Meskipun penyebab kanker payudara tidak diketahui, sejumlah faktor risiko utama diketahui ada. Sebagian besar wanita yang berisiko tinggi terkena kanker payudara tidak mengalami kanker payudara, sementara banyak wanita yang tidak memiliki faktor risiko yang diketahui untuk kanker payudara akhirnya mengalami kanker payudara. Yang paling menonjol dari faktor-faktor ini adalah bertambahnya usia dan riwayat keluarga. Beberapa wanita dengan benjolan payudara jinak juga memiliki peningkatan risiko terkena kanker, dan wanita yang sebelumnya pernah menderita kanker payudara atau ovarium memiliki peningkatan risiko terkena kanker secara signifikan.
Risiko seorang wanita terkena kanker payudara dua sampai tiga kali lebih tinggi jika ibu, saudara perempuan, atau anak perempuannya menderita kanker payudara, terutama jika ada lebih dari satu kerabat tingkat pertama yang menderita kanker payudara. Para peneliti telah mengidentifikasi dua gen kerentanan kanker payudara keluarga – BRCA1 dan BRCA2 – dan sekitar 1 dari 200 wanita membawa salah satu dari gen ini. Memiliki gen BRCA1 atau BRCA2 membuat seorang wanita lebih rentan terhadap kanker payudara, tetapi belum tentu terkena kanker payudara.
Secara umum, wanita berusia di atas 50 tahun lebih mungkin terkena kanker payudara daripada wanita yang lebih muda.
Kaitan antara kanker payudara dan hormon sudah jelas. Para peneliti percaya bahwa semakin banyak estrogen yang dimiliki seorang wanita di dalam tubuhnya, semakin besar kemungkinan dia terkena kanker payudara. Estrogen mendorong pembelahan sel, dan semakin banyak sel yang membelah, semakin besar kemungkinan sel tersebut memiliki beberapa tingkat kelainan dan karenanya menjadi kanker.
Kadar estrogen dan progesteron naik dan turun sepanjang hidup seorang wanita, dipengaruhi oleh usia saat dia mulai dan berhenti menstruasi, panjang rata-rata siklus menstruasinya, dan usianya saat kelahiran pertama. Risiko kanker payudara meningkat jika seorang wanita mulai menstruasi sebelum usia 12 tahun, memiliki anak pertama setelah usia 30 tahun, berhenti menstruasi setelah usia 55 tahun, atau memiliki siklus menstruasi yang lebih pendek atau lebih panjang dari rata-rata 26 hingga 29 hari. Risiko kanker payudara mungkin sedikit lebih tinggi pada wanita yang baru saja menggunakan pil KB. Risiko ini hilang jika pil tidak diminum setidaknya selama 10 tahun. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mengobati menopause dengan kombinasi terapi penggantian hormon estrogen dan progestin dapat meningkatkan risiko, terutama jika sudah lebih dari 5 tahun. Namun demikian, penilaian ini agak ketinggalan zaman. Radioterapi dosis tinggi juga dapat menjadi faktor risiko, tetapi mammogram dosis rendah menimbulkan sedikit risiko.
Hubungan antara diet dan kanker payudara telah dibahas. Obesitas merupakan faktor risiko yang memerlukan perhatian khusus, dan konsumsi alkohol secara teratur, terutama lebih dari 1 minuman per hari, juga meningkatkan risiko kanker payudara. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa diet tinggi lemak dapat meningkatkan risiko kanker payudara. Para peneliti berspekulasi bahwa jika wanita mengurangi asupan lemak mereka menjadi kurang dari 20% hingga 30% dari sumber kalori harian mereka secara teratur, mereka akan mengurangi risiko kanker payudara.