Hiperkolesterolemia familial (FH) adalah kelainan dominan autosomal. Patogenesis kelainan ini adalah tidak adanya atau abnormalitas reseptor LDL pada permukaan membran sel, mengakibatkan metabolisme LDL yang abnormal dalam tubuh, sehingga kadar kolesterol total (TC) plasma meningkat dan kadar kolesterol lipoprotein-kolesterol densitas rendah (LDL-C).
FH dibagi menjadi FH heterozigot dan FH heterozigot murni. Prevalensi FH heterozigot sekitar 1 dari 500 di AS, dengan prevalensi yang sedikit lebih tinggi pada populasi tertentu; FH heterozigot murni sangat jarang terjadi, dengan prevalensi 1 dari sejuta di AS. Patofisiologi dan genetika FH heterozigot dijelaskan secara singkat dalam dokumen konsensus European Atherosclerosis Society (EAS) yang baru tentang pengobatan underdiagnosis dan undertreatment hiperkolesterolaemia familial heterozigot [8] Nordestgaard menyatakan bahwa kelompok penulis hanya dapat menemukan data tentang tingkat diagnosis di 20 negara dan wilayah; menggunakan perkiraan yang dapat diterima dari kejadian FH (1/500), yang sebenarnya jumlah kasus yang didiagnosis: 33.000 di Belanda (71% tingkat diagnosis FH), 68.000 di AS dan 620.000 di Kanada dengan tingkat diagnosis <1%. Sebuah studi di Kopenhagen, yang menyaring 69.000 orang dari populasi umum, menemukan prevalensi fh yang pasti atau kemungkinan lebih tinggi: 1 kasus untuk setiap 200 orang yang disaring. Berdasarkan temuan ini, nordestgaard mengatakan bahwa jumlah kasus fh yang tidak terdiagnosis di seluruh dunia adalah antara 13,7 juta dan 34,3 juta. Di Eropa, jumlahnya antara 1,8 dan 4,5 juta. Orang dengan FH memiliki risiko tinggi penyakit jantung koroner onset dini (risiko >50% untuk pria berusia 50 tahun dan risiko >30% untuk wanita berusia 60 tahun). Timbulnya gejala koroner pada pasien yang tidak diobati, tertunda selama 40 tahun pada pria dan 10-15 tahun pada wanita. Bukti dari uji klinis besar mendukung penggunaan statin untuk menurunkan kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular. Mengingat tingginya kadar LDL-C pada pasien dengan FH yang mengarah ke risiko penyakit kardiovaskular yang terkait, tidak ada studi titik akhir terkontrol plasebo secara acak tentang penggunaan statin pada populasi FH (karena alasan etis), meskipun ada studi observasional yang mengkonfirmasi bahwa statin dapat memodifikasi perjalanan klinis dari jenis penyakit ini. Oleh karena itu, manajemen lipid intensif pada pasien dengan FH dari kedua jenis kelamin sangat penting dengan tujuan mencegah atau menunda perkembangan aterosklerosis koroner.
I. Skrining dan diagnosis
(i) Kelompok European Atherosclerosis Society (EAS) memutuskan bahwa anak-anak, orang dewasa, dan keluarga harus diskrining untuk FH dan anggota keluarga harus diskrining untuk FH jika salah satu kondisi berikut terpenuhi
1. Orang dewasa memiliki kolesterol plasma > 8 mmol/L (> 310 mg/dL).
2. Anak-anak dengan kolesterol plasma > 6 mmol/L (> 230 mg/dL) 6 mmol/L.
3, penyakit arteri koroner awal.
4, tumor kuning pada tendon.
5. Kematian jantung dini yang mendadak.
(ii) Dokter didorong untuk mengembangkan “pohon keluarga” untuk melacak usia, kadar LDL, ada atau tidaknya FH, menggunakan keturunan pasien dengan penyakit yang dikonfirmasi sebagai kasus indeks, dan memulai skrining kaskade.
(iii) Tiga kriteria diagnostik klinis utama yang populer adalah Kriteria Simon di Inggris, kriteria MEDPED di AS, dan Pedoman Pemantauan Klinis Belanda (DLCN). Rekomendasi konsensus untuk diagnosis klinis didasarkan pada DLCN, dengan skor >8 mengkonfirmasi FH, skor 6-8 kemungkinan besar FH, skor 3-5 kemungkinan FH dan skor 0-2 kemungkinan FH. Hanya faktor dengan skor tertinggi di setiap kelompok yang dapat dipilih. Pengujian genetik direkomendasikan untuk pasien hiperkolesterolaemik dengan tumor kuning dan penyakit arteri koroner onset awal dengan skor >5. Kadar kolesterol (mmol/L) LDLC, ≥8,5LDLC, 6,5C8,4LDLC, 5,0C6,4LDLC, 4,0C4,98531 Mutasi gen fungsional reseptor LDL diukur sebagai positif.
(d) Diagnosis klinis FH di Tiongkok terutama didasarkan pada kriteria yang diusulkan dalam Clinical Coronary Heart Disease yang diterbitkan pada tahun 1998: kolesterol serum total >7,8 mmol/L pada orang dewasa, kolesterol total >6,7 mmol/L pada anak di bawah 16 tahun atau LDL-C >4,4 mmol/L pada orang dewasa, dan pasien atau kerabat dengan tumor kuning tendon didiagnosis sebagai hiperkolesterolaemia familial murni, sedangkan mereka yang tidak memenuhi kriteria familial murni didiagnosis sebagai hiperkolesterolaemia familial heterozigot. Heterozigot familial hypercholesterolaemia didiagnosis jika pasien atau kerabatnya memiliki tumor kuning tendon. Ada kekurangan diagnosis biologis molekuler. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk melakukan studi FH kita sendiri dan untuk mengembangkan strategi manajemen standar yang sesuai.
II. Tujuan pengobatan
Dalam hal sasaran pengobatan, begitu FH didiagnosis, pasien harus segera diobati. Sejalan dengan pedoman ESC/EAS untuk dislipidaemia, tujuan utama pengobatan FH yang direkomendasikan oleh konsensus adalah untuk mencapai target LDL-C. < 2,5 mmol/L (< 100 mg/dl) pada pasien dewasa dan < 1,8 mmol/L (70 mg/dl) pada pasien dengan penyakit arteri koroner atau diabetes atau setidaknya 50% penurunan LDL-C dari tingkat dasar. target kontrol LDL untuk anak-anak dengan FH (8-10 tahun) adalah < 3,5 mmol/L (< 135 mg/dL), yang lebih "lunak", karena pertumbuhan normal pada anak-anak diperhitungkan. Namun, nilai target ini sulit dicapai dengan terapi yang tersedia, baik untuk pasien FH dewasa atau FH pediatrik. Menurunkan LDL-C secara signifikan mengurangi kejadian kejadian kardiovaskular dan mengurangi angka kematian secara keseluruhan. setiap penurunan LDL-C sebesar 1 mmol/L dikaitkan dengan penurunan 22% angka kematian kardiovaskular dan penurunan 12% angka kematian secara keseluruhan selama 5 tahun. III. Tindakan pengobatan (i) Perbaikan gaya hidup. Modifikasi diet yang efektif dan olahraga yang tepat adalah prasyarat untuk mengobati pasien dengan FH. Tingkat penurunan LDL-C melalui perbaikan pola makan dan gaya hidup sangat bervariasi, tergantung pada pola makan awal pasien, kepatuhan, dan responsifitas genetik. Sebagian besar pasien mengalami penurunan LDL-C 10-15% [13,14]. Diet rendah lemak ditekankan dan lemak makanan harus dibatasi sekitar 25-35 g per hari dan kolesterol <300 mg per hari. untuk fh subtipe murni, pertukaran darah berulang sekarang biasa digunakan untuk mengurangi kadar ldl serum. Dokter dianjurkan untuk merujuk pasien dengan fh ke ahli diet terdaftar atau spesialis nutrisi berkualifikasi lainnya untuk terapi nutrisi medis dan saran yang akan memungkinkan pengurangan maksimum dalam ldl-c yang dapat dicapai dengan kontrol diet. Diet yang disyaratkan oleh National Cholesterol Education Program (ncep) Third Adult Treatment Recommendations (atp< span="">III) Therapeutic Lifestyle Change (TLC), untuk pasien dengan FH, direkomendasikan untuk membatasi asupan lemak total (25% hingga 35% dari asupan energi), asam lemak jenuh (<7%= dari asupan energi), dan kolesterol (<200 mg/d=. Pasien juga harus diinstruksikan untuk mengonsumsi 2 g/d sterol/sterol ester tanaman dan 10-20 g/d serat larut, yang keduanya dapat mengurangi penyerapan kolesterol. Selain mengikuti rekomendasi diet TLC, pasien dengan FH perlu mencapai dan mempertahankan berat badan yang sehat melalui aktivitas fisik dan asupan kalori yang sesuai. Jika pasien kelebihan berat badan atau obesitas, penurunan berat badan yang signifikan dapat memperbaiki kadar lipid. Penurunan konsentrasi LDL-C sekitar 0,8 mg/dl per kg berat badan yang hilang tercapai, dan pembatasan konsumsi alkohol dan penghentian merokok dianjurkan. Penghentian merokok diketahui dapat meningkatkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) untuk mengurangi beban faktor risiko kardiovaskular selain hiperlipidaemia pada pasien FH. Peran modifikasi diet tidak boleh diabaikan pada pasien dengan FH yang menerima pengobatan farmakologis, karena dapat melengkapi obat penurun lipid dalam mengurangi konsentrasi LDL-C secara langsung. Pentingnya manajemen diet dalam pengobatan hiperkolesterolaemia perlu ditekankan pada pasien dengan FH dan efek buruk dari merokok perlu dijelaskan sepenuhnya. (ii) Pengobatan farmakologis Pasien dengan FH sering memiliki program perbaikan gaya hidup, tetapi secara umum, perbaikan gaya hidup saja sering tidak cukup untuk mencapai target LDL-C. Beberapa obat mungkin berbahaya selama kehamilan dan menyusui. Bagian rekomendasi pengobatan FH ini ditujukan untuk wanita tanpa kontraindikasi atau yang tidak hamil. 1. Statin: Setelah FH didiagnosis (kecuali untuk faktor sekunder yang menyebabkan hiperkolesterolaemia), pasien dewasa dengan FH perlu diobati pada awalnya dengan statin potensi tinggi (seperti atorvastatin, resulvastatin, pitavastatin, simvastatin) untuk mengurangi LDL-C sebesar ≥50% dari awal (dengan pitavastatin dan simvastatin lebih kecil kemungkinannya untuk mengurangi LDL-C sebesar 50% dari tingkat awal) Secara umum, statin potensi rendah (seperti fluvastatin, lovastatin, dan pravastatin) tidak cocok untuk pengobatan awal pasien dengan FH. Statin menghambat HMGCoA reduktase, enzim pembatas laju untuk sintesis kolesterol, yang mengakibatkan berkurangnya sintesis kolesterol hati dan peningkatan regulasi reseptor LDL hati. peningkatan aktivitas reseptor LDL menghasilkan konsentrasi LDL-C yang bersirkulasi lebih rendah. Pada pasien FH heterozigot, 50% reseptor LDL berfungsi, sehingga mereka merespons statin dengan baik. Bahkan beberapa pasien dengan FH heterozigot murni memiliki mutasi pada gen reseptor LDL mereka, tetapi aktivitas reseptor LDL mereka cukup bagi mereka untuk merespons terapi statin dengan baik. Namun, secara keseluruhan, hal ini tidak cukup untuk mencapai kepatuhan LDL-C. Pada pasien dengan hiperkolesterolaemia, statin yang diterapkan pada dosis maksimum yang diizinkan dapat mengurangi LDL-C sebesar 50% hingga 60%. 2. Obat non-statin: statin Bagi pasien yang tidak dapat menggunakan statin, kombinasi obat penurun LDL-C lainnya harus direkomendasikan. Pada mereka yang tidak dapat mentoleransi dosis maksimum statin potensi tinggi yang diizinkan, penambahan satu atau lebih obat penurun kolesterol nonstatin untuk mengurangi LDL-C sebesar ≥50% juga dapat dipertimbangkan. (1) Ezetimibe: secara khusus menghambat penyerapan kolesterol serta fitol dengan mengikat sel epitel usus kecil dan mengganggu pengangkutan steroid NPC1CL1. Berkurangnya reabsorpsi kolesterol dari usus ke hati menyebabkan peningkatan kompensasi dalam reseptor LDL hati, sehingga meningkatkan penyerapan LDL yang beredar serta partikel lipoprotein lainnya oleh hati. Ezetimibe dapat mengurangi LDL-C sekitar 15% hingga 20% ketika digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan statin, sehingga dapat digunakan dalam kombinasi dengan agen penurun lipid lainnya pada pasien FH yang tidak dapat mentolerir statin. (2) Khelator asam empedu (coryveram hidroklorida, abciximide coryenamide, coryptopol): adalah senyawa penukar anion yang menghalangi reabsorpsi asam empedu dalam usus. Mereka mengurangi konsentrasi LDL-C hingga 20% dan digunakan dalam terapi kombinasi untuk pengurangan LDL-C lebih lanjut pada pasien dengan FH yang diobati dengan statin [39]. Karena tidak diserap secara sistemik, obat ini umumnya dianggap lebih aman daripada agen penurun lipid lainnya. Efek samping gastrointestinal yang parah, terutama konstipasi dan beberapa interaksi obat-obat, dapat terjadi dengan amina bilier koleleneamin dan koletipo. Sekuestran asam empedu terbaru yang ada di pasaran adalah colestipol hidroklorida. Ini memiliki lebih sedikit efek samping gastrointestinal dan interaksi obat-obat daripada cholecalciferol dan clostebol, dan efektif pada dosis yang lebih rendah, menghasilkan kepatuhan pasien yang lebih baik dalam penggunaan klinis. Obat ini juga disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) untuk meningkatkan kontrol glikemik pada pasien diabetes tipe 2. Oleh karena itu, colevelam hidroklorida direkomendasikan sebagai chelator asam empedu untuk pengobatan pasien dengan FH. Kombinasi colevelam hidroklorida dan statin selanjutnya dapat mengurangi LDL-C hingga 20%. (3) Niasin: Niasin adalah vitamin B yang larut dalam air yang mengurangi kolesterol lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL-C) serta LDL-C dan meningkatkan HDL-C. Namun, ada beberapa efek samping seperti pembilasan karena vasodilatasi. Niasin tersedia dalam bentuk sediaan pelepasan segera, pelepasan berkelanjutan, dan pelepasan konstan. Produk lepas-panjang adalah yang paling umum digunakan, sementara bentuk lepas-konstan tidak direkomendasikan karena potensi hepatotoksisitasnya. Kombinasi niasin lepas panjang (dengan dosis hingga 2 g/d) dengan dosis statin yang stabil direkomendasikan untuk secara efektif mengurangi LDL-C. Meskipun niasin dapat mengurangi LDL-c, hasil studi HPS2-THRIVE yang diterbitkan pada tahun 2013 menunjukkan bahwa penambahannya pada terapi statin tidak meningkatkan prognosis; kejadian efek samping (terutama infeksi dan perdarahan) jauh lebih besar dari yang diharapkan, di 3%; kejadian miopati lebih tinggi pada populasi Cina daripada populasi lainnya. (4) Probucol: antioksidan yang kuat, baik untuk menghambat pembentukan dan perkembangan AS, dapat mengurangi atau meredakan tumor kuning, dapat mengurangi TC plasma sebesar 25% dan LDL-C sebesar 10%-15%, dan lebih efektif jika dikombinasikan dengan statin. Namun demikian, tidak ada studi klinis untuk mengonfirmasi keefektifannya dalam pengobatan hiperkolesterolaemia familial. Betablocker (gemfibrozil, fenofibrate, dan fenofibrate) menurunkan trigliserida dan meningkatkan HDL-C tetapi tidak LDL-C, dan betablocker dapat meningkatkan risiko miopati yang diinduksi statin [45], jadi betablocker harus digunakan dengan hati-hati. Fenofibrate, bagaimanapun, adalah fibrate yang disetujui FDA dalam kombinasi dengan statin dosis rendah. Ester asam lemak trans-omega-3 juga dapat diterapkan jika kadar trigliserida yang tinggi juga ada. (5) Obat baru: Di antara obat lain yang saat ini terutama sedang dalam pengembangan atau baru dipasarkan yang dapat secara signifikan mengurangi LDL-c dan memiliki lebih banyak uji klinis untuk mengkonfirmasinya adalah tiga obat berikut ini: antibodi monoklonal yang menghambat preprotein convertase bacillus subtilis/kexin 9 (PCSK9); Mipomersen, penghambat sintesis apolipoprotein B; dan penghambat protein transfer trigliserida mikrosomal (MTP). Antibodi yang menargetkan PCSK9 mengurangi kadar kolesterol LDL pada pasien yang tidak toleran terhadap statin; penggunaan kelas obat ini aman; namun, studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi peningkatannya dalam titik akhir klinis. (6) Lainnya: Selain fitosterol (stigmasterol) dan serat larut sebagai tambahan pada diet TLC, zat-zat pemodifikasi lipid non-obat lainnya seperti kedelai, ragi merah dan teh hijau dapat membantu pada beberapa pasien dengan hiperkolesterolaemia. Namun, zat-zat ini perlu digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan FH yang sudah menerima beberapa obat: kedelai (dengan indikasi yang disetujui FDA untuk menurunkan kolesterol, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa efeknya sangat lemah); kismis hitam (beberapa produk mengandung lovastatin sebagai bahan aktif dan harus digunakan seperti itu dan tidak dikombinasikan dengan statin lainnya); dan teh hijau (yang hanya data epidemiologis yang menunjukkan efek penurun kolesterol, tetapi data uji klinis masih kurang). (dan ada kekurangan data uji klinis untuk mengkonfirmasi hal ini). 3. Terapi kombinasi: Faktor penting lainnya yang perlu dipertimbangkan ketika memilih terapi kombinasi adalah potensi interaksi obat-obat. Interaksi obat-obat untuk statin terkait dengan metabolisme sitokrom P450, transporter obat dan pengasaman. Oleh karena itu, diperlukan kehati-hatian saat menggabungkan statin dengan obat berikut: fibrat (terutama gemfibrozil), obat antijamur (kecuali terbinafine yang dapat dikombinasikan dengan statin), makrolida, obat antiaritmia, siklosporin, dan protease inhibitor. Perhatian juga diperlukan ketika mengambil statin pada pasien yang secara teratur mengkonsumsi jus jeruk bali. Karena Rosuvastatin, tidak seperti atorvastatin dan simvastatin, tidak dimetabolisme oleh jalur sitokrom P450 3A4, maka kecil kemungkinannya untuk berinteraksi dengan obat lain. Sekuestran asam empedu, terutama amina bilier koleenamin dan koletipo, dapat mengurangi penyerapan obat lain. Ezetimibe menghambat penyerapan kolesterol melalui mekanisme kerja yang spesifik dan oleh karena itu tidak mengganggu penyerapan obat lain. Faktor kunci lainnya yang perlu dipertimbangkan ketika memilih terapi kombinasi termasuk kelainan pada komponen lain dari lipid darah dan komorbiditas, terutama hipertensi, diabetes (tipe 1 atau 2) dan obesitas, yang dapat meningkatkan risiko penyakit jantung koroner. Selain mengobati hiperkolesterolaemia, ada penekanan pada pengobatan faktor risiko kardiovaskular lainnya pada pasien FH, yang prognosisnya sebagian besar tergantung pada tingkat pengurangan LDL-C, tetapi mengobati faktor risiko lain yang dapat dimodifikasi seperti hipertensi, diabetes dan merokok dapat mengurangi risiko penyakit jantung lebih lanjut. 4. Terapi eluting: Untuk pasien yang tidak mencapai pengurangan LDL dengan diet dan pengobatan dosis maksimal (setelah 6 bulan), dan bagi mereka yang tidak dapat mentolerir pengobatan atau memiliki kontraindikasi, rejimen eluting LDL dapat dipertimbangkan dan direkomendasikan untuk pasien dengan: FH murni dengan LDL-C ≥ 300 mg/dl (atau non-HDL-C ≥ 330 mg/dl); FH heterozigot dengan LDL-C ≥ 300 mg/dl; dan FH heterozigot dengan LDL-C ≥ 300 mg/dl. pasien dengan LDL-C ≥ 300 mg/dl (atau non-HDL-C ≥ 330 mg/dl) yang dikombinasikan dengan 0 sampai 1 faktor risiko; pasien FH heterozigot dengan LDL-C ≥ 200 mg/dl (atau non-HDL-C ≥ 230 mg/dl) dan fitur risiko tinggi seperti ≥ 2 faktor risiko gabungan atau lipoprotein (a) ≥ 50 mg/dl; ④ LDL-C heterozigot ≥ 160 mg /dl (atau non-HDL-C ≥190 mg/dl) dan kombinasi fitur risiko sangat tinggi (terdiagnosis penyakit arteri koroner, penyakit kardiovaskular lainnya, atau diabetes mellitus). Elusi LDL adalah metode yang disetujui FDA untuk menghilangkan partikel ApoB secara selektif dari sirkulasi dengan presipitasi in vitro dengan aplikasi dekstrosa fibrin sulfat atau heparin. Prosedur ini perlu diulangi setiap 1 hingga 2 minggu. Dalam satu operasi, elusi LDL biasanya menghilangkan setidaknya 60% lipoprotein yang terkandung dalam ApoB. Semakin tinggi tingkat lipid awal, semakin baik respons terhadap pengobatan LDL-eluting. Mengingat sifat siklus sintesis dan sirkulasi ApoB, hiperkolesterolaemia biasanya kambuh pada sekitar 12 sampai 13 hari. Aplikasi statin bersamaan meningkatkan efek eluting LDL. Pengobatan jangka panjang dapat menghasilkan penurunan LDL-C sebesar 20-40%. Hal ini dapat meningkatkan fungsi endotel, melebarkan arteri koroner dan meningkatkan mikrosirkulasi serta perfusi miokard. Elusi LDL juga dapat berkontribusi pada regresi lipoflavinoma dan meningkatkan penanda yang terkait dengan penyakit pembuluh darah, termasuk lipoprotein (a) Elusi LDL adalah satu-satunya pilihan pengobatan yang dapat menghasilkan penurunan lipoprotein yang berkelanjutan (b) lebih dari 50%. Meskipun elusi LDL efektif dalam menghentikan perkembangan aterosklerosis dan merupakan satu-satunya pilihan pengobatan yang tersedia untuk FH murni, namun hal ini memakan waktu (membutuhkan waktu lebih dari 3 jam setiap 1 hingga 2 minggu) dan sangat mahal. (iii) Wanita dalam masa kehamilan Statin, ezetimibe dan niasin tidak boleh digunakan pada wanita yang sedang hamil atau menyusui; wanita dengan FH harus disarankan untuk berhenti minum statin, ezetimibe dan niasin setidaknya selama 4 minggu sebelum hamil atau menarik diri dari kontrasepsi dan tidak boleh minum obat ini selama kehamilan atau menyusui. Wanita yang sedang hamil disarankan untuk mengonsumsi obat penurun lipid lainnya seperti yang direkomendasikan oleh dokter mereka. Untuk wanita dengan FH yang tidak sengaja hamil, terapi statin, ezetimibe dan niasin harus segera dihentikan dan berkonsultasi dengan dokter sesegera mungkin. Pilihan pengobatan selama kehamilan: Konsentrasi LDL-C dapat meningkat selama kehamilan akibat perubahan hormon. Karena kolesterol diperlukan untuk perkembangan embrio dan sistem saraf janin, perubahan ini dianggap bermanfaat pada pasien non-FH. Namun, pada pasien wanita dengan FH, peningkatan kolesterol yang diinduksi hormon dan penghentian statin (Kelas X), ezetimibe (Kelas C) dan niasin (Kelas C) untuk mencegah cacat lahir dapat menyebabkan peningkatan risiko kardiovaskular pada pasien. Colevelam hidroklorida adalah agen penurun lipid kelas B dalam kehamilan dan oleh karena itu dapat digunakan ketika indikasi terbukti. Namun, uji coba terkontrol tidak dapat dilakukan selama kehamilan. Jika terdapat penyakit aterosklerotik yang pasti atau jika terdapat FH murni, maka terapi LDL-eluting dapat dipertimbangkan selama kehamilan. Meskipun tidak secara eksplisit direkomendasikan, studi berbasis kasus telah memberikan bukti tentang keamanan terapi LDL-eluting selama kehamilan pada pasien wanita dengan FH. (iv) Pasien yang sulit ditangani Sebagian pasien dengan hiperkolesterolaemia tidak mencapai target NCEP ATP III untuk LDL-C. Banyak di antaranya adalah pasien FH dan mereka yang tidak ingin menerima terapi penurun lipid. Bagi pasien yang sulit ditangani, terutama FH murni, LDL-C tidak dapat dicapai dengan obat yang tersedia saat ini, dan oleh karena itu diperlukan perubahan pengobatan untuk menurunkan kolesterol. Bagi mereka yang tidak dapat mentoleransi terapi obat atau elusi LDL, pilihan pengobatan lainnya termasuk bypass ileum parsial dan transplantasi hati. Transplantasi hati biasanya menghasilkan penurunan kadar LDL yang signifikan karena menyediakan reseptor LDL yang normal, tetapi sangat jarang digunakan karena tingginya risiko transplantasi. Terapi gen adalah opsi pengobatan lain yang masih diselidiki karena potensi efek samping dan keamanan jangka panjangnya. (v) Perawatan psikologis: FH sering berkembang pada masa kanak-kanak, dan perkembangan aterosklerosis dan penyakit arteri koroner berumur pendek dan berbahaya, dan cenderung menyebabkan beban psikologis yang besar bagi pasien, yang tercermin dalam aspek-aspek berikut ini: (i) dilabeli sebagai penyakit (depresi psikologis); (ii) kurangnya rasa aman dalam hidup dan pekerjaan; (iii) kecaman moral dari anggota keluarga dekat; dan (iv) kekhawatiran untuk generasi mendatang. Inilah sebabnya, mengapa penting juga untuk memberikan konseling psikologis yang diperlukan bagi pasien FH dan anggota keluarganya. (vi) Terapi gen: Untuk FH heterozigot, ekspresi LDLR dapat distimulasi oleh obat untuk menurunkan kadar LDL. Namun, untuk FH heterozigot murni, sulit untuk mencapai tujuan terapeutik dengan terapi obat saja. Dalam beberapa tahun terakhir ini, dengan selesainya kloning molekuler, Proyek Genom Manusia dan pengembangan teknologi transfer gen, terapi gen untuk penyakit keturunan telah membuat kemajuan besar. Terapi gen adalah pengobatan mendasar untuk FHC. Dalam beberapa tahun yang singkat, para ilmuwan telah menetapkan model hewan untuk terapi gen untuk FHC: kelinci WHH [82] (kelinci hiperlipidemik Watanbe yang dapat diwariskan) dan tikus KO LDLR. Kemanjuran WHH dalam mengurangi kadar kolesterol plasma diselidiki dengan menggunakan metode modifikasi transfer gen in vivo ke hati. Retrovirus yang didapat dari virus leukemia murine (mengandung LDLR-cDNA) berulang kali disuntikkan ke dalam vena portal dan diobati dengan ganciclovir (9-1;3-dihydroxy-2-propoxymethylguanine) setelah hepatektomi parsial (10%) dan transfer gen thymidine kinase yang dimediasi plasmid/liposom untuk merangsang proliferasi hepatosit. merangsang proliferasi hepatosit. Setelah 2 sampai 3 bulan pengobatan, kadar LDL plasma menurun maksimal 35% dan terus menurun pada 20% kelinci WHH selama periode tindak lanjut 52 minggu berikutnya, dan trigliserida juga berkurang pada 50% dari kelinci WHH ini. Keamanan terapi gen ini telah ditunjukkan berdasarkan penelitian pada hewan yang dijelaskan di atas, dan terapi ini diperkenalkan ke dalam praktik klinis oleh Grossman dkk. pada awal tahun 1992. Prosedur ini pada dasarnya sama dan melibatkan eksisi sebagian hati, isolasi dan kultur hepatosit dan, setelah setidaknya satu siklus sitokinesis, infeksi hepatosit dengan retrovirus rekombinan yang mengandung LDL receptor cDNA. Keesokan harinya, hepatosit yang ditransfeksi disuntikkan melalui kateter ke dalam vena mesenterika inferior dan hati diangkat pada saat yang sama. Namun demikian, ada keterbatasan dalam perawatan ini, seperti kebutuhan untuk operasi pengangkatan hati dan kebutuhan untuk membiakkan hepatosit dalam jumlah besar secara in vitro, dan kesulitan untuk mengukur hepatosit yang ditransplantasikan.