Neoplasma neuroendokrin pankreas (pNEN), yang sebelumnya dikenal sebagai tumor sel islet, mencakup sekitar 3% dari tumor pankreas primer. Tergantung pada keadaan sekresi hormon dan presentasi klinis pasien, ada neoplasma neuroendokrin pankreas fungsional dan non-fungsional.
PNEN fungsional yang tersisa jarang terjadi dan secara kolektif disebut sebagai tumor pankreatikneuroendokrin fungsional langka (RFT), termasuk tumor penghambat pertumbuhan, tumor glukagon pankreas, tumor hormon pertumbuhan, dll. PNEN fungsional menyumbang sekitar 20% dari pNEN.
Mayoritas pNEN disebarluaskan dan tidak berfungsi, dan paling sering ditemukan sebagai akibat dari tekanan tumor lokal atau pada pemeriksaan fisik, atau sebagai akibat dari metastasis ke hati atau tempat lain, dengan pemeriksaan lebih lanjut mengungkapkan pNEN primer. PNEN fungsional sering muncul dengan gejala terkait hormon, seperti hipoglikemia, ulkus peptikum multipel dan diare, dan biasanya terdeteksi pada awal perjalanan klinis.
Sejumlah kecil pNEN merupakan manifestasi dari sindrom tumor neuroendokrin herediter, seperti neolasia neuroendokrin multipel I (MEN-I) dan sindrom Von Hippel-Lindau, dan pasien-pasien ini biasanya berusia muda dan memiliki riwayat keluarga atau pribadi dengan tumor neuroendokrin lainnya.
Presentasi klinis pNEN beragam dan pengobatannya kompleks dan berkepanjangan, sehingga direkomendasikan untuk dilakukan dengan pendekatan multidisiplin, yang melibatkan bedah pankreas, endokrinologi, pencitraan diagnostik, endoskopi, onkologi medis, kedokteran intervensi, patologi dan keperawatan, selama perawatan pasien. Berdasarkan status kesehatan yang mendasari pasien, gejala klinis yang berkaitan dengan sekresi hormon, stadium tumor dan penilaian, kedokteran berbasis bukti digunakan untuk mengindividualisasikan penerapan multidisiplin dan berbagai perawatan untuk mencapai hasil terbaik bagi pasien.
I. Penahapan dan penilaian pNEN
(i) Penilaian pNEN
pNEN dinilai menurut tingkat diferensiasi jaringan dan aktivitas proliferasi sel. Penilaian aktivitas proliferatif yang direkomendasikan didasarkan pada jumlah skizogram nuklir per mikroskop bertenaga tinggi dan/atau indeks kepositifan Ki-67.
(ii) Pementasan pNEN
Edisi ketujuh dari pNEN pNEN edisi ketujuh yang diterbitkan oleh AJCC pada tahun 2010 direkomendasikan (Tabel 2).
Diagnosis pra-operasi pNEN
Diagnosis pra-operasi pNEN mencakup diagnosis kualitatif dan lokoregional. Diagnosis kualitatif adalah untuk menentukan sifat lesi, dan biopsi tusukan adalah alat yang umum, tetapi untuk tumor pankreas yang dapat direseksi, bukti patologis pra-operasi tidak diperlukan. pNEN umumnya didiagnosis dengan indikator serologis seperti chromogranin A (CgA) dan neuron specific enolase (NSE), dan elevasi abnormal menunjukkan kemungkinan tumor neuroendokrin.
Status fungsional pNEN fungsional dapat ditentukan oleh gejala-gejala yang terkait dengan sekresi hormon dan kadar hormon serum, dan dapat memandu pengobatan simtomatik gejala-gejala terkait hormon.
Studi pencitraan seperti CT dan MRI yang disempurnakan penting dalam diagnosis pNEN, yang sering menunjukkan lesi kaya darah yang meningkat lebih awal pada fase arteri. Untuk penatalaksanaan bedah pNEN, lokalisasi merupakan langkah kunci dalam mengidentifikasi lokasi tumor primer, serta menilai status kelenjar getah bening di sekitarnya dan adanya metastasis jauh.
Uji pelokalan umum meliputi.
(1) CT dan/atau MRI pankreas yang ditingkatkan;
(2) Ultrasonografi endoskopik;
(3) pencitraan reseptor penghambat pertumbuhan dan 68G-PET-CT;
(4) Tusukan transhepatik perkutan dari vena limpa untuk pengambilan sampel darah segmental;
(5) Arteriografi;
(6) Ultrasonografi intraoperatif.
III. Perawatan bedah pNENs
Pembedahan adalah pengobatan andalan untuk pNEN dan merupakan satu-satunya kemungkinan penyembuhan untuk pNEN.
(a) Perawatan bedah pNEN yang dapat direseksi secara lokal
1. Untuk insulinoma dan pNEN non-fungsional <2 cm, pengangkatan tumor atau eksisi lokal dapat dipertimbangkan. Untuk pNEN >2 cm, atau mereka yang memiliki kecenderungan ganas, reseksi bedah dianjurkan terlepas dari apakah mereka fungsional atau tidak, termasuk organ yang berdekatan jika perlu, dan membersihkan kelenjar getah bening regional. Untuk pNEN di kepala pankreas, direkomendasikan untuk melakukan pankreatikoduodenektomi. Tergantung pada ukuran lesi dan luasnya infiltrasi lokal, berbagai jenis reseksi kepala pankreas dengan pelestarian organ dapat dilakukan.
2. Untuk lesi rekuren lokal yang dapat direseksi, metastasis jauh yang terisolasi, atau pNEN yang awalnya tidak dapat direseksi yang telah dikonversi menjadi lesi yang dapat direseksi setelah perawatan komprehensif, reseksi bedah harus dipertimbangkan jika kondisi fisik pasien memungkinkan.
3. Apakah semua pNEN non-fungsional yang terdeteksi secara insidental ≤2 cm memerlukan reseksi bedah masih kontroversial dan pilihannya harus dibuat berdasarkan lokasi tumor, tingkat trauma bedah, usia pasien, kondisi fisik dan manfaat pasien dari pembedahan, dengan menimbang pro dan kontra.
(ii) Perawatan bedah pNEN yang progresif secara lokal dan metastatik
Penilaian pencitraan dan kriteria untuk pNEN yang tidak dapat dioperasi secara lokal didasarkan pada Pedoman Kelompok Bedah Pankreas untuk Penatalaksanaan Kanker Pankreas (2014). Saat ini, tidak dianggap bahwa pengurangan atau reseksi primer paliatif akan memperpanjang kelangsungan hidup pasien, tetapi dapat dipertimbangkan dalam keadaan berikut.
(1) Pasien dengan pNEN non-fungsional G1/G2 yang sudah lanjut secara lokal atau metastasis, di mana reseksi primer paliatif layak dilakukan untuk mencegah atau mengobati komplikasi serius yang mengancam kehidupan dan kualitas hidup seperti perdarahan, pankreatitis akut, penyakit kuning, dan obstruksi gastrointestinal.
(2) Pengurangan pNEN fungsional: Pada pasien dengan pNEN fungsional, pembedahan reduksi (pengangkatan >90% lesi, termasuk metastasis) dapat membantu mengontrol produksi hormon dan meredakan gejala yang terkait dengan produksi hormon yang berlebihan. Jaringan dan organ normal harus dipertahankan sebanyak mungkin selama operasi reduksi.
(3) Pengurangan pNEN non-fungsional: Pada pNEN metastatik non-fungsional, jika hanya terdapat metastasis hati yang tidak dapat dioperasi, reseksi fokus primer dapat memfasilitasi pengelolaan metastasis hati dan dapat dipertimbangkan.
(iii) Manajemen lesi pankreas pada pasien dengan sindrom tumor neuroendokrin familial
Pada pasien dengan kombinasi MEN-I dan sindrom Von Hippel-Lindau, waktu pembedahan dan pendekatan pembedahan perlu dinilai dengan hati-hati sebelum operasi karena sering kali terdapat banyak lesi di pankreas. Ultrasonografi intraoperatif diperlukan untuk mendeteksi semua lesi yang mungkin terjadi. Pankreatektomi distal + enukleasi kepala pankreas direkomendasikan untuk mempertahankan sebanyak mungkin fungsi pankreas.
(iv) Kolesistektomi
Pada pasien dengan pNEN progresif yang memerlukan terapi penghambat pertumbuhan jangka panjang, dianjurkan agar kantung empedu diangkat pada saat yang sama dengan pembedahan untuk mengurangi risiko kolestasis dan kolesistitis, terutama pada pasien dengan batu kantung empedu yang sudah ada sebelumnya.
Penilaian pra operasi dan persiapan untuk pengangkatan pNEN
(i) Penilaian pra-operasi
Sindrom genetik seperti MEN-I dan sindrom Von Hippel-Lindau perlu disingkirkan, dan kondisi genetik ini memerlukan persiapan pra-operasi, pengobatan dan strategi tindak lanjut khusus. Lokasi primer harus dinilai secara hati-hati sebelum operasi, seperti tingkat invasi lokal tumor, hubungannya dengan organ di sekitarnya, metastasis kelenjar getah bening, adanya metastasis jauh dan status sekresi hormon. Penting untuk menilai rasio risiko-manfaat pasien yang menjalani pembedahan dan mengembangkan rencana pembedahan individual.
Berdasarkan perjalanan alami tumor neuroendokrin dan biologinya yang relatif lambat tumbuh, reseksi bedah harus ditinggalkan jika risiko pembedahan lebih besar daripada manfaatnya. Perubahan kadar CgA serum dapat mencerminkan metastasis dan kekambuhan tumor; mereka juga penting dalam memprediksi prognosis; NSE penting dalam tindak lanjut tumor G3.
(ii) Persiapan pra-operasi
Untuk pasien dengan pNEN fungsional, kadar hormon serum harus diukur dan gejala-gejala yang disebabkan oleh produksi hormon yang berlebihan harus dikontrol; misalnya, tetes glukosa harus digunakan untuk mengontrol hipoglikemia pada insulinoma; penghambat pompa proton harus digunakan untuk mengontrol diare dan perdarahan ulkus pada gastrinoma; penghambat pertumbuhan harus digunakan untuk mengontrol diare dan ketidakseimbangan elektrolit air pada tumor peptida intestinal vasoaktif; pasien dengan hiperglikemia pankreas cenderung mengalami trombosis, sehingga gumpalan darah kecil dapat digunakan. rentan terhadap trombosis dan dapat diantikoagulasi dengan heparin molekul kecil.
Pasien dengan sindrom karsinoid harus diberikan penghambat pertumbuhan kerja pendek secara intravena sebelum anestesi untuk mencegah krisis karsinoid.
V. Pengobatan komprehensif untuk pNEN tingkat lanjut
(a) Pengobatan metastasis hati dari pNEN
Hati adalah tempat di mana pNEN paling mungkin memiliki metastasis jauh. Jika sebagian besar metastasis dapat dihilangkan dengan pembedahan (>90% lesi), reseksi simultan atau bertahap dari metastasis primer dan hati dapat dipertimbangkan. Jika tumor terletak di kepala pankreas, reseksi metastasis hepatik direkomendasikan terlebih dahulu, diikuti oleh pembedahan sekunder untuk mengangkat duodenum pankreas. Bila metastasis hati diusulkan untuk reseksi, kondisi berikut harus dipenuhi.
(1) Tumor G1/G2 yang terdiferensiasi dengan baik;
(2) Tidak ada metastasis kelenjar getah bening jauh atau metastasis ekstrahepatik, tidak ada metastasis peritoneal yang menyebar;
(3) tidak adanya insufisiensi jantung kanan. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien dengan metastasis hati yang direseksi adalah 47%-76%, yang lebih tinggi daripada pasien yang tidak direseksi (30%-40%), tetapi tingkat kekambuhan setelah reseksi dapat mencapai 76%, dan sebagian besar kambuh dalam 2 tahun.
2. Perawatan lokal seperti ablasi frekuensi radio, kemoterapi embolisasi arteri, dan terapi radiasi internal selektif dapat digunakan untuk mengontrol metastasis hati, secara efektif mengurangi beban tumor dan sekresi hormon, sehingga meningkatkan kualitas hidup pasien. Tidak ada studi klinis prospektif yang menunjukkan bahwa pengobatan lokal pada hati dapat meningkatkan prognosis pasien, tetapi dalam praktik klinis, pengobatan lokal ini biasanya digunakan dalam kombinasi dengan pengobatan sistemik.
3. Transplantasi hati: Transplantasi hati adalah salah satu pilihan pengobatan untuk metastasis hati dari pNEN, tetapi indikasinya perlu dikontrol secara ketat. Indikasi untuk transplantasi hati adalah pNEN dengan metastasis multipel yang tidak dapat dioperasi di hati tanpa metastasis ekstrahepatik atau metastasis kelenjar getah bening regional; reseksi lengkap pada lokasi primer dan biopsi Ki67<< span="">10% tumor (Ki67<5% memiliki prognosis yang lebih baik); adanya gejala yang tidak dapat dikontrol oleh obat-obatan dan yang memengaruhi kualitas hidup pasien; dan tidak ada kontraindikasi untuk transplantasi hati. (ii) Pengobatan farmakologis pNEN metastatik 1. Penghambat pertumbuhan: Efisiensi objektif penghambat pertumbuhan dalam pengobatan pNEN kurang dari 10%, tetapi tingkat pengendalian penyakit dapat mencapai 50%-60%. Sejumlah studi retrospektif dan studi acak prospektif telah menunjukkan bahwa penghambat pertumbuhan dapat digunakan dalam pengobatan pNEN yang berkembang perlahan (G1 dan G2) dan pNEC positif reseptor penghambat pertumbuhan (G3) dengan efek samping yang lebih sedikit. 2. Obat-obatan yang ditargetkan secara molekuler: Studi klinis prospektif telah menunjukkan bahwa sunitinib dan everolimus memiliki kemanjuran dan tolerabilitas yang baik pada pNEN lanjut dan metastasis. Sunitinib adalah penghambat tirosin kinase multi-target; everolimus adalah penghambat mTOR oral, yang keduanya dapat secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan tumor pNEN. Kemoterapi: streptozotocin yang dikombinasikan dengan 5-FU dan/atau epi-amycin memiliki bukti terbaik untuk pengobatan Gl dan G2 pNEN, dengan tingkat efikasi objektif 35%-40%. Studi retrospektif kecil baru-baru ini menunjukkan bahwa temozolomide saja atau dalam kombinasi dengan capecitabine mungkin juga efektif dalam pNEN metastatik. 5-Fu atau capecitabine dalam kombinasi dengan oxaliplatin atau irinotecan juga dapat menjadi pilihan untuk pengobatan lini kedua pNEN. Tindak lanjut pasca-operasi dan terapi adjuvan (i) Tindak lanjut pasca-operasi Semua pNEN memiliki potensi keganasan dan oleh karena itu harus ditindaklanjuti dari waktu ke waktu. Untuk pNEN setelah reseksi radikal, tindak lanjut direkomendasikan setiap 6-12 bulan selama 10 tahun, dengan peninjauan setiap saat jika timbul gejala. Untuk pasien berisiko rendah tanpa reseksi bedah, tindak lanjut harus dilakukan setiap 3 bulan untuk tahun pertama, kemudian setiap 6 bulan selama minimal 3 tahun, dan setiap tahun setelahnya. Pasien dengan pNEN dengan metastasis jauh harus ditindaklanjuti setiap 3-6 bulan, atau lebih jarang jika mereka menerima pengobatan. pasien pNEC harus ditindaklanjuti sesuai dengan persyaratan untuk adenokarsinoma duktal. Tindak lanjut harus mencakup setidaknya serum CgA dan NSE, pencitraan seperti CT atau MRI, dan untuk pNEN yang mengekspresikan reseptor inhibitor pertumbuhan 2a, dikombinasikan dengan pencitraan inhibitor pertumbuhan. (ii) Terapi tambahan Tidak ada bukti berkualitas tinggi yang mendukung bahwa terapi ajuvan seperti penghambat pertumbuhan jangka panjang, kemoterapi atau obat yang ditargetkan secara molekuler setelah reseksi R0 atau Rl dapat menguntungkan pasien dengan pNEN, sehingga terapi obat ajuvan tidak secara rutin direkomendasikan untuk pasien G1 dan G2 setelah pembedahan radikal; studi klinis terapi ajuvan dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan faktor risiko tinggi untuk kekambuhan tumor, seperti metastasis kelenjar getah bening, trombosis intravaskular dan margin positif. Untuk pasien dengan patologi G3 setelah pembedahan radikal, terapi ajuvan sistemik dan/atau pengobatan lokal dapat diberikan sesuai dengan prinsip-prinsip pengobatan untuk adenokarsinoma duktal.