Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa jalur endotelin memainkan peran penting dalam patogenesis hipertensi arteri paru. Antagonis reseptor endotelin ganda, bosentan, mencegah atau bahkan membalikkan remodeling vaskular paru dan hipertrofi ventrikel kanan dengan memblokir reseptor ETA dan ETB, mengurangi afterload ventrikel kanan dan dengan demikian meningkatkan gejala klinis pasien dan toleransi olahraga. Dari tahun 1993, ketika bosentan pertama kali dikembangkan, hingga saat ini, antagonis reseptor endotelin memiliki obat berbasis bukti terbaik untuk pengobatan hipertensi pulmonal. Pada tahun 2002, Rubin dkk. melaporkan hasil penelitian BREATHE-1, di mana 213 pasien dengan hipertensi pulmonal primer kelas III atau IV fungsional WHO dan hipertensi pulmonal terkait skleroderma terdaftar dan diobati dengan bosentan dan plasebo, masing-masing. Peningkatan rata-rata jarak berjalan kaki 6 menit adalah 36 meter pada kelompok bosentan pada 16 minggu penelitian dibandingkan dengan penurunan rata-rata 8 meter pada kelompok plasebo; kemunduran klinis ditemukan secara signifikan lebih lambat pada kelompok bosentan daripada kelompok plasebo pada 28 minggu penelitian. Pada tahun 2005, McLaughlin mengikuti 169 pasien dengan hipertensi pulmonal primer yang telah diobati dengan bosentan sebagai terapi lini pertama selama lebih dari 3 tahun dan menemukan tingkat kelangsungan hidup 96% dan 89% pada 12 dan 24 bulan pengobatan bosentan, masing-masing, dibandingkan dengan 69% dan 57% yang diprediksi oleh formula kelangsungan hidup NIH. Studi ini menunjukkan bahwa bosentan adalah agen berbasis bukti medis yang telah terbukti meningkatkan prognosis jangka panjang. Pada tahun 2006, Galiè dkk. mempublikasikan hasil studi BREATHE-5, yang mendaftarkan 44 pasien dengan sindrom Eisenmenger fungsi jantung kelas III WHO. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok bosentan menunjukkan penurunan resistensi vaskular paru sebesar 472,0 dyn? s? cm-5, penurunan 5,5 mm Hg pada tekanan atrium kanan rata-rata, dan peningkatan 53,1 m dalam jarak berjalan kaki 6 menit. Studi ini menunjukkan bahwa bosentan secara konsisten meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan sindrom Eisenmenger dan merupakan obat baru dan efektif untuk pengobatan sindrom Eisenmenger. Pada tahun 2003, Barst dkk. menerapkan bosentan untuk pengobatan anak-anak dengan hipertensi pulmonal (studi BREATHE-3). 19 anak dengan hipertensi pulmonal menunjukkan penurunan tekanan arteri pulmonal rata-rata 8,0 mmHg dan penurunan resistensi pembuluh darah paru 300 dyn? s? cm-5, yang dapat ditoleransi dengan baik pada semua kelompok. Penelitian ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa bosentan memiliki farmakokinetik yang sama pada anak-anak dengan hipertensi pulmonal dan orang dewasa dengan hipertensi pulmonal, dan bahwa hal itu dapat secara signifikan meningkatkan hemodinamik dan aman digunakan dalam pengobatan hipertensi pulmonal pada anak-anak. Pada tahun 2005, hasil studi terbuka bosentan di pusat tunggal untuk hipertensi pulmonal tromboemboli kronis (CTEPH) yang tidak dapat dioperasi dilaporkan, yang menunjukkan peningkatan jarak tempuh 6 menit berjalan kaki, kelas fungsi jantung, penanda serum, dan parameter hemodinamik setelah 3-6 bulan pengobatan bosentan. Bosentan secara signifikan meningkatkan toleransi latihan, parameter hemodinamik dan kelangsungan hidup pada hipertensi pulmonal tromboemboli kronis. Dengan publikasi studi klinis baru, penggunaan antagonis reseptor endotelin telah diperluas dari penggunaan awal pada hipertensi pulmonal idiopatik, penyakit jaringan ikat terkait dan penyakit jantung bawaan terkait hipertensi pulmonal untuk memasukkan hipertensi pulmonal terkait infeksi HIV, hipertensi pulmonal tromboemboli kronis dan hipertensi pulmonal pada anak-anak. Hasil studi multisenter bosentan untuk hipertensi pulmonal di Cina juga menegaskan kemanjuran bosentan yang pasti pada hipertensi pulmonal di Cina.