(A) Pengelompokan prognostik
1. Sistem Penilaian Prognostik Internasional (IPSS): IPSS didasarkan pada pengetikan FAB dan memungkinkan penilaian perjalanan alami penyakit pasien. Penilaian risiko ditentukan berdasarkan 3 faktor berikut: persentase sel primitif, jumlah garis keturunan dengan hematokrit dan karakteristik sitogenetik sumsum tulang. Kelompok-kelompoknya adalah sebagai berikut: risiko rendah (Rendah) 0 poin; risiko menengah-l (Int-1) 0,5 hingga 1,0 poin; risiko menengah-2 (Int-2) 1,5 hingga 2,0 poin; risiko tinggi (Tinggi) ≥ 2,5 poin (Tabel 5). Pengobatan MDS saat ini sebagian besar didasarkan pada pengelompokan prognostik IPSS.
EVALUASI: Sistem skor IPSS membagi pasien MDS menjadi dua subkelompok, kelompok risiko rendah (risiko rendah dan menengah-1) dan kelompok risiko tinggi (risiko menengah-2 dan risiko tinggi). Keuntungannya adalah bahwa skor dihitung untuk sekelompok pasien yang belum pernah diobati sebelumnya dan dapat menilai perjalanan alami penyakit. Kerugian: didasarkan pada pengetikan diagnostik FAB, dirangkum oleh presentasi awal pasien dengan MDS primer onset baru, dan tidak dapat diterapkan pada berbagai titik waktu selama perkembangan penyakit selanjutnya.
2. Sistem penilaian prognostik (WPSS) berdasarkan klasifikasi WHO: Ketergantungan transfusi sel darah merah dan kelebihan zat besi tidak hanya menyebabkan kerusakan organ, tetapi juga dapat secara langsung merusak fungsi sistem hematopoietik, yang dapat mempengaruhi perjalanan alami pasien MDS. Hal ini telah menyebabkan pembentukan WPSS, termasuk pengetikan WHO, pengelompokan sitogenetik IPSS, dan ketergantungan transfusi sel darah merah. Subkelompok adalah sebagai berikut: kelompok risiko sangat rendah (0 poin), kelompok risiko rendah (1 poin), kelompok risiko menengah (2 poin), kelompok risiko tinggi (3-4 poin), dan kelompok risiko sangat tinggi (5? 6 poin.) WPSS berfungsi sebagai sistem evaluasi berkesinambungan waktu yang dapat digunakan untuk menilai prognosis pada setiap tahap kehidupan pasien.
(ii) Pengobatan
Pengobatan MDS membahas dua masalah utama: kegagalan dan komplikasi sumsum tulang, dan transformasi AML. Sejauh menyangkut populasi pasien, perjalanan alami dan prognosis pasien MDS sangat bervariasi, dan individualisasi pengobatan disarankan. Pilihan pengobatan dipilih berdasarkan skor prognostik pasien MDS, bersama dengan penilaian yang komprehensif dari usia pasien, status fisik, dan kepatuhan. Pengobatan untuk pasien dengan MDS dalam kelompok risiko rendah meliputi komponen transfusi darah, terapi faktor hematopoietik, agen imunomodulator, dan terapi obat epigenetik.
Kemoterapi dan transplantasi sel punca hematopoietik umumnya tidak direkomendasikan untuk pasien dalam kelompok risiko rendah, tetapi pasien dalam kelompok risiko rendah yang lebih muda dapat mentoleransi terapi intensitas tinggi, yang diharapkan menghasilkan rasio hasil/risiko yang lebih baik dan tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan dan keseluruhan. Pasien dalam kelompok berisiko tinggi dengan MDS memiliki prognosis yang lebih buruk, rentan terhadap konversi ke AML, dan memerlukan terapi intensitas tinggi, termasuk kemoterapi dan HSCT. Terapi intensitas tinggi memiliki tingkat komplikasi terkait pengobatan yang tinggi dan morbiditas dan mortalitas dan tidak cocok untuk semua pasien.
1. Pengobatan MDS risiko rendah
Mengacu pada pasien dengan risiko rendah/risiko menengah-1 berdasarkan skor IPSS ≤1,0, dan pasien MDS dalam kelompok risiko sangat rendah, risiko rendah dan risiko menengah berdasarkan skor WHO WPSS ≤2,0.
(1) Prinsip pengobatan.
(1) Darah perifer dapat mempertahankan tingkat berikut tanpa pengobatan klinis aktif, selama pengamatan rutin dan regulasi herbal diperlukan. HGB 70-80g/L atau di atasnya, PLT 20-30×109/L atau di atasnya, dan neutrofil sekitar 1,0×109/L.
(2) Sel darah perifer di bawah tingkat ini memerlukan transfusi produk darah, dan pengobatan formal hanya diperlukan ketika ada demam dan infeksi karena granulositopenia.
(2) Pengobatan suportif terutama mencakup transfusi komponen darah dan anti-infeksi.
Transfusi trombosit: Titik transfusi yang direkomendasikan untuk mereka yang memiliki faktor risiko penipisan trombosit [infeksi, perdarahan, penggunaan antibiotik atau anti-human thymocyte globulin (ATG), dll.] adalah PLT 20×109 /L, sedangkan titik transfusi untuk mereka dengan penyakit stabil adalah PLT 10×109 g/L.
Pada pasien dengan defisiensi neutrofil, G-CSF dan/atau GM-CSF dapat diberikan untuk mencapai neutrofil >1,0×109/L. Profilaksis antibiotik rutin untuk infeksi pada pasien dengan MDS tidak dianjurkan.
Terapi eritropoietik: EPO adalah terapi awal utama untuk MDS risiko rendah, pasien yang bergantung pada transfusi, 10.000 U/d × 3 bulan, dan juga dapat dikombinasikan dengan G-CSF. EPO dapat dicoba bahkan jika kadar EPO darah meningkat, dan penambahan G-CSF dapat meningkatkan respons eritropoietik hingga 6 minggu. Pada non-responden, EPO dapat ditambahkan dan pengobatan dapat dilanjutkan selama 6 minggu. Bagi mereka yang merespons pengobatan, setelah efikasi maksimum tercapai, dosis C-CSF dan EPO akan dikurangi secara bertahap sampai efikasi asli dipertahankan dengan dosis terkecil.
Leukosit yang diiradiasi atau dikuras dan produk darah sitomegalovirus-negatif harus digunakan untuk pasien yang dijadwalkan untuk HSCT alogenik.
(3) Terapi imunomodulator: Obat imunomodulator yang umum digunakan termasuk thalidomide (thalidomide) dan lenalidomide (1enalidomide).
Perbaikan hematologis setelah pengobatan thalidomide pada pasien terutama pada garis keturunan merah dengan efikasi yang tahan lama, tetapi perbaikan neutrofil dan trombosit jarang terjadi. Hubungan antara dosis dan tingkat respons belum ditunjukkan, dan aplikasi jangka panjang tidak dapat ditoleransi dengan baik.
Lenalidomide efektif pada kelainan kromosom 5q, tetapi dosis standar (lenalidomide l0 m g/d selama 21 d) memiliki tingkat mielosupresi yang tinggi dan oleh karena itu sebaiknya tidak digunakan bila terdapat neutropenia dan trombositopenia. Pada individu dengan kelainan kromosom kompleks dan dengan mutasi p53, penggunaan lenalidomide dapat menyebabkan perkembangan penyakit. Dianjurkan agar pasien dengan sindrom 5q memulai dengan EPO dan beralih ke lenalidomide setelah gagal. Pengujian mutasi kromosom dan p53 sebelum dan selama pemberian lenalidomide.
Mekanisme kerja: Imunomodulasi (peningkatan fungsi imunosurveilans sel T sitotoksik) dan pengurangan angiogenesis jaringan tumor. Hal ini terutama diindikasikan untuk pasien dengan anemia sebagai manifestasi utama, terutama dalam kombinasi dengan 5q-.
Dosis dan efek samping utama: Lenalidomide 10mg sekali sehari secara oral dengan 3 minggu berhenti selama 1 minggu, atau 5mg sekali sehari secara oral terus menerus. Efek samping utama: penekanan sumsum tulang dan trombosis vena dalam. Thalidomide 100-200mg, qn; efek samping utama: mengantuk, konstipasi dan trombosis vena dalam.
(4) Terapi imunosupresif Prinsip: Polarisasi sel TCL dan Th1, serta reseptor Vβ sel T mono atau oligoklonal, dapat dideteksi pada sebagian besar pasien berisiko rendah hingga menengah, menunjukkan adanya respons imun sel T terhadap klon MDS. Jika responnya terlalu intens, apoptosis yang dimediasi sel T yang berlebihan dapat melibatkan sel hematopoietik residual dan kegagalan sumsum tulang dapat terjadi. Oleh karena itu, imunitas sel T yang berlebihan harus dikontrol secara moderat. Target: Biopsi sumsum tulang dengan hiperplasia <30%, alel HLA-DR15 positif, hiperimunitas sel-T; Kontraindikasi: sel primitif sumsum tulang ≥5%; kelainan kariotipe IPSS yang buruk, dikombinasikan dengan tumor non-hematologi. Metode: CsA 3-5 mg.kg-1.d-1, ATG/ALG tersedia untuk mielosupresi berat, diikuti oleh CsA. (5) Terapi modifikasi epigenetik (terapi demetilasi) Prinsip: Kedua obat memiliki efek demetilasi pada dosis rendah, yang membuat onkogen epigenetik yang sudah dibungkam diekspresikan kembali, menginduksi diferensiasi lebih lanjut dan apoptosis klon ganas dan menghambat proliferasi, juga meningkatkan imunogenisitas sel tumor dengan menginduksi ekspresi berbagai molekul terkait kekebalan pada sel klonal ganas, dan menginduksi pembunuhan tumor oleh sel kekebalan in vivo; efek sitotoksik pada dosis tinggi. Metilasi onkogen sering terjadi pada pasien dengan MDS. Indikasi: Pasien berisiko rendah dengan hematokrit parah bersamaan dan/atau ketergantungan transfusi. Kontraindikasi: pasien dengan MDS dengan mieloproliferasi yang sangat rendah. METODE: Regimen dosis spesifik 5-azacitidine (AZA) dan 5-azacytidine 2-deoxycytidine (Decitabine, DAC) dalam pengobatan MDS masih dioptimalkan. DAC: Regimen yang direkomendasikan adalah 20 mg?m2?d-1 infus intravena selama 3 sampai 5 hari selama periode 4 minggu. Sebagian besar pasien mulai pada akhir pengobatan kedua dan mencapai hasil optimal pada titik waktu yang sama. Decitabine biasanya diterapkan dalam dosis yang memadai selama 3 hingga 4 kursus tanpa efek sebelum mempertimbangkan penghentian pengobatan. Tingkat respons keseluruhan sekitar 25% dapat dicapai. Meningkatkan durasi terapi dapat meningkatkan efisiensi pengobatan AZA atau decitabine. Tindakan pencegahan aplikasi: ①Mielosupresi tidak boleh dianggap enteng; Respon pengobatan pertama biasanya diperoleh dalam 2 kali pengobatan pertama, dan median waktu untuk mulai menunjukkan efek adalah sekitar 2 bulan; Durasi pengobatan harus diputuskan sesuai dengan respon pengobatan, dan beberapa pasien perlu menunda obat; (4) Indeks prediktif: Tingkat respons keseluruhan pengobatan demetilasi tidak tinggi karena durasi pengobatan yang lama dan tingginya biaya pengobatan untuk pasien domestik, sehingga penting untuk menemukan indeks efektif yang dapat memprediksi kemanjuran pengobatan; gen target yang dapat memprediksi kemanjuran pengobatan belum ditemukan sebagai indeks demetilasi. (6) Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik tidak memiliki dasar medis berbasis bukti untuk pemilihan awal tanpa syarat pasien berisiko rendah untuk transplantasi. Namun, HSCT alogenik harus dipilih secara tegas untuk pasien yang tidak dapat dihilangkan dari ketergantungan transfusi produk darah setelah berbagai perawatan dan yang mungkin meninggal karena kegagalan sumsum tulang. Karena jenis MDS ini memiliki fitur biologis dan klinis yang berbeda dari pasien yang berkembang menjadi leukemia, pilihan pra-pengobatan harus lebih menyerupai anemia aplastik daripada leukemia akut. Kegagalan transplantasi pada pasien berisiko rendah terutama disebabkan oleh komorbiditas terkait transplantasi. Transplantasi sel punca perifer memiliki efikasi yang lebih baik daripada transplantasi sumsum tulang. 2. Pengobatan MDS risiko menengah dan tinggi Mengacu pada pasien dengan risiko menengah-2/berisiko tinggi berdasarkan skor IPSS ≥ 1,5, dan MDS berisiko tinggi dan sangat berisiko tinggi berdasarkan skor WPSS berbasis WHO ≥ 3,0. (1) Pengobatan suportif (1)Transfusi darah Transfusi darah berulang dapat menyebabkan kelebihan zat besi dan menyebabkan disfungsi hati dan jantung. Kelebihan zat besi pada pasien yang menerima terapi transfusi, terutama pada MDS yang bergantung pada transfusi sel darah merah, dapat menyebabkan kelangsungan hidup yang lebih pendek secara keseluruhan jika tidak diobati atau diobati dengan tidak benar. Pengukuran feritin serum (SF) secara tidak langsung dapat mencerminkan beban zat besi tubuh, tetapi kadar SF berfluktuasi secara luas dan rentan terhadap infeksi, peradangan, tumor, penyakit hati, dan penyalahgunaan alkohol. Untuk pasien yang bergantung pada infus sel darah merah, SF harus dipantau 3 sampai 4 kali setahun. pasien yang menerima terapi penghilangan zat besi harus dipantau beban zat besinya sesuai dengan pedoman penggunaan obat yang dipilih, dan fungsi organ yang terlibat harus dievaluasi secara teratur. Desferrioxamine dapat mengurangi kadar SF dan kadar zat besi di hati dan jantung, dan kemanjurannya tergantung pada durasi pemberian obat, dosis, toleransi pasien, dan transfusi bersamaan. desferrioxamine dapat dihentikan ketika SF turun di bawah 500 μg / L dan pasien tidak lagi membutuhkan transfusi, atau jika desferrioxamine tidak lagi menjadi titik manfaat maksimal pasien. Obat yang umum digunakan termasuk desferrioxamine, deferiprone, dan deferasirox. (iii) Terapi antibiotik Aplikasi antibiotik profilaksis tidak secara rutin digunakan, tetapi aplikasi profilaksis obat antijamur berperan dalam terapi induksi leukemia myeloid akut klasik. Pada pasien yang kekurangan neutrofil dengan MDS risiko sedang sampai tinggi yang dikombinasikan dengan infeksi berat, transfusi granulosit dapat diberikan bersama dengan antibiotik yang kuat. (4) Faktor pertumbuhan hematopoietik Aplikasi EPO dalam kombinasi dengan G-CSF untuk MDS mengurangi atau menghilangkan transfusi dan tidak meningkatkan risiko perkembangan menjadi AML. (2) Penghapusan klon ganas MDS (1) Terapi demetilasi: Obat yang tersedia saat ini adalah 5-azacytidine (AZA) dan 5-azacytidine-2-deoxycytidine (Decitabine, DAC). AZA: AZA 75 mg/m2 diberikan kepada pasien berisiko tinggi dengan MDS. AZA secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien, mengurangi kebutuhan transfusi, dan secara signifikan menunda konversi ke AML atau kematian pada pasien MDS berisiko tinggi. AZA meningkatkan kelangsungan hidup bahkan ketika pasien tidak mencapai remisi total. DAC 20mg/m2/d×5d, setiap 4 minggu; dosis disesuaikan dengan kondisi pasien. Tidak ada laporan bahwa AZA dan DAC dapat menyembuhkan MDS, tetapi terapi pemeliharaan relatif diperlukan karena efek kumulatifnya pada klon MDS. Kemoterapi. Prognosis relatif buruk untuk pasien dengan MDS pada kelompok risiko tinggi, terutama pada subtipe primitive cell hyperplasia, dan disarankan untuk memulai pengobatan yang mirip dengan AML, dengan tingkat remisi lengkap 40% sampai 60%, tetapi waktu remisi singkat. Pasien usia lanjut seringkali sulit untuk ditoleransi. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan setelah kemoterapi adalah sekitar 27% pada pasien <65 tahun dengan kariotipe normal. Regimen pra-eksitasi adalah sitarabin dosis rendah (Ara-C) (10 mg/m2 setiap 12 jam selama ×14 d) ditambah G-CSF yang dikombinasikan dengan aklarubisin (ACR) atau hipertrigonelitin (HHT) atau desoksorubisin (IDA). Regimen pra-eksitasi sebagian besar digunakan di Cina. Karena MDS sebagian besar terlihat pada populasi lansia dengan status organisme yang buruk atau sering dikaitkan dengan faktor-faktor seperti penyakit paru-paru kronis, penyakit kardiovaskular, dan diabetes mellitus yang tidak cocok untuk kemoterapi yang kuat, kemoterapi dosis rendah memberikan pilihan pengobatan untuk memperpanjang kelangsungan hidup dan meningkatkan kualitas hidup pada pasien ini. Tingkat remisi lengkap untuk pengobatan MDS adalah 40% hingga 60%, dan tingkat efisiensi adalah 60% hingga 70%. Usia tidak memiliki efek yang signifikan pada efikasi, tetapi pasien yang berusia >60 tahun mentoleransi kemoterapi dengan kurang baik.
(iii) Transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT): Pasien MDS yang menjalani transplantasi alogenik memiliki tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit jangka panjang hanya 30% hingga 40%, dengan mortalitas terkait transplantasi yang sama atau bahkan lebih tinggi, dan pasien yang selamat tetap berisiko jangka panjang terkena penyakit cangkok-versus-pemilik kronis atau efek samping serius lainnya.
Pasien dalam CR sebelum HSCT dapat meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit dan mengurangi tingkat kekambuhan dengan HSCT, sedangkan pasien dengan MDS yang tidak mencapai CR memiliki prognosis yang buruk, dan HSCT digunakan sebagai terapi penyelamatan untuk pasien-pasien ini, dan penyakit kambuh atau kematian non-kambuh tetap menjadi alasan utama kegagalan pengobatan pada pasien non-CR ini, dan bahkan jika CR dicapai setelah HSCT, periode CR pendek, dan terapi demetilasi elektif diperlukan untuk mempertahankan pengobatan. Memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas kejadian; beberapa penelitian menunjukkan bahwa penerapan AZA sebelum HSCT dapat mengurangi tingkat kekambuhan dalam satu tahun dan tidak mempengaruhi kemanjuran transplantasi. Alasan utama kegagalan transplantasi pada pasien berisiko tinggi adalah kekambuhan.
Singkatnya, terlepas dari perawatan yang disebutkan di atas untuk MDS, tidak ada obat yang tersedia untuk menyembuhkan penyakit ini, dan dengan studi mendalam tentang mekanisme molekuler, diyakini bahwa obat terapeutik yang ditargetkan lebih banyak dan lebih baik akan tersedia.