara sedang dieksplorasi
Sementara itu, upaya untuk memperluas indikasi lenatinib pada kanker payudara tidak berhenti. Selain pengobatan ajuvan untuk kanker payudara stadium awal, para peneliti sedang menjajaki penggunaannya di berbagai bidang seperti pengobatan kanker payudara metastatik, dan sekarang memiliki “keberhasilan sederhana” dalam mengendalikan metastasis otak.
Otak adalah tempat metastasis yang umum pada kanker payudara stadium lanjut, dan banyak obat tidak dapat mencapai metastasis otak karena sawar darah-otak, yang merupakan salah satu alasan mengapa metastasis otak sangat sulit diobati.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa dalam pengobatan lini pertama kanker payudara HER2-positif yang kambuh secara lokal atau metastasis, kemanjuran lenatinib + paclitaxel mirip dengan trastuzumab + paclitaxel, dengan kelangsungan hidup pasien sekitar 13 bulan.
Namun demikian, lenatinib yang dikombinasikan dengan paclitaxel tampaknya lebih efektif dalam mengendalikan metastasis otak, dengan pasien yang mengalami metastasis sistem saraf pusat yang tertunda. Untuk pasien dengan metastasis otak, risiko kekambuhan berkurang sebesar 52% setelah pengobatan (dari 17,3% menjadi 8,3%).
Sebaliknya, dalam studi lain tentang kanker payudara positif HER2 dengan metastasis otak, pengobatan dengan lenatinib + capecitabine menghasilkan tingkat remisi objektif hanya 8% dan kelangsungan hidup bebas perkembangan median hanya 1,9 bulan, hasil yang tidak memuaskan.
Khususnya, efek samping lenatinib yang paling umum adalah diare, yang dapat terjadi hingga 96% dari beberapa pasien. Hal ini biasanya dapat dikendalikan dengan obat anti-diare dan pengurangan dosis.
Bagaimana masa depan lenatinib di Tiongkok?
Saat ini, lenatinib tidak tersedia di Tiongkok. Namun, pada bulan Januari 2018, dilaporkan bahwa sebuah perusahaan domestik telah diberikan otorisasi tunggal untuk lenatinib di Greater China, yang berpotensi mempercepat masuknya lenatinib ke China.
Ringkasan
Untuk pasien dengan kanker payudara HER2-positif, lenatinib dapat digunakan untuk meningkatkan efek terapi anti-HER2 1 tahun setelah menyelesaikan terapi adjuvan trastuzumab standar setelah pembedahan, dengan tujuan untuk mengurangi risiko kekambuhan tumor.
Dalam studi ExteNET, pasien yang diobati dengan lenatinib memiliki manfaat, tetapi diare sering terjadi. Jika pengobatan lenatinib dicoba secara klinis, obat antidiare tambahan atau pengurangan dosis diperlukan untuk menghindari diare parah.
Lenatinib, sebagai inhibitor tirosin kinase, memiliki peran dalam terapi anti-HER2 untuk kanker payudara dan mungkin memiliki potensi terapeutik dalam mengendalikan metastasis otak. Namun demikian, bukti yang tersedia belum kuat dan diperlukan penelitian lebih lanjut.