Everolimus disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada tahun 2009 untuk pengobatan kanker ginjal, dan pada tahun 2012 diberikan indikasi untuk kanker payudara di Eropa dan AS: pada pasien pasca-menopause dengan kanker payudara reseptor hormon-positif stadium lanjut, ketika obat endokrin tradisional seperti anastrozole dan letrozole telah gagal, everolimus dapat digunakan dalam kombinasi dengan Exemestane adalah kombinasi everolimus dan exemestane.
Meskipun everolimus tersedia di Tiongkok, namun belum diberikan indikasi untuk kanker payudara. Dalam pedoman Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) untuk pengelolaan kanker payudara yang diterbitkan pada tahun 2018, everolimus direkomendasikan untuk beberapa kanker payudara stadium lanjut yang positif reseptor hormon.
Dalam artikel ini, kita akan melihat peran everolimus, obat “lama”, dalam pengobatan kanker payudara.
Mengapa everolimus bekerja melawan kanker?
Perkembangan tumor ganas terkait dengan jalur pensinyalan yang disebut “phosphatidylinositol-3- kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/Akt/mTOR)”, sebuah “jalur informasi” yang berperan dalam sel “Jalur informasi” ini memainkan peran penting dalam proliferasi sel dan angiogenesis.
Aktivasi jalur pensinyalan PI3K yang menyimpang dikaitkan dengan perkembangan, kemajuan, dan resistensi dari banyak tumor padat. Aktivasi jalur PI3K/Akt/mTOR yang menyimpang umumnya terdeteksi pada pasien kanker payudara.
Everolimus, inhibitor mTOR, dapat menghambat aktivasi abnormal dari jalur ini dan memberikan efek anti-tumor. Selain itu, pada kanker payudara yang mengekspresikan reseptor estrogen secara berlebihan, everolimus juga dapat menghambat enzim kunci di hilir jalur reseptor estrogen, sehingga memberikan efek anti-tumor. Ini adalah dua jalur utama everolimus melawan kanker payudara.
Jalur PI3K/Akt/mTOR juga diduga terlibat dalam terapi endokrin dan resistensi terapi anti-HER2 pada kanker payudara. Oleh karena itu, memblokir jalur ini secara teoritis dapat mengurangi kejadian resistensi obat. Oleh karena itu, everolimus dapat dipertimbangkan untuk digunakan pada pasien kanker payudara yang resisten terhadap terapi endokrin.
Everolimus telah memasuki bidang terapi endokrin kanker payudara
Studi BOLERO-2 adalah studi klinis global, multisenter, fase III terhadap 724 pasien kanker payudara pascamenopause stadium lanjut reseptor hormon-positif yang sebelumnya telah diobati dengan letrozole atau anastrozole dan yang penyakitnya telah kambuh atau berkembang setelah kegagalan.
Hasilnya, exemestane yang dikombinasikan dengan rejimen everolimus menghasilkan periode pemeliharaan dan stabilitas tumor yang berkepanjangan selama 6,5 bulan, tetapi dengan insiden kejadian buruk yang sedikit meningkat. Efek samping utama dari penambahan everolimus termasuk stomatitis (8%), anemia (5%), dyspnoea (4%) dan hiperglikemia (4%).
Studi BOLERO-2 membantu everolimus berhasil masuk ke dalam pengobatan kanker payudara, menjadi penghambat mTOR pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk kanker payudara reseptor hormon-positif. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dan Chinese Society of Clinical Oncology juga merekomendasikan kombinasi everolimus dan exemestane dalam pedoman untuk kanker payudara stadium lanjut yang telah gagal dalam pengobatan dengan penghambat aromatase non-steroid.
Selain itu, pedoman NCCN menyebutkan bahwa obat endokrin yang dapat digunakan dalam kombinasi dengan everolimus termasuk tamoxifen dan fulvestrant.
Keuntungan kecil” dalam mengobati kanker payudara stadium lanjut HER2-positif
Ketika kanker payudara stadium lanjut HER2-positif resisten terhadap obat, pilihan pengobatan menjadi terbatas. Menanggapi masalah ini, para peneliti melakukan studi klinis yang disebut BOLERO-3, yang mencoba everolimus pada pasien stadium lanjut yang telah gagal dalam terapi anti-HER2.
Penambahan everolimus pada pengobatan dengan vincristine yang dikombinasikan dengan trastuzumab memperpanjang kontrol penyakit selama kurang lebih 1,2 bulan. Reaksi merugikan moderat yang umum selama pengobatan termasuk neutropenia, leukopenia, anemia dan stomatitis. Perlu dicatat bahwa penambahan pengobatan everolimus hampir dua kali lipat kejadian reaksi merugikan yang serius pada pasien, dari 20% menjadi 42%.
Juga untuk kanker payudara stadium lanjut positif HER2, studi BOLERO-1 menggunakan everolimus dalam pengobatan lini pertama yang dikombinasikan dengan trastuzumab dan paclitaxel, yang tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup pasien.
Penggunaan everolimus di Tiongkok
Studi BOLERO-1, BOLERO-2 dan BOLERO-3 semuanya melibatkan pasien Cina dan hasilnya memiliki nilai referensi untuk pasien kanker payudara di Cina. Pedoman pengobatan kanker payudara yang dikeluarkan oleh Chinese Society of Clinical Oncology menyebutkan bahwa everolimus dapat digunakan untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut positif reseptor hormon pascamenopause: dalam kombinasi dengan inhibitor aromatase steroid setelah kegagalan terapi endokrin non-steroid.
Menurut Platform Pendaftaran Uji Klinis dan Publikasi Informasi Uji Klinis Obat China, studi klinis fase II (No. CTR20170589) saat ini sedang berlangsung pada populasi China.
Studi ini direncanakan untuk mendaftarkan 160 pasien menopause dengan kanker payudara stadium lanjut reseptor estrogen-positif, HER2-negatif, dengan tujuan mengevaluasi efikasi dan keamanan everolimus dalam kombinasi dengan exemestane pada pasien Tiongkok.
Ringkasan
Pada pasien reseptor hormon positif, HER2 negatif dengan kanker payudara pascamenopause stadium lanjut, jika terapi endokrin telah gagal, everolimus dapat dipertimbangkan dalam kasus yang sesuai untuk menunda perkembangan tumor lebih lanjut. Tentu saja, partisipasi dalam studi klinis juga merupakan cara penting untuk mendapatkan akses ke pengobatan.
Mengambil bukti yang tersedia bersama-sama, peningkatan penggunaan everolimus pada kanker payudara stadium lanjut HER2-positif setelah resistensi terhadap terapi bertarget anti-HER2 dapat menjadi pilihan. Tempat everolimus dalam pengobatan lini pertama kanker payudara stadium lanjut HER2-positif harus diklarifikasi lebih lanjut.