Dalam beberapa tahun terakhir, inhibitor PARP telah menjadi kelas obat yang populer di bidang pengobatan onkologi, terutama untuk BRCA tumor bermutasi gen, inhibitor PARP telah bermanfaat. Khusus untuk kanker payudara yang bermutasi, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa inhibitor PARP dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan sekitar 3 bulan pada pasien dengan penyakit lanjut. Artikel ini membahas tentang anggota-anggota penghambat PARP yang saat ini tersedia dan bagaimana mereka bekerja untuk pengobatan kanker payudara.
Mengapa inhibitor PARP bekerja melawan kanker?
Protein yang dikodekan oleh gen BRCA adalah protein penting yang bertanggung jawab untuk memperbaiki kesalahan DNA dalam sel manusia. Setelah gen BRCA bermutasi atau dinonaktifkan, kemampuan sel untuk memperbaiki DNA sangat berkurang, dan mutasi perlahan-lahan terakumulasi, dan kemungkinan berkembangnya kanker sangat meningkat. Tetapi tumor yang membawa gen yang bermutasi juga memiliki kelemahan unik mereka sendiri, dan kemampuan mereka untuk memperbaiki diri mereka sendiri dengan menggunakan protein yang dikodekan BRCA berkurang, dan mereka harus bergantung pada mekanisme lain untuk memperbaiki DNA yang rusak, dan inilah saat PARP digunakan.
PARP juga merupakan enzim dalam tubuh, nama lengkapnya adalah polyadenylate diphosphate ribosyl polymerase (PARP). Enzim ini, seperti protein BRCA, juga merupakan perbaikan seluler dari kerusakan DNA yang terjadi selama replikasi. PARP sangat penting dalam keadaan fisiologis normal dan terlibat dalam pemeriksaan dan perbaikan DNA tubuh. Namun, penelitian telah menemukan bahwa ekspresi PARP sebenarnya sangat tinggi dalam sel tumor, yang berarti bahwa PARP membantu sel tumor memperbaiki dirinya sendiri selama perkembangan tumor, yang mengarah pada pertumbuhannya yang luar biasa. Selain itu, ketika sel tumor mengalami kerusakan DNA di bawah aksi obat kemoterapi, PARP juga berperan sebagai “kaki tangan”, membuat obat kemoterapi menjadi tidak efektif dan menyebabkan resistensi obat.
Oleh karena itu, menghambat fungsi perbaikan DNA PARP sangat bermanfaat dalam menghilangkan tumor dan meningkatkan kemanjuran obat kemoterapi. Para peneliti telah menemukan bahwa inhibitor PARP sangat berharga dalam pengobatan kanker payudara mutan BRCA.
Anggota PARP inhibitor telah berhasil melawan kanker payudara
Pada tahun 2014 Desember 2014, penghambat PARP pertama di dunia, Olaparib, disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk pengobatan mutasi germline BRCA BRCA (gBRCAm) pada kanker ovarium stadium lanjut. Tetapi kelas obat ini tidak berhenti di situ, dan sejak itu telah banyak keberhasilan di bidang kanker payudara.
Olaparib
Pada bulan Januari 2018, berdasarkan hasil studi klinis fase III, FDA menyetujui inhibitor PARP olaparib untuk pengobatan kanker payudara metastatik yang telah menerima kemoterapi sebelumnya, memiliki mutasi genetik atau delesi, HER2 (yaitu, reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia). ) pasien kanker payudara metastatik negatif yang telah menerima kemoterapi sebelumnya.
Dalam studi ini, 302 pasien dengan kanker payudara metastatik negatif HER2 dengan mutasi BRCA yang telah menerima hingga 2 baris kemoterapi sebelumnya telah didaftarkan. Hasil Dibandingkan dengan kemoterapi agen tunggal standar [Capecitabine, Vinorelbine atau Eribulin], penerapan olaparib memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 2,8 bulan (dari 4,2 bulan menjadi 7 bulan). bulan), mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 42%, dan meningkatkan tingkat remisi lebih dari 1 kali lipat (dari 28,8% menjadi 59,9%).
Olaparib juga menunjukkan profil keamanan yang lebih baik, dengan hanya 2% pasien yang menghentikan pengobatan karena reaksi yang merugikan (dibandingkan dengan 2,2% di lengan kemoterapi). kejadian buruk tingkat 3 juga lebih jarang terjadi (masing-masing 36,6%, 50,5%).
Inhibitor PARP olaparib layak dicoba pada kanker payudara metastasis bermutasi BRCA
Talazoparib
Penghambat PAPR lainnya, Talazoparib, meskipun belum tersedia di dalam negeri atau internasional, namun pada tahun 2018, 29 Mei 2018, FDA, telah menerima Aplikasi Obat Baru dan Keputusan FDA didasarkan pada hasil studi klinis fase III EMBRACA pada mutasi gen BRCA atau tipe delesi, HER2 negatif, kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal.
Studi EMBRACA mendaftarkan 431 pasien dengan BRCA mutasi gen pada kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal yang telah menerima hingga 3 jenis kemoterapi, termasuk platinum.
Hasilnya, Talazoparib secara signifikan memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 3 bulan (dari 5,6 bulan menjadi 8,6 bulan) dibandingkan dengan kemoterapi agen tunggal yang dipilih dokter (capecitabine, vincristine atau eribulin), dan ada kecenderungan median kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama. (masing-masing dari 19,5 bulan dan 22,3 bulan, tetapi tidak menunjukkan perbedaan). Pada minggu ke-24, tingkat remisi objektif untuk pasien yang menerima Talazoparib juga meningkat secara signifikan lebih dari 1 kali lipat (dari 27,2% menjadi 62,6%) dan tingkat manfaat klinis absolut meningkat hampir 1 kali lipat (dari 27,2% menjadi 62,6%). lipat (dari 36,1% menjadi 68,6%).
Secara keseluruhan, pasien menunjukkan toleransi yang lebih baik dari Talazoparib dengan penghentian karena efek samping pada dua kelompok pasien yang menerima Talazoparib dan kemoterapi saja pada 10% dan 8%, masing-masing, dan kejadian kematian terkait peristiwa yang merugikan pada 3.2% and 2.1% .
Talazoparib menang melawan kemoterapi pada kanker payudara stadium lanjut HER2-negatif
Rucaparib
Rucaparib adalah inhibitor PARP kedua yang disetujui untuk dipasarkan oleh FDA pada bulan Desember 2016 dan dipercepat oleh FDA pada bulan Desember 2016 untuk BRCA. mutasi genetik pada kanker ovarium stadium lanjut yang diobati. Obat ini masih dieksplorasi dalam fase studi klinis fase II pada kanker payudara.
Pada 71 pasien yang terdaftar dengan mutasi BRCA atau kanker ovarium stadium lanjut, tingkat remisi obyektif adalah 15% dan 2% untuk infus oral dan infus intravena Rucaparib, dengan infus intravena Rucaparib; Rucaparib juga memiliki penyakit yang stabil untuk 41% pasien selama ≥12 minggu, dengan 3 pasien memiliki penyakit yang stabil bahkan lebih dari 52 minggu. Dari 23 pasien kanker payudara yang dievaluasi, 39% pasien memiliki penyakit yang stabil selama 12 minggu. Selama masa studi, pasien mentolerirnya dengan baik, dengan reaksi merugikan yang paling umum adalah kelelahan (51%) dan mual (36%) dan tidak ada reaksi merugikan serius & nbsp; grade 4/5 & nbsp;.
Berdasarkan studi kecil yang ada, peran Rucaparib & nbsp; pada kanker payudara kurang optimal dan perlu studi lebih lanjut. Studi tambahan tentang Rucaparib pada kanker payudara stadium lanjut yang bermutasi sedang berlangsung (NCT02505048) dan para peneliti juga sedang mengeksplorasi penggunaannya pada kanker payudara triple-negatif (NCT03542175, NCT01074970). NCT03101280).
Niraparib
Sebagai penghambat PARP ketiga yang telah disetujui untuk dipasarkan oleh FDA, Niraparib saat ini diindikasikan untuk digunakan pada kanker ovarium yang telah kambuh setelah kemoterapi berbasis platinum sebelumnya, Niraparib saat ini baru mulai dieksplorasi pada kanker payudara. .
Dalam uji coba in vitro, Niraparib meningkatkan sensitivitas terhadap radioterapi pada sel kanker payudara, menunjukkan bahwa para peneliti dapat mengevaluasi lebih lanjut peran Niraparib dalam kombinasi dengan radioterapi pada kanker payudara.
Sebuah studi klinis fase III Niraparib & nbsp; pada pasien dengan & nbsp; HER2 & nbsp; negatif, BRCA & nbsp; kanker payudara stadium lanjut yang bermutasi sedang berlangsung (& nbsp; NCT01905592) dan hasilnya diharapkan. Peneliti juga mengeksplorasi peran Niraparib dalam kombinasi dengan beberapa agen seperti terapi yang ditargetkan dan imunoterapi (NCT03368729, NCT03154281, NCT02657889), pada lebih banyak jenis kanker payudara seperti kanker payudara triple-negatif (NCT02657889), dan pada lebih banyak digunakan pada kanker payudara, seperti dalam pengobatan neoadjuvan dari kanker payudara yang bermutasi HER2 negatif, BRCA, dan bermutasi BRCA (NCT03329937).
Selain itu, penelitian telah menemukan bahwa inhibitor PARP, Veliparib dan Iniparib, juga efektif dalam pengobatan kanker payudara triple negatif.
Menggandakan tingkat remisi dengan Veliparib dalam kombinasi dengan pengobatan pra-operasi untuk kanker payudara triple negatif
Iniparib, dapat menjadi pilihan baru untuk kanker payudara triple-negatif
Ringkasan
Inhibitor PARP pertama, olaparib, telah disetujui FDA untuk pengobatan kanker payudara kanker payudara metastatik yang bermutasi, memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 2,8 bulan dan mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 42% dibandingkan dengan kemoterapi agen tunggal standar. Talazoparib juga memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 3 bulan dan secara signifikan meningkatkan tingkat remisi objektif lebih dari 1 kali lipat pada 24 minggu pada kelompok pasien ini. Peran inhibitor PARP dalam pengobatan kanker payudara metastatik sangat menggembirakan.
Di sisi lain, para peneliti masih mengeksplorasi lebih banyak inhibitor PARP untuk aplikasi lebih lanjut pada kanker payudara. Para peneliti bahkan telah mengidentifikasi sejumlah “tumor mirip mutasi BRCA” yang tidak memiliki mutasi BRCA sendiri tetapi memiliki patogenesis yang serupa, dan peran inhibitor PARP dalam tumor-tumor ini layak untuk dieksplorasi.
Harapkan semakin banyak pasien kanker payudara yang mendapatkan manfaat dari inhibitor PARP sebagai kelas obat baru!