Anggota PI3K & nbsp; inhibitor & nbsp; Buparlisib & nbsp; dengan nama kode & nbsp; BKM120, belum tersedia, tetapi telah dipelajari secara klinis pada berbagai tumor dan telah menunjukkan peran dalam kanker payudara stadium lanjut yang resisten terhadap terapi endokrin dan terapi yang ditargetkan oleh anti & nbsp; HER2 (reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2). Artikel ini membahas tentang peran Artikel ini membahas obat ini.
Dasar pemikiran untuk mekanisme inhibitor PI3K & nbsp; inhibitor
Buparlisib adalah inhibitor PI3K yang bekerja dengan bekerja pada jalur pensinyalan PI3K/Akt/mTOR.
Aktivasi banyak tumor ganas dikaitkan dengan jalur pensinyalan PI3K/Akt/mTOR. Dalam keadaan normal, PI3K dapat dikendalikan oleh “onkogen PTEN”, yang mencegah jalur pensinyalan ini berfungsi. Namun demikian, ketika gen PTEN tidak aktif karena berbagai alasan, efek penghambatannya pada PI3K gagal dan jalur pensinyalan diaktifkan, sehingga mengubah siklus sel dan apoptosis, yang menyebabkan kemungkinan perkembangan tumor yang jauh lebih tinggi.
Pada kanker payudara, aktivasi jalur pensinyalan PI3K/Akt/mTOR mencapai 70%. Oleh karena itu, secara teoritis, mungkin saja untuk mengendalikan kanker payudara dengan & nbsp; memblokir & nbsp; aktivasi jalur pensinyalan PI3K / Akt/mTOR dengan & nbsp; PI3K & nbsp; inhibitor.
Buparlisib: pilihan untuk mengatasi resistensi obat
Dalam studi klinis fase I & nbspbsp;, Buparlisib & nbspbsp; menunjukkan beberapa kontrol tumor padat stadium lanjut, termasuk kanker payudara. Dalam penelitian selanjutnya, Buparlisib & nbsp; dalam kombinasi dengan agen lain mungkin memiliki peran dalam pengobatan beberapa subtipe kanker payudara.
Kanker payudara stadium lanjut yang reseptor hormon-positif: menghadapi resistensi terapi endokrin sambil mewaspadai efek sampingnya
Buparlisib & nbsp; memiliki potensi untuk mengatasi masalah resistensi terhadap terapi endokrin.
BELLE-2 & nbspbsp; adalah & nbspbsp; fase III & nbspbsp; studi klinis yang mendaftarkan & nbspbsp; 1147 & nbspbsp; reseptor hormon-positif, pasien kanker payudara HER2-negatif dengan kanker payudara yang tidak dapat dioperasi, kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal yang pascamenopause, mengalami kemajuan selama atau setelah pengobatan dengan inhibitor aromatase, dan mungkin sebelumnya telah diobati dengan rejimen kemoterapi untuk kanker payudara stadium lanjut.
Hasilnya adalah bahwa kombinasi Buparlisib dengan pengobatan fulvestrant memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 1,9 bulan (dari 5,0 bulan menjadi 6,9 bulan) dan mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar 22%. berkurang sebesar 22%. Pada pasien dengan aktivasi jalur PI3K, kombinasi Buparlisib memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 2,8 bulan (dari 4,0 bulan menjadi 6,8 bulan) dan risiko perkembangan penyakit sebesar 22%. bulan) dan risiko perkembangan penyakit berkurang sebesar 24%.
Dalam hal keamanan, pasien yang menambahkan Buparlisib mengalami peningkatan insiden reaksi merugikan, termasuk peningkatan alanine aminotransferase (ALT) (25%, 1%, masing-masing), peningkatan aspartate aminotransferase (AST) (18%, 3%), hiperglikemia (15%, <1%), ruam kulit, dan peningkatan kadar kolesterol (15%, <1%). (8%, 0), dan proporsi yang sedikit lebih tinggi dari reaksi merugikan yang serius & nbsp;ALT & nbsp;elevasi (3%, <1%), AST & nbsp;elevasi (2%, <1%). Dalam studi BELLE-3 studi, 432 pasien yang terdaftar mengalami kemajuan selama atau setelah pengobatan dengan terapi endokrin dan mTOR inhibitor. Penambahan Buparlisib ke fulvestrant juga memperpanjang median kelangsungan hidup bebas perkembangan sebesar 2,1 bulan (dari 1,8 bulan menjadi 3,9 bulan), dan risiko perkembangan tumor berkurang sebesar 33%. Namun, efek samping yang sama terjadi. Dapat dilihat bahwa pada kanker payudara stadium lanjut yang resisten terhadap terapi endokrin reseptor hormon-positif, HER2 & nbsp; negatif, kombinasi terapi fulvestrant dengan & nbsp; Buparlisib & nbsp; dapat lebih meningkatkan kelangsungan hidup pasien dan mengontrol perkembangan penyakit, tetapi keamanan juga merupakan masalah yang perlu diperhatikan. Dalam studi klinis fase Ib lainnya yang mendaftarkan 51 pasien kanker payudara metastasis reseptor estrogen positif, HER2 negatif, dan semua pasien yang terdaftar resisten terhadap terapi endokrin. Tingkat manfaat klinis (yaitu waktu untuk perkembangan tumor & nbsp; ≥6 & nbsp; bulan) untuk pasien yang diobati dengan & nbsp; Buparlisib & nbsp; dalam kombinasi dengan letrozole (Letrozole) adalah & nbsp; 31%. Efek samping selama masa studi termasuk & nbsp; ≤ grade 2 & nbsp; hiperglikemia, mual, kelelahan, peningkatan transaminase dan suasana hati yang tidak normal. Dari hasil penelitian ini, letrozole yang dikombinasikan dengan rejimen Buparlisib dikaitkan dengan efek samping, tetapi semuanya reversibel, menunjukkan bahwa rejimen tersebut aman dan menunjukkan beberapa kemanjuran. Kanker payudara stadium lanjut HER2 & nbsp; positif: kombinasi dengan & nbsp; Buparlisib setelah resistensi terhadap terapi yang ditargetkan PI3K & nbspbsp; inhibitor & nbspbsp; Buparlisib & nbspbsp; dalam kombinasi dengan terapi anti-HER2 & nbspbsp; yang ditargetkan juga memiliki peran dalam & nbspbsp; kanker payudara HER2-positif. Tujuh belas pasien dengan HER2 positif kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal diobati dengan Buparlisib setelah perkembangan trastuzumab (Trastuzumab). pasien mencapai remisi parsial dan 58% pasien memiliki penyakit yang stabil selama ≥6 minggu. Obat ini dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dalam penelitian ini, dengan efek samping utama termasuk ruam (39%), hiperglikemia (33%) dan diare (28%). Dua puluh empat pasien kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal positif yang diobati dengan lapatinib dalam kombinasi dengan buparlisib mencapai tingkat kontrol penyakit 79%, dengan 1 pasien remisi total dan 6 pasien remisi total. 1 1 pasien mengalami remisi total dan 6 pasien memiliki penyakit yang stabil selama ≥24 minggu. Reaksi merugikan utama selama periode ini adalah diare, mual, ruam, kelelahan, depresi, kecemasan, dan peningkatan transaminase. Dapat dilihat bahwa pada kanker payudara stadium lanjut atau metastasis lokal positif HER2, kombinasi Buparlisib dalam terapi anti HER2 dapat terus efektif setelah resistensi terhadap terapi yang ditargetkan terhadap HER2 tetapi perlu divalidasi dalam fase III terkontrol acak yang besar. studi klinis. Lebih banyak yang bisa dijelajahi Studi lebih lanjut tentang penggunaan Buparlisib pada kanker payudara sedang berlangsung, selain terus mengeksplorasi penggunaannya pada kanker payudara stadium lanjut reseptor hormon positif reseptor terapi endokrin (NCT01610284), dalam kombinasi dengan agen kemoterapi pada kanker payudara metastatik (NCT01300962, NCT02000882), kanker payudara triple-negatif juga merupakan arah yang menarik bagi para peneliti (NCT01790932). Menarik untuk dicatat bahwa studi tentang Buparlisib juga telah dilakukan pada populasi kami. studi tentang penggunaan Buparlisib pada tumor padat stadium lanjut seperti kanker payudara telah disimpulkan, tetapi hasilnya belum dipublikasikan (CTR20130853). Studi pada kanker payudara stadium lanjut yang resisten terhadap terapi endokrin reseptor estrogen-positif, HER2 & nbsp; -negatif sudah sampai & nbsp; fase III & nbsp; studi klinis (CTR20130871) dan perekrutan pasien telah selesai, jadi kita akan melihat seberapa baik Buparlisib & nbsp; dalam kombinasi dengan fulvestrant bekerja pada pasien ini. Ringkasan Pada kanker payudara stadium lanjut yang resisten terhadap terapi yang ditargetkan anti HER2 atau resisten terhadap terapi endokrin, kombinasi Buparlisib dapat membantu melawan resistensi dan mengontrol perkembangan tumor. Kanker payudara positif reseptor hormon, HER2 & nbsp; negatif, kombinasi Buparlisib & nbsp; memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan median hampir & nbsp; 2 & nbsp; bulan dan mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar & nbsp; sekitar 30% & nbsp;. HER2 & nbsp; positif, kanker payudara reseptor hormon-negatif memiliki tingkat pengendalian penyakit hampir & nbsp; 80% dengan & nbsp; Buparlisib & nbsp; dalam kombinasi. Efek samping seperti peningkatan transaminase, hiperglikemia, mual, kelelahan, diare, ruam dan kelainan suasana hati dapat menyertai periode Buparlisib, dan meskipun sebagian besar dapat ditoleransi, hal ini adalah sesuatu yang perlu dipertimbangkan ketika memilih untuk memberikan obat di masa depan. Lebih banyak penelitian tentang penggunaan Buparlisib pada kanker payudara sedang berlangsung, dan lebih banyak data diharapkan dapat memberikan kejutan tentang respons Buparlisib terhadap masalah resistensi obat.