Neoplasma neoendokrin (NEN) adalah salah satu tumor padat yang paling heterogen, baik dalam hal karakteristik biologis maupun presentasi klinis. Sementara tumor padat umumnya dinamai menurut organ asal dan secara patologis diklasifikasikan menurut karakteristik histologisnya, untuk NEN, terdapat berbagai nomenklatur klinis dan metode klasifikasi. Mereka diklasifikasikan sebagai NEN foregut, midgut dan hindgut berdasarkan asal embriologinya; NEN paru-paru, pankreas dan gastrointestinal berdasarkan lokasi anatomi asal tumor; insulinoma, gastrinoma, glukagoma, tumor peptida intestinal vasoaktif, tumor penghambat pertumbuhan dan NEN lainnya berdasarkan peptida dan neuramin yang disekresikan; dan NEN fungsional dan non-fungsional berdasarkan apakah hormon yang dikeluarkan menyebabkan gejala klinis.
Ada banyak faktor yang mempengaruhi perjalanan dan hasil dari tumor neuroendokrin, termasuk lokasi anatomi asal, tipe histologis, grading, tingkat diferensiasi dan sekresi hormon, dll. WHO memiliki nomenklatur dan grading yang berbeda untuk NEN toraks (termasuk paru-paru dan timus) dan NEN gastroenteropankreas sesuai dengan histologi patologis, dengan NEN toraks dinamai sebagai tumor karsinoid tipikal dan tumor karsinoid atipikal bagi mereka yang memiliki tingkat diferensiasi G1 dan G2. NET Gastroenteropankreatik secara kolektif disebut sebagai tumor neuroendokrin (NET). Oleh karena itu, nomenklatur klinis dan histologis pasien dengan NEC sangat penting untuk strategi pengobatan dokter. Ada banyak faktor yang perlu dipertimbangkan oleh dokter ketika mengembangkan strategi pengobatan, seperti biologi tumor itu sendiri, stadium klinis dan tujuan pengobatan.
Secara khusus, faktor-faktor yang harus dipertimbangkan meliputi.
(1) Stadium tumor: terbatas atau ekstensif, metastasis hati saja atau metastasis sistemik, dapat direseksi atau tidak dapat direseksi, dan beban tumor besar atau kecil;
(2) Laju pertumbuhan tumor: apakah tumor berada dalam stadium stabil atau progresif, dan apakah laju pertumbuhannya cepat atau lambat;
(3) Lokasi utama adalah pankreas atau non-pankreas;
(4) Penilaian tumor: apakah dibedakan dengan baik atau dibedakan dengan buruk;
(5) Status hormonal: fungsional atau non-fungsional;
(6) Tujuan pengobatan: memperlambat perkembangan atau mengurangi beban;
(7) Efek samping pengobatan: ringan atau berat.
Pengendalian gejala
Untuk pengendalian gejala pada NET dengan produksi hormon yang berlebihan, analog penghambat pertumbuhan (growth inhibitory analogues/SSA) adalah agen terapi utama. Tersedia formulasi octreotide jangka pendek dan panjang, yang dapat disesuaikan dengan meningkatkan dosis octreotide dan memperpendek interval antara dosis, tergantung pada gejala yang dirasakan pasien. Lanreotide juga tersedia dalam formulasi pelepasan yang diperpanjang dan kerja panjang. Kedua jenis SSA memiliki mekanisme aksi yang serupa, terutama afinitas tinggi untuk reseptor penghambat pertumbuhan (SSTR) 2. Pareotide memiliki afinitas yang tinggi terutama untuk SSTR1,2,3,5, dengan afinitas 30-40 kali lipat lebih tinggi untuk SSTR1,5 daripada octreotide dan lanreotide. Penting untuk dicatat bahwa analog penghambat pertumbuhan memiliki potensi untuk memperburuk gejala hipoglikemik insulinoma dengan menghambat sekresi glukagon.
Penghambatan pertumbuhan tumor
Hal pertama yang perlu diklarifikasi oleh dokter adalah tingkat keparahan penyakit, yaitu stadium tumor. Reseksi bedah radikal adalah pilihan pertama untuk tumor dalam stadium terbatas; untuk pasien dalam stadium ekstensif yang tidak dapat direseksi melalui pembedahan atau yang memiliki penyakit metastasis, hal ini tergantung pada tingkat diferensiasi tumor. Untuk pasien metastasis yang terdiferensiasi dengan baik (G1 atau G2), pembedahan subtotal dapat dipertimbangkan; untuk NET yang terdiferensiasi dengan baik dan bergejala atau progresif, terapi sistemik sering kali merupakan pilihan pertama. Pilihan terapi obat didasarkan pada lokasi asal tumor seperti pankreas atau non-pankreas. Untuk pNET dengan beban tumor yang besar, perkembangan yang cepat, atau penyakit simtomatik, kemoterapi dapat meregresi tumor ke tingkat yang lebih besar daripada SSA dan obat yang ditargetkan secara molekuler, sedangkan untuk metastasis yang terbatas pada hati, embolisasi arteri hepatik juga merupakan pilihan penting.
1. Jaring yang dibedakan dengan baik
(1) Selain mengendalikan gejala akibat kelebihan produksi hormon, dua studi klinis fase III, PROMID dan CLARINET, telah menunjukkan bahwa SSA memiliki efek penghambatan pada pertumbuhan tumor.
(2) Terapi radionuklida reseptor peptida (PRRT) telah disetujui di Eropa sejak tahun 1990-an untuk pengobatan NET yang tidak dapat dioperasi dan metastasis, dengan studi klinis retrospektif yang menunjukkan efisiensi 0-37%, tetapi pNET lebih efektif daripada NET midgut. .
(3), pengobatan interferon, interferon alfa saja atau dalam kombinasi dengan octreotide untuk pengobatan NET progresif telah dipelajari dalam banyak penelitian dan memiliki beberapa kemanjuran klinis, tetapi karena toksisitas, terutama untuk pasien dengan metastasis hati, umumnya digunakan pada pasien yang telah gagal dalam terapi standar.
(4), sunitinib, yang menargetkan VEGF, dan everolimus, yang menargetkan jalur mTOR, masing-masing telah terbukti secara signifikan memperpanjang PFS pada pasien. keduanya disetujui untuk pNET lokal atau metastasis yang tidak dapat dioperasi. karena perpanjangan PFS sangat mirip untuk kedua kelas obat tersebut, dengan keduanya memperpanjangnya sekitar 6 bulan dibandingkan dengan plasebo, pilihan klinis untuk pNET hanya bisa lebih sabar. ditoleransi secara berbeda. Baru-baru ini, studi RADIANT-4 menunjukkan bahwa everolimus secara signifikan memperpanjang PFS pada NET GI dan paru yang tidak berfungsi.
(5), Kemoterapi dapat digunakan untuk NET dengan beban tumor yang tinggi, perkembangan yang cepat, atau NET yang bergejala. untuk pNET, setelah kegagalan pengobatan dengan agen tertarget dan SSA, karena kemoterapi lebih efisien dan berpotensi mengendalikan gejala dengan lebih baik dengan mengurangi beban tumor. Untuk non-NET progresif, kemoterapi juga dapat dipertimbangkan apabila tidak ada opsi pengobatan lain yang tersedia. Streptomisin dan temozolomide adalah agen kemoterapi yang lebih umum digunakan. Streptozotocin tidak tersedia di banyak negara di luar Eropa dan lebih beracun. Oleh karena itu, temozolomide yang dikombinasikan dengan capecitabine lebih umum digunakan untuk mengobati pNET dan telah menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang lebih baik.
(6), intervensi embolisasi arteri di hati umumnya digunakan untuk mengobati NET yang terbatas pada metastasis hati. Ini termasuk terapi embolisasi saja, kemoembolisasi, dan iradiasi internal mikrosfer 90Y selektif.
2. NEC yang terdiferensiasi dengan buruk Pengobatan pilihan saat ini masih platinum dikombinasikan dengan VP-16 (misalnya rejimen EP). Meskipun rejimen ini memiliki onset yang cepat dan efisiensi yang tinggi, namun periode remisinya pendek. Kemoterapi dilaporkan kurang efektif pada NEC dengan Ki-67<55% dibandingkan dengan NEC dengan Ki-67≥55% (15% vs. 42%), tetapi pasien memiliki kelangsungan hidup yang lebih lama (14 vs. 10 bulan). Temozolomide yang dikombinasikan dengan capecitabine juga merupakan pilihan pengobatan yang efektif untuk jenis tumor ini. Namun, ada kekurangan hasil studi klinis yang membandingkan kedua rejimen yang disebutkan di atas. Meningkatnya jumlah opsi pengobatan untuk NEN progresif saat ini menghadirkan peluang dan tantangan bagi para klinisi. Bagaimana mengembangkan strategi pengobatan yang tepat untuk setiap pasien? Hanya dengan memahami sepenuhnya lokasi asal pasien, beban tumor, tingkat pertumbuhan, status sekresi hormon, penilaian patologis, dan karakteristik berbagai pilihan terapi, kita dapat menyesuaikan pengobatan untuk pasien dan mengubah tantangan menjadi peluang bagi pasien untuk mendapatkan manfaat.