Neoplasma neuroendokrin pankreas (pNEN), yang sebelumnya dikenal sebagai tumor sel islet, mencakup sekitar 3% dari tumor pankreas primer. Tergantung pada keadaan sekresi hormon dan presentasi klinis pasien, ada tumor neuroendokrin pankreas fungsional dan non-fungsional.
pNEN non-fungsional mencakup sekitar 75%-85% dari pNEN; pNEN fungsional umumnya termasuk insulinoma dan gastrinoma, dengan insulinoma biasanya terletak di pankreas dan gastrinoma sebagian besar ditemukan di duodenum atau pankreas; pNEN fungsional lainnya jarang terjadi dan secara kolektif disebut sebagai tumor neuroendokrin pankreas fungsional yang langka, termasuk tumor penghambat pertumbuhan, tumor hiperglikemik pankreas, dan tumor hormon pertumbuhan; pNEN fungsional PNEN fungsional mencakup sekitar 20% dari pNEN.
Mayoritas pNEN disebarluaskan dan tidak berfungsi, dan paling sering ditemukan sebagai akibat dari gejala tekanan lokal atau pemeriksaan fisik tumor, dan beberapa ditemukan sebagai akibat dari metastasis ke hati dan situs lainnya, dengan pemeriksaan lebih lanjut mengungkapkan lesi pNEN primer. PNEN fungsional sering muncul dengan gejala terkait hormon, seperti hipoglikemia, ulkus peptikum multipel dan diare, dan biasanya terdeteksi lebih awal dalam praktik klinis.
Sejumlah kecil pNEN merupakan bagian dari manifestasi sindrom tumor neuroendokrin herediter, seperti tumor neuroendokrin multipel tipe I dan sindrom VonHippel-Lindau. Pasien-pasien ini biasanya berusia lebih muda dan memiliki riwayat keluarga atau pribadi dengan tumor neuroendokrin lainnya.
Manifestasi klinis pNEN beragam dan tindakan pengobatannya kompleks dan berkepanjangan. Disarankan agar dilakukan dalam model kolaboratif multidisiplin, dengan partisipasi spesialis dari bedah pankreas, endokrinologi, pencitraan diagnostik, endoskopi, onkologi medis, kedokteran intervensi, patologi dan keperawatan, dan selama konsultasi dan manajemen pasien. Berdasarkan status kesehatan yang mendasari pasien, gejala klinis yang berkaitan dengan sekresi hormon, stadium tumor dan penilaian serta informasi lainnya, kedokteran berbasis bukti digunakan untuk mengindividualisasikan penerapan multidisiplin dan berbagai perawatan untuk mencapai hasil terbaik bagi pasien.
I. Penahapan dan penilaian pNEN
(i) Penilaian pNEN
pNEN dinilai menurut tingkat diferensiasi jaringan dan aktivitas proliferasi sel. Penilaian aktivitas proliferatif yang direkomendasikan adalah jumlah skizogram nuklir per pembesaran tinggi dan/atau indeks kepositifan Ki-67.
(ii) Pementasan pNEN
Edisi ketujuh dari pNEN pNEN edisi ketujuh yang diterbitkan oleh AJCC pada tahun 2010 direkomendasikan (Tabel 2).
II. Diagnosis pra-operasi pNENs
Diagnosis pra-operasi pNEN mencakup diagnosis kualitatif dan diagnosis lokal. Diagnosis kualitatif adalah untuk mengklarifikasi sifat lesi, dan biopsi tusukan adalah alat yang umum, tetapi untuk tumor pankreas yang dapat direseksi, bukti patologis pra operasi tidak diperlukan. Kadar yang meningkat menunjukkan kemungkinan tumor neuroendokrin. Status fungsional pNEN fungsional dapat ditentukan oleh gejala-gejala yang terkait dengan sekresi hormon dan kadar hormon serum, dan dapat memandu pengobatan simtomatik gejala-gejala terkait hormon.
Studi pencitraan seperti CT dan MRI yang disempurnakan penting dalam diagnosis pNEN, yang sering menunjukkan lesi kaya darah yang meningkat lebih awal pada fase arteri. Untuk penanganan bedah pNEN, lokalisasi merupakan langkah kunci dalam mengidentifikasi lokasi tumor primer, tetapi juga dalam menilai status kelenjar getah bening di sekitar tumor dan adanya metastasis jauh.
Tes lokalisasi yang umum meliputi: (1) CT dan/atau MRI yang ditingkatkan pankreas; (2) ultrasonografi endoskopik; (3) pencitraan reseptor penghambat pertumbuhan dan 68G-PET-CT; (4) tusukan transhepatik perkutan dari vena limpa untuk pengambilan sampel darah segmental; (5) arteriografi; dan (6) ultrasonografi intraoperatif.
III. Perawatan bedah pNENs
Pembedahan adalah pengobatan utama untuk pNEN dan saat ini merupakan satu-satunya kemungkinan penyembuhan untuk pNEN. Tujuan pembedahan adalah untuk mengupayakan reseksi RO.
(i) Perawatan bedah pNEN yang dapat direseksi secara lokal
1. Untuk insulinoma dan pNEN non-fungsional <2cm, pengangkatan tumor atau eksisi lokal dapat dipertimbangkan. Untuk pNEN >2cm, atau dengan kecenderungan ganas, reseksi bedah direkomendasikan terlepas dari apakah mereka fungsional atau tidak, termasuk organ yang berdekatan jika perlu, dan membersihkan kelenjar getah bening regional. Untuk pNEN di kepala pankreas, direkomendasikan untuk melakukan pankreatikoduodenektomi. Tergantung pada ukuran lesi dan luasnya infiltrasi lokal, berbagai jenis reseksi kepala pankreas dengan pelestarian organ dapat dilakukan.
2. Untuk lesi rekuren lokal yang dapat direseksi, metastasis jauh yang terisolasi, atau pNEN yang awalnya tidak dapat direseksi yang telah dikonversi menjadi lesi yang dapat direseksi setelah perawatan komprehensif, reseksi bedah harus dipertimbangkan jika kondisi fisik pasien memungkinkan.
3. Apakah semua pNEN non-fungsional yang terdeteksi secara insidental ≤2 cm memerlukan reseksi bedah masih kontroversial, dan pilihan harus dibuat dengan menimbang pro dan kontra berdasarkan lokasi tumor, tingkat trauma bedah, usia pasien, kondisi fisik dan manfaat pasien dari operasi.
(ii) Perawatan bedah pNEN yang progresif secara lokal dan metastatik
Penilaian pencitraan dan kriteria untuk pNEN yang tidak dapat dioperasi secara lokal dirujuk ke Pedoman Kelompok Bedah Pankreas untuk Diagnosis dan Manajemen Kanker Pankreas (2014). Saat ini, dianggap bahwa pengurangan atau reseksi primer paliatif tidak memperpanjang kelangsungan hidup pasien, tetapi dapat dipertimbangkan dalam keadaan berikut.
(1) Pasien dengan pNEN non-fungsional kelas G1/G2 yang sudah lanjut secara lokal atau metastasis, di mana reseksi primer paliatif layak dilakukan untuk mencegah atau mengobati komplikasi serius yang mengancam kehidupan dan kualitas hidup seperti perdarahan, pankreatitis akut, penyakit kuning, dan obstruksi gastrointestinal.
(2) Pembedahan reduksi untuk pNEN fungsional: Pada pasien dengan pNEN fungsional, pembedahan reduksi (reseksi >90% lesi, termasuk metastasis) dapat membantu mengendalikan produksi hormon dan meredakan gejala yang terkait dengan produksi hormon yang berlebihan. Jaringan dan organ normal harus dipertahankan sebanyak mungkin selama operasi reduksi.
(3) Pembedahan reduksi untuk pNEN non-fungsional: Pada pNEN metastatik non-fungsional, jika hanya terdapat metastasis hati yang tidak dapat dioperasi, reseksi fokus primer dapat memfasilitasi pengelolaan metastasis hati dan reseksi primer dapat dipertimbangkan.
(iii) Manajemen lesi pankreas pada pasien dengan sindrom tumor neuroendokrin familial
Pada pasien dengan kombinasi MEN-I dan sindrom VonHippel-Lindau, waktu pembedahan dan pendekatan pembedahan perlu dinilai dengan hati-hati sebelum operasi karena sering kali terdapat banyak lesi di pankreas. Ultrasonografi intraoperatif diperlukan untuk mendeteksi semua lesi yang mungkin terjadi. Pankreatektomi distal + enukleasi kepala pankreas direkomendasikan untuk mempertahankan sebanyak mungkin fungsi pankreas.
(iv) Kolesistektomi
Pada pasien dengan pNEN progresif yang memerlukan terapi penghambat pertumbuhan jangka panjang, dianjurkan agar kantung empedu diangkat pada saat yang sama dengan pembedahan untuk mengurangi risiko kolestasis dan kolesistitis, terutama pada pasien dengan batu kantung empedu yang sudah ada sebelumnya.
Penilaian pra operasi dan persiapan untuk reseksi pNEN
(i) Penilaian pra-operasi
Sindrom genetik seperti MEN-I dan sindrom VonHippel-Lindau perlu disingkirkan, dan kondisi genetik ini memerlukan persiapan pra-operasi, pengobatan dan strategi tindak lanjut khusus. Fokus utama harus dinilai secara hati-hati sebelum operasi, seperti tingkat invasi lokal tumor, hubungannya dengan organ di sekitarnya, metastasis kelenjar getah bening, adanya metastasis jauh dan status sekresi hormon. Penting untuk menilai rasio risiko-manfaat pasien yang menjalani pembedahan dan mengembangkan rencana pembedahan individual.
Berdasarkan perjalanan alami tumor neuroendokrin dan perilaku biologisnya yang relatif lambat tumbuh, reseksi bedah harus ditinggalkan jika risiko pembedahan lebih besar daripada manfaatnya. Perubahan kadar serum CgA dan NSE harus diperiksa sebelum operasi. Perubahan kadar serum CgA dapat merefleksikan metastasis dan kekambuhan tumor; mereka juga memiliki nilai prediktif yang penting untuk prognosis; NSE penting untuk tindak lanjut tumor kelas G3.
(ii) Persiapan pra-operasi
Pasien dengan hiperglikemia pankreas rentan terhadap trombosis dan dapat diantikoagulasi dengan heparin molekul kecil. Pasien dengan sindrom karsinoid memerlukan infus intravena penghambat pertumbuhan kerja pendek sebelum anestesi untuk mencegah krisis karsinoid.
V. Pengobatan komprehensif untuk pNEN lanjut
(i) Pengobatan metastasis hati dari pNEN
1. Hati adalah tempat di mana pNENs kemungkinan besar memiliki metastasis jauh. Jika sebagian besar metastasis dapat diangkat melalui pembedahan (>90% dari lesi), reseksi simultan atau bertahap dari metastasis primer dan hati dapat dipertimbangkan. Jika tumor terletak di kepala pankreas, reseksi metastasis hepatik direkomendasikan terlebih dahulu, diikuti oleh pembedahan sekunder untuk mengangkat duodenum pankreas. Bila metastasis hati diusulkan untuk reseksi, kondisi berikut harus dipenuhi.
(1) Tumor G1/G2 yang terdiferensiasi dengan baik.
(2) Tidak adanya metastasis kelenjar getah bening jauh dan metastasis ekstrahepatik dan metastasis peritoneal yang menyebar.
(3) Tidak ada insufisiensi jantung kanan. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun pasien dengan metastasis hati yang direseksi adalah 47%-76%, yang lebih tinggi daripada pasien yang tidak direseksi sebesar 30%-40%, tetapi tingkat kekambuhan setelah reseksi dapat mencapai 76%, dan sebagian besar kambuh dalam 2 tahun.
2. Perawatan lokal seperti ablasi frekuensi radio, kemoterapi embolisasi arteri, dan terapi radiasi internal selektif dapat digunakan untuk mengontrol metastasis hati, secara efektif mengurangi beban tumor dan sekresi hormon, sehingga meningkatkan kualitas hidup pasien. Tidak ada studi klinis prospektif yang menunjukkan bahwa pengobatan lokal pada hati meningkatkan prognosis pasien, tetapi dalam praktik klinis, pengobatan lokal ini biasanya dikombinasikan dengan pengobatan sistemik.
3. Transplantasi hati: Transplantasi hati adalah salah satu pilihan pengobatan untuk metastasis hati dari pNEN, tetapi indikasinya perlu dikontrol secara ketat. Indikasi untuk transplantasi hati adalah pNEN dengan metastasis multipel yang tidak dapat dioperasi di hati tanpa metastasis ekstrahepatik atau metastasis kelenjar getah bening regional; reseksi lengkap dari lokasi primer dan biopsi Ki67<
(ii) Pengobatan farmakologis pNEN metastatik
1. Penghambat pertumbuhan: Efisiensi objektif penghambat pertumbuhan dalam pengobatan pNEN kurang dari 10%, tetapi tingkat pengendalian penyakit dapat mencapai 50%-60%. Sejumlah penelitian retrospektif dan penelitian acak prospektif telah menunjukkan bahwa penghambat pertumbuhan dapat digunakan untuk pengobatan pNEN yang berkembang perlahan-lahan (grade G1 dan G2) dan pNEC positif reseptor penghambat pertumbuhan (grade G3) dengan efek samping yang lebih sedikit.
2. Obat-obatan yang ditargetkan secara molekuler: Studi klinis prospektif telah menunjukkan bahwa sunitinib dan everolimus memiliki kemanjuran dan tolerabilitas yang baik pada pNEN lanjut dan metastasis. Sunitinib adalah inhibitor tirosin kinase multi-target; everolimus adalah inhibitor mTOR oral, yang keduanya secara signifikan memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan tumor pNEN.
3. Kemoterapi: Streptozotocin yang dikombinasikan dengan 5-FU dan/atau epi-amycin memiliki bukti terbaik untuk pengobatan Gl dan G2 pNEN, dengan tingkat efikasi objektif sebesar 35%-40%. Penelitian retrospektif kecil baru-baru ini menunjukkan bahwa temozolomide saja atau dalam kombinasi dengan capecitabine juga efektif dalam pNEN metastatik. rejimen seperti 5-Fu atau capecitabine dalam kombinasi dengan oxaliplatin atau irinotecan juga dapat menjadi pilihan untuk pengobatan lini kedua pNEN.
VI. Tindak lanjut pasca-operasi dan terapi adjuvan
(i) Tindak lanjut pasca-operasi
Semua pNEN memiliki potensi keganasan dan oleh karena itu harus ditindaklanjuti dari waktu ke waktu. Untuk pNEN setelah reseksi radikal, dianjurkan untuk melakukan tindak lanjut setiap 6-12 bulan selama 10 tahun, dengan peninjauan ulang setiap saat jika timbul gejala. Untuk pasien berisiko rendah tanpa reseksi bedah, tindak lanjut harus dilakukan setiap 3 bulan untuk tahun pertama, kemudian setiap 6 bulan selama minimal 3 tahun, dan setiap tahun setelahnya.
Pasien dengan pNEN dengan metastasis jauh harus ditindaklanjuti setiap 3-6 bulan, atau lebih jarang jika mereka menerima pengobatan. pasien pNEC harus ditindaklanjuti sesuai dengan persyaratan untuk adenokarsinoma duktal. Tindak lanjut harus mencakup setidaknya serum CgA dan NSE, pencitraan seperti CT atau MRI, dan untuk pNEN yang mengekspresikan reseptor inhibitor pertumbuhan 2a, dikombinasikan dengan pencitraan inhibitor pertumbuhan.
(ii) Terapi ajuvan
Tidak ada bukti berkualitas tinggi dari kedokteran berbasis bukti yang mendukung bahwa terapi ajuvan seperti penghambat pertumbuhan jangka panjang, kemoterapi atau obat yang ditargetkan secara molekuler setelah reseksi R0 atau Rl dapat bermanfaat bagi pasien dengan pNENs, sehingga terapi obat ajuvan tidak direkomendasikan untuk diberikan secara rutin kepada pasien G1 dan G2 setelah operasi radikal; untuk pasien dengan faktor risiko tinggi untuk kekambuhan tumor, seperti metastasis kelenjar getah bening, trombus kanker intravaskular, dan margin potongan positif, terapi ajuvan dapat dipertimbangkan untuk Studi klinis. Untuk pasien dengan laporan patologi G3 setelah pembedahan radikal, terapi ajuvan sistemik dan/atau pengobatan lokal dapat diberikan sesuai dengan prinsip-prinsip pengobatan untuk adenokarsinoma duktal.
(iii) Lainnya
Untuk pNEN dengan metastasis gabungan awal, jika reseksi RO diperoleh untuk kedua metastasis dan lokasi primer, terapi ajuvan direkomendasikan untuk mencegah kekambuhan karena tingkat kekambuhan yang tinggi. Namun, tidak ada protokol yang ditetapkan untuk jenis perawatan atau obat yang akan digunakan, dan studi klinis terkontrol prospektif direkomendasikan.