Sirosis Bilier Primer (PBC) adalah penyakit autoimun yang ditandai dengan kerusakan progresif non-supuratif pada saluran empedu berukuran kecil dan menengah di hati. Manifestasi klinis PBC telah dikenali selama 150 tahun, tetapi baru sejak ditemukannya penanda spesifik untuk penyakit ini, yaitu antibodi anti mitokondria (AMA), pada tahun 1965, diagnosis PBC telah tersebar luas; histologi hati tidak lagi direkomendasikan pada setiap pasien untuk tujuan diagnostik murni. Titer AMA tidak berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit dan peran AMA dalam patogenesis PBC masih belum jelas. PBC ditandai dengan respons imun yang abnormal terhadap sel epitel saluran empedu yang normal atau respons imun yang normal terhadap sel epitel saluran empedu yang abnormal. Kerusakan epitel yang sama juga terjadi pada kelenjar ludah dan mungkin epitel pankreas, dengan tanda klinis yang disebut “sindrom kering”. Insiden PBC pada wanita berusia di atas 40 tahun telah ditemukan sekitar 1 dari 600 dalam survei epidemiologi di Eropa dan Amerika Serikat, dan telah terjadi peningkatan yang nyata dalam kejadiannya selama 20 tahun terakhir, mungkin karena deteksi dini yang sangat dini dari kasus-kasus awal dan peningkatan harapan hidup pasien. Terdapat perbedaan regional yang signifikan dalam kejadian PBC, dengan angka tertinggi di Inggris bagian utara dan Amerika Utara. Penyakit ini sebelumnya dianggap jarang terjadi di Cina, tetapi dalam beberapa tahun terakhir, karena orang-orang menjadi lebih sadar akan penyakit ini, mereka menemukan bahwa pasien dengan PBC tidak jarang terjadi di Cina. Pada tahun 2005, lebih dari 40 kasus dilaporkan, dan jumlah kasus yang dilaporkan melebihi 5.000 kasus. Kami telah secara rutin menguji antibodi anti-mitokondria sejak tahun 2001 dan telah mengidentifikasi rata-rata 1-2 kasus baru PBC per minggu, dengan lebih dari 300 kasus PBC yang telah diidentifikasi hingga saat ini. Presentasi klinis PBC tidak spesifik dan oleh karena itu mudah salah didiagnosis. Beberapa unit melaporkan tingkat kesalahan diagnosis awal sebesar 60-90%, dengan sebagian besar kesalahan diagnosis sebagai hepatitis virus (tidak diklasifikasikan) atau hepatitis non-A-non-E, tetapi juga sebagai hepatitis yang terkait dengan obat, perlemakan hati, kolelitiasis, dll. Sebagian besar kesalahan diagnosis berlangsung lama, berlangsung selama beberapa tahun atau bahkan lebih dari satu dekade. Sebagian besar kasus yang salah didiagnosis diobati secara tidak tepat, dengan beberapa pengobatan yang memperparah kerusakan hati dan mempercepat perkembangan penyakit. PBC adalah penyakit yang diperantarai oleh kekebalan tubuh, tetapi imunoterapi tidak efektif. Selain itu, pengobatan eksperimental pada pasien dengan PBC sulit dilakukan karena sebagian besar kasus masih dini dan tanpa gejala. Tidak ada penanda alternatif yang baik yang telah diidentifikasi untuk tindak lanjut jangka panjang penyakit ini. Jika penyakit ini berkembang menjadi gagal hati, transplantasi hati adalah satu-satunya pilihan yang efektif. Namun, ini adalah titik akhir yang “ambigu” untuk penelitian apa pun. Pengobatan PBC juga melibatkan manajemen dan pencegahan komplikasi hati dan ekstra hati yang timbul dari penyakit ini. Hanya jika kita benar-benar memahami patogenesis penyakit ini, barulah kita dapat menemukan terapi yang ditargetkan secara spesifik. 1. Tinjauan historis PBC Penulis pertama dalam literatur yang mendeskripsikan penyakit yang mungkin sama dengan PBC saat ini adalah Addison dan Gull, yang melaporkan seorang pasien dengan penyakit ini pada tahun 1851 ketika merawat kasus tumor kuning kulit di Rumah Sakit Guys. Pada tahun 1875, Hanot mengenali kolestasis sebagai inti dari penyakit ini, sehingga kemudian disebut oleh para ahli sebagai sirosis Hanot atau sirosis hati. Sirosis Hanot atau sirosis mirip tumor kuning karena adanya hubungan antara penyakit hati kolestatik ini dengan tumor kuning pada kulit. Nama sirosis bilier primer ditetapkan pada tahun 1949, ketika itu dimaksudkan untuk membedakannya dari sirosis sekunder yang disebabkan oleh penyumbatan saluran tebal ekstrahepatik. Pada tahun 1950, Ahrens dkk. menjelaskan secara rinci presentasi klinis sirosis bilier primer, yang saat itu dianggap sebagai penyakit langka, dengan tidak lebih dari 100 kasus yang dilaporkan di seluruh dunia sebelum tahun 1950. Karena pada awalnya dinamakan sebagai bentuk sirosis, nama ini sering disalahpahami dan banyak pasien yang didiagnosis dengan PBC ketika mereka sebenarnya tidak menderita sirosis yang sebenarnya, sebuah nama yang dapat menyebabkan ketidaknyamanan psikologis pada pasien. Berbagai upaya juga telah dilakukan untuk menggunakan nomenklatur lain yang berbeda, seperti penyakit bilier intrahepatik granulomatosa non supuratif kronis, yang pada akhirnya tidak dapat diterima secara universal. Oleh karena itu, PBC masih digunakan sebagai nama penyakit ini hingga hari ini. 2. Deskripsi presentasi klinis asli PBC Pada tahun 1959 Sheila Sherlock menggambarkan tindak lanjut pribadinya terhadap 42 kasus PBC dari tahun 1944 hingga 1959, 20 di antaranya muncul dengan pruritus, bahkan 11 tahun sebelum timbulnya penyakit kuning yang signifikan. Namun, pada 14 kasus, penyakit kuning diikuti oleh pruritus. Pada beberapa kasus, terdapat hepatomegali tetapi tidak ada keluhan (mungkin merupakan gambaran awal dari PBC tanpa gejala). Pada saat itu, tidak ada cara yang efektif untuk membedakan antara obstruksi saluran empedu intrahepatik dan ekstrahepatik, dan tidak ada pasien pada kelompok ini yang mengalami demam atau nyeri perut. Tinja berwarna bervariasi, sebagian besar berwarna normal dan jarang berwarna putih. Diagnosis sering ditegakkan setelah eksplorasi empedu bedah atau biopsi hati karena USG tidak tersedia pada saat itu, dan hanya lima dari 42 pasien yang didiagnosis tanpa eksplorasi bedah. Perubahan kulit tumor kuning sangat umum terjadi pada kasus-kasus yang dilaporkan oleh Sherlock. 16 dari 42 kasus muncul dengan tumor kuning, beberapa di antaranya merupakan tumor kuning datar, yang lainnya merupakan endapan nodular pada permukaan medial kelopak mata dan juga dapat ditemukan pada pergelangan tangan, bokong, lutut dan pergelangan kaki, namun tidak pernah ditemukan pada selubung tendon. Pasien-pasien ini tidak semuanya memiliki timbunan kolesterol di kulit karena hiperkolesterolemia. Sebuah penelitian terhadap 15 pasien yang diotopsi menemukan bahwa aterosklerosis tidak jarang terjadi pada kasus-kasus ini. Dia melaporkan korelasi yang signifikan antara tingkat hiperbilirubinemia dan persentase penyerapan lemak makanan. Foto rontgen tulang belakang dan tulang rusuk menunjukkan degenerasi tulang belakang dan patah tulang rusuk pada beberapa kasus. Pada beberapa pasien, massa tulang pasien menipis meskipun telah diberikan suplementasi VitD eksogen, sehingga pasien dengan PBC sering mengalami kombinasi osteoporosis. Enam belas dari 42 pasien memiliki riwayat perdarahan gastrointestinal, sembilan karena tukak lambung dan hanya tujuh karena varises esofagus. Pengukuran tekanan vena porta secara rutin dengan intravena trans-splenial menyebabkan komplikasi perdarahan. Penentuan tekanan baji arteriovenosa hepatik sebelum pembentukan sirosis mengakibatkan pasien mengalami hipertensi portal sebelum pembentukan sirosis. Konsep “hipertensi portal perisinusoidal” seperti yang ditunjukkan pada pasien dengan PBC belum sepenuhnya diterima hingga saat ini. Gagal hati, penyebab utama kematian pada 42 kasus ini, juga merupakan manifestasi penyakit yang terlambat dan tidak terjadi dalam empat tahun pertama. Pada gagal hati stadium lanjut, kolesterol serum dapat turun, tumor kuning pada kulit dapat menghilang dan ALP serum dapat kembali ke tingkat normal. 3. Penemuan tes diagnostik spesifik untuk PBC Pada tahun 1965 Walker et al. membuat penemuan penting dalam sejarah penelitian PBC. Mereka menemukan noda fluoresensi sitosol granulomatosa spesifik yang, ketika diuji dengan lapisan ganda fluoresensi pada bagian beku yang tertanam dan tidak tertanam pada bagian tiroid dan mukosa lambung manusia yang dibekukan, positif pada semua 32 kasus yang dicurigai sebagai PBC, sementara 21 kasus dengan obstruksi saluran empedu yang umum, 5 kasus kolestasis terkait obat, 4 kasus hepatitis virus kolestatik, dan 3 kasus kolestasis kronis dengan kolitis ulserativa, semuanya menunjukkan hasil negatif. semuanya menunjukkan hasil negatif. Karena USG, kolangiopankreatografi retrograde, CT scan dan MRI tidak tersedia pada saat itu, tes serum adalah reagen diagnostik yang paling penting pada saat itu. Para peneliti kemudian menemukan antigen mitokondria spesifik dan memungkinkan untuk mendeteksi antibodi anti mitokondria (AMA) dalam serum dengan teknik ELISA dan immunoblotting, tetapi meskipun metode baru ini sangat spesifik dan sensitif, tes imunofluoresensi masih merupakan salah satu tes yang paling berharga. 4. Gambaran histologis hepatik PBC Manifestasi perubahan histologis hepatik yang terkait dengan PBC pertama kali dijelaskan oleh Rubin dkk. pada tahun 1965 dan diuraikan lebih lanjut oleh Schemer pada tahun 1967 dalam empat tahap: (1) tahap cedera saluran empedu merah (2) tahap hiperplasia saluran empedu (3) tahap pembentukan septum berserat (4) tahap sirosis. Keempat tahap ini telah digunakan secara keseluruhan, meskipun ada modifikasi selanjutnya. Sekarang diketahui bahwa pasien-pasien yang satu-satunya manifestasinya adalah AMA serum positif memiliki perubahan patologis yang khas pada jaringan hati mereka. 5. Riwayat alamiah PBC Pada awalnya, keterbatasan kondisi pengujian berarti bahwa PBC tanpa gejala tidak dikenali, dan hanya sejak ditemukannya AMA dan meluasnya penggunaan skrining biokimiawi hati secara rutin, PBC tanpa gejala tahap awal dan PBC subklinis yang sebenarnya telah dikenali. PBC asimtomatik sekarang melebihi jumlah PBC bergejala. PBC asimtomatik biasanya ditemukan pada populasi lansia dan banyak pasien yang tetap tidak bergejala, dengan hampir 50% dari pasien ini meninggal karena penyebab non-hati. Oleh karena itu, saat ini, dokter tidak dapat dan tidak boleh berspekulasi tentang kapan pasien dengan PBC yang dikonfirmasi akan meninggal karena gagal hati. Dengan dikenalnya AMA sebagai penanda untuk PBC, telah ditemukan bahwa tingkat kepositifan penanda serum ini secara signifikan lebih tinggi pada keluarga pasien daripada pada populasi normal, sehingga menunjukkan adanya risiko keluarga untuk PBC. Selain itu, usia generasi pertama kerabat PBC masih muda, sehingga pasien yang relatif muda harus diselidiki untuk mengetahui adanya penyakit ini dalam keluarga dekat mereka. PBC telah secara signifikan dikaitkan dengan beberapa penyakit lain, yang oleh karena itu memiliki dasar patogenetik yang sama, seperti PBC yang dikombinasikan dengan tiroiditis Heshinoto, yang disebabkan oleh fungsi kekebalan tubuh yang tidak normal. Polimorfisme genetik dikaitkan dengan sejumlah faktor seperti kontrol pemrosesan antigen dan produksi sitokin dalam kaitannya dengan penyakit ini. Meskipun demikian, hingga saat ini belum banyak laporan mengenai penelitian yang relevan. Dengan Proyek Genom Manusia yang saat ini sedang berlangsung, diyakini bahwa hasil genetik untuk pasien PBC dapat tersedia dalam waktu dekat. 7. PBC dan faktor lingkungan Pada tahun 1972, Douglas dan Pinlayson melaporkan bahwa seorang ibu dan seorang tetangga yang merawat seorang pasien dengan diagnosis pasti PBC telah mengembangkan PBC, sebuah fenomena yang pertama kali disarankan untuk memiliki peran faktor lingkungan dan genetik dalam pengembangan PBC. Tidak lama setelah laporan ini, David Trigger juga menemukan insiden PBC yang relatif tinggi pada penduduk di sekitar waduk tertentu. Laporan serupa dari daerah Hiroshima, Jepang, menunjukkan bahwa paparan bom atom mungkin merupakan faktor risiko PBC. Sebuah kelompok PBC baru-baru ini telah dilaporkan dari timur laut Inggris. Dalam dua laporan, satu dari Inggris, semua kasus dan kontrol yang sesuai dengan usia dan jenis kelamin dipilih di wilayah timur laut Inggris antara tahun 1993 dan 1995 dan diminta untuk mengisi kuesioner pos yang dikelola sendiri termasuk riwayat medis dan komponen gaya hidup, mengumpulkan informasi tentang 100 pasien dan 223 kontrol. Predisposisi keluarga untuk PBC ditemukan kurang jelas dari yang diperkirakan sebelumnya: hanya ada hubungan yang lemah dengan penyakit autoimun lainnya, tidak ada hubungan dengan faktor-faktor yang diperkirakan sebelumnya seperti operasi, kehamilan, infeksi di masa lalu, vaksinasi dan pengobatan, dan tidak ada hubungan dengan faktor gaya hidup yang tidak dipertimbangkan sebelumnya (konsumsi alkohol, kepemilikan hewan peliharaan, atau kejadian yang membuat stres), dan yang mengejutkan adalah hubungan dengan riwayat merokok (pernah merokok: 76% pada kasus 76% kasus dan 57% kontrol, rasio odds 2,4; 20 tahun atau lebih merokok: 64% kasus dan 35% kontrol, rasio odds 3,5), dan hubungan yang signifikan dengan psoriasis (13% kasus dan 3% kontrol, rasio odds 4,6) dan eksim (3% kasus dan 11% kontrol, rasio odds 0,13), yang mungkin berguna untuk penyelidikan lebih lanjut. Studi eksperimental terbaru menunjukkan bahwa organisme eksogen dapat menginduksi perubahan pada protein PDC-E2 endogen (substrat AMA), yang mengarah pada deteksi AMA melalui tes serum, yang menunjukkan infeksi sebagai faktor patogenetik. Ada beberapa laporan dalam literatur yang melibatkan beberapa infeksi yang berbeda, yang paling sering adalah bakteri, yang terkait erat dengan PBC. Hati merespons infeksi atau xenobiotik dengan adanya sel sarkoid atau eosinofilik, dan ini sangat umum terjadi pada perubahan histologis hati PBC. 8. Pengobatan PBC Karena antigen perangsang dalam patogenesis PBC belum teridentifikasi, pengobatan penyakit ini tidak spesifik. Pengobatan terutama ditujukan pada beberapa gejala spesifik yang terkait dengan penyakit hati kolestatik kronis, seperti pengobatan untuk pruritus dan pencegahan komplikasi jangka panjang osteoporosis. Pengobatan spesifik bertujuan untuk mencegah perkembangan lebih lanjut dari penyakit hati dan mencakup imunosupresi, antifibrosis dan kolestasis, tetapi pengobatan yang efektif untuk PBC yang memenuhi persyaratan ini saat ini masih sangat kurang, sebagian karena sangat sulit untuk memandu uji coba terapeutik untuk penyakit ini. Penyakit ini masih relatif jarang terjadi secara klinis (1994 faktornya 14,1/106) dan oleh karena itu penelitian multisenter yang besar diperlukan untuk mendapatkan jumlah orang yang cukup. Karena pengamatan utama adalah kematian atau kebutuhan untuk transplantasi hati, maka durasi uji klinis pada kasus-kasus awal tanpa gejala harus sangat lama. Sebagai gantinya, beberapa skor faktor risiko prognostik telah dikembangkan pada pasien dengan PBC, tetapi hanya berlaku untuk pasien bergejala. Saat ini belum ada kriteria yang baik untuk menguji efektivitas dan kelangsungan hidup dari kasus-kasus awal. Mungkin di masa depan, indikator molekuler prognosis penyakit hati akan menjadi indikator alternatif di masa depan. Pengembangan terapi yang ditargetkan akan meningkatkan efektivitas pengobatan setelah ko-aktivator penyakit ini diidentifikasi. Sementara itu, para peneliti perlu menentukan: bagaimana membedakan antara orang yang tidak bergejala awal dengan penyakit yang sudah ada dan mereka yang lebih mungkin berkembang menjadi penyakit hati dekompensasi.