Analog prostasiklin adalah kelas obat pertama yang dipasarkan untuk pengobatan hipertensi pulmonal yang ditargetkan, dan perubahan penting dalam prognosis buruk pasien dengan hipertensi pulmonal. Ini termasuk epoprostenol intravena (Epoprostenol), travoprost subkutan (Treprostinil), iloprost inhalasi (Iloprost), dan beraprost oral (Beraprost). Saat ini, semua obat prostasiklin memerlukan injeksi intravena, injeksi subkutan, atau inhalasi nebulisasi, kecuali Beraprost, yang diberikan secara oral. Namun, kinerja hemodinamik beraprost tidak memuaskan karena penyerapan, waktu mapan, dan waktu paruh. Saat ini, beprost disetujui untuk pengobatan hipertensi pulmonal di Jepang dan Korea. Dalam artikel ini, kami meninjau sejarah penelitian tentang beprostol. PGI2 adalah metabolit asam arakidonat yang dilepaskan dari fosfolipid membran dan terutama diproduksi oleh sel endotel vaskular. PGI2 juga menghambat sintesis kolagen dalam sel otot polos pembuluh darah dan fibroblas paru-paru. PGI2 dihidrolisis menjadi 6-keto-PGF1α yang tidak aktif dalam pH normal dan memiliki waktu paruh sekitar 6 menit pada manusia (37oC, pH 7,4). Pembersihan plasma PGI2 setelah injeksi intravena tinggi (93 ml / menit / kg), dengan volume distribusi kecil (357 ml / kg) dan waktu paruh plasma pendek (2 menit).1 Natrium Bepridocycline adalah analog prostasiklin aktif pertama secara oral. Ini cepat diserap dalam puasa, mencapai konsentrasi puncak setelah 30 menit, dan memiliki waktu paruh klirens 35-40 menit2. II. Studi eksperimental Tanonaka3 dkk. menempatkan jantung kelinci dalam hipoksia selama 20 menit dan kemudian memulihkannya selama 45 menit, dan mengamati fungsi jantung dan perubahan metabolisme pada dua kelompok kelinci dengan dan tanpa beprostol di bawah hipoksia. Hasil penelitian menunjukkan bahwa miokardium kelompok yang diobati dengan beprostatin secara signifikan menghambat peningkatan kalsium jaringan dan mengurangi produksi kreatin kinase dan metabolit ATP di bawah hipoksia. Beprost bermanfaat untuk pemulihan fungsi miokard dan metabolisme setelah hipoksia. Tamaoki4 et al. mempelajari saluran napas anjing dan menemukan bahwa beraprost tidak hanya efektif diaped otot polos saluran napas dengan meningkatkan produksi cAMP dan menstimulasi Na + – K + – ATPase, tetapi juga mengurangi efek kontraktil yang dimediasi secara saraf dengan menghambat pelepasan asetilkolin dari ujung saraf kolinergik. Saito5 dkk. memberikan beraprost pada tikus hipoksia kronis dan normoksik secara terpisah dan menunjukkan bahwa beraprost menyebabkan vasodilatasi paru pada kedua kelompok, tetapi efek vasodilatasi lebih berkelanjutan pada kelompok hipoksia. Miyata et al6 memberikan beprostin oral pada tikus dengan hipertensi pulmonal yang diinduksi soda lily liar dan menemukan bahwa beprostin tidak hanya memiliki efek vasodilatasi paru dan agregasi anti-platelet, tetapi juga mengurangi produksi faktor inflamasi seperti IL-1, IL-6 dan TNF, secara efektif mengurangi perkembangan penyakit pada tikus PAH. efek inotropik, dan aksinya dikaitkan dengan mediasi reseptor TXA2. Kaneshige et al8 menemukan bahwa beprost menghambat fibrosis miokard pada lapisan endomiokardial miokardium ventrikel sehingga memperlambat hipertrofi miokard akibat hipertensi. Penggunaan beprost dalam jangka panjang dapat mempertahankan fungsi diastolik miokard dan mencegah fibrosis interstitial miokard. Studi terbaru juga menemukan bahwa beraprost menginduksi produksi oksida nitrat dan fosforilasi nitrat oksida sintase, yang dimediasi oleh jalur cAMP/protein kinase A pada posisi 1179-serin fosforilasi. Beraprost juga meningkatkan ekspresi beberapa gen termasuk angiogenesis, anti aterosklerosis dan fungsi endotel dan menurunkan ekspresi gen aterosklerotik.9 III. Studi klinis Beraprost dimulai di Jepang pada tahun 1995 untuk pengobatan hipertensi pulmonal. Sebuah studi terbuka dengan ukuran sampel kecil10 menunjukkan bahwa beprost memperbaiki hemodinamik hipertensi arteri pulmonal idiopatik (IPAH), dengan sebagian besar pasien menunjukkan peningkatan fungsi jantung dan penurunan 26% resistensi pembuluh darah paru setelah tindak lanjut selama 2 bulan.11 Nagaya dkk. melakukan penelitian prospektif terbuka yang menunjukkan bahwa 24 pasien dengan IPAH yang menggunakan beprost mengalami peningkatan 3 Vizza12 dkk. menindaklanjuti 13 pasien dengan hipertensi pulmonal berat dengan pengobatan beraprost oral selama 12 bulan. Studi ini menemukan bahwa setelah 1 bulan pengobatan, rata-rata kelas fungsi jantung menurun dari 3,4 menjadi 2,9 (p < 0,05) dan jarak berjalan kaki 6 menit (6MWD) meningkat dari 213 menjadi 276 m (p < 0,05), tanpa perbedaan yang signifikan pada tekanan sistolik arteri pulmonalis. Pada tindak lanjut 12 bulan, fungsi jantung, toleransi olahraga, dan tekanan sistolik arteri pulmonalis terus membaik pada 11 pasien. Dua studi klinis multisenter prospektif, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dilakukan di Eropa dan Amerika Serikat pada tahun 2002 dan 2003, masing-masing, untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan beprostol dalam pengobatan hipertensi pulmonal. 2002 Galie13 dkk. melakukan penelitian prospektif 12 minggu, double-blind, acak, terkontrol plasebo yang membandingkan 130 pasien dengan pasien hipertensi pulmonal fungsi jantung kelas II-III yang diacak untuk pengobatan dengan beraprost atau plasebo. Rata-rata pengobatan 80ug qid pada kelompok beraprost menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam toleransi latihan, dengan peningkatan 25 m dalam 6MWD, termasuk peningkatan 45 m yang lebih signifikan pada pasien IPAH, dan penurunan yang signifikan dalam skor pernapasan Borg. Namun, tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter hemodinamik dan tingkat kelangsungan hidup antara kedua kelompok. Reaksi yang merugikan akibat beraprost sebagian besar terkait dengan vasodilatasi sirkulasi tubuh dan biasanya terjadi pada awal pemberian obat, yang mungkin berangsur-angsur berkurang dan hilang. Pada tahun 2003, Barst14 mempelajari efek terapeutik beraprost oral pada hipertensi pulmonal. 116 pasien dengan hipertensi pulmonal diacak untuk menerima dosis beraprost dan plasebo yang dapat ditoleransi maksimum untuk jangka waktu 12 bulan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 6MWD meningkat 22 m pada 3 bulan dan 31 m pada 6 bulan dibandingkan dengan baseline pada kelompok pengobatan dibandingkan dengan kelompok plasebo, tetapi tidak berubah pada 9 atau 12 bulan. Kelangsungan hidup 1 tahun tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kemanjuran beraprost dalam mengobati hipertensi pulmonal dapat berkurang seiring waktu. Berdasarkan hasil penelitian ini, tidak ada indikasi yang telah disetujui untuk pengobatan hipertensi pulmonal dengan beprostol di Eropa atau Amerika Serikat. Dalam sebuah studi terkontrol yang diselesaikan oleh Ono15 pada tahun 2003, beprost oral terbukti efektif dalam mengurangi tekanan arteri pulmonalis dan resistensi paru total pada pasien dengan hipertensi pulmonal tromboemboli kronis (CTEPH) dibandingkan dengan kelompok pengobatan konvensional, tetapi tidak menunjukkan peningkatan curah jantung, dengan sekitar 50% pasien yang diobati dengan beprost memiliki status fungsional yang lebih baik. Pada tahun 2006, Vizza16 dkk. merawat delapan pasien dengan CTEPH dan delapan pasien dengan IPAH dengan beraprost oral, dan setelah 6 bulan kelas fungsional jantung pasien membaik, menurun dari 2,7±0,6 menjadi 2,0±0,24 pada kelompok CTEPH dan dari 3,0±0,26 menjadi 2,1±0,25 pada kelompok IPAH. 6MWD meningkat secara signifikan dari 312±31m menjadi 373±29m pada kelompok CTEPH dan dari 303±31m menjadi 347±39m pada kelompok IPAH. Karena waktu paruh yang pendek, beraprost sodium memerlukan beberapa dosis, yang dapat menyebabkan kadar darah tidak stabil dan mempengaruhi kepatuhan pasien terhadap obat. Formulasi long-acting beraprost oral (TRK-100STP) saat ini sedang menjalani studi klinis yang relevan.17,18 Kunieda18 dkk. melakukan studi multisenter terbuka TRK-100STP dalam pengobatan hipertensi pulmonal. 46 pasien dengan hipertensi pulmonal diobati dengan TRK-100STP oral selama 12 minggu dan menemukan peningkatan yang signifikan pada 6MWD sebesar 33,4 ±TRK-100STP diharapkan menjadi obat perwakilan baru dari kelas prostasiklin oral. Terapi kombinasi Kombinasi dari beberapa penelitian yang disebutkan di atas menunjukkan bahwa khasiat jangka pendek beraprost saja dalam pengobatan hipertensi pulmonal adalah positif, tetapi khasiat jangka panjangnya buruk. Terapi kombinasi dapat memanfaatkan mekanisme kerja obat yang berbeda untuk memaksimalkan kegunaan klinis. Ueno19 et al. melaporkan kemanjuran antagonis reseptor endotelin A TA-0201 dikombinasikan dengan beraprost dalam pengobatan hipertensi pulmonal pada sekelompok tikus. Penelitian ini membagi tikus dengan hipertensi pulmonal (PH) yang diinduksi soda lily liar ke dalam lima kelompok: kelompok kontrol normal, kelompok PH yang diobati dengan plasebo, kelompok yang diobati dengan TA-0201, kelompok yang diobati dengan beraprost, dan kelompok yang diobati dengan kombinasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tekanan sistolik ventrikel kanan dan indeks berat ventrikel kanan lebih rendah pada kelompok yang diobati beraprost dan kelompok antagonis reseptor ET-A daripada kelompok yang diobati plasebo, dan pengurangannya lebih jelas pada kelompok yang diobati kombinasi. Oleh karena itu, terapi kombinasi lebih unggul daripada monoterapi. Itoh20 dkk. melaporkan efek sildenafil yang dikombinasikan dengan beraprost dalam pengobatan hipertensi pulmonal pada sekelompok tikus. Penelitian ini secara acak membagi tikus ke dalam kelompok kontrol, kelompok yang diobati dengan sildenafil, kelompok yang diobati dengan beraprost dan sildenafil dikombinasikan dengan kelompok yang diobati dengan beraprost, 10 tikus dalam setiap kelompok dirawat selama 3 minggu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tekanan sistolik ventrikel kanan, indeks berat ventrikel kanan, dan tingkat penebalan dinding ventrikel secara signifikan lebih rendah pada kelompok perlakuan kombinasi daripada kelompok monoterapi. 6 minggu kemudian, tingkat kelangsungan hidup tikus pada kelompok perlakuan sildenafil, beraprost, dan kombinasi secara signifikan lebih tinggi, 30% pada kelompok kontrol, 90% pada kelompok sildenafil, 80% pada kelompok beraprost, dan 100% pada kelompok perlakuan kombinasi. Sildenafil melebarkan pembuluh darah paru dengan meningkatkan cGMP endotel, sementara beraprost melebarkan pembuluh darah paru dengan meningkatkan cAMP. Dan ditemukan bahwa kombinasi kedua obat tersebut meningkatkan kadar cGMP intraseluler lebih dari sildenafil saja dan meningkatkan kadar cAMP intraseluler lebih dari beraprost saja. Dengan demikian kedua obat tersebut secara sinergis mengurangi pelebaran pembuluh darah paru dan mengobati hipertensi pulmonal. Ikeda21 dkk. mengamati perubahan hemodinamik pada enam pasien dengan hipertensi pulmonal sedang sampai berat dengan beraprost oral dan beraprost oral dan sildenafil pada periode pasca-dosis segera. Parameter hemodinamik menunjukkan penurunan yang signifikan pada tekanan arteri pulmonalis rata-rata dan resistensi pembuluh darah paru pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan kelompok beprost saja, dan penurunan parameter ini berlangsung lebih lama dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan beprost saja. Laporan kasus keberhasilan pengobatan hipertensi pulmonal berat dengan beprostol yang dikombinasikan dengan sildenafil tidak jarang terjadi22-24 , tetapi masih kurang uji klinis skala besar untuk memastikan efikasi dan keamanan jangka panjangnya. V. KESIMPULAN Beprost adalah analog prostasiklin yang aktif secara oral yang dapat meningkatkan toleransi latihan dengan penggunaan jangka pendek tetapi memiliki kemanjuran jangka panjang yang buruk. Ini dapat meningkatkan prognosis pada pasien dengan CTEPH. Terapi kombinasi diharapkan menjadi pilihan pengobatan yang efektif, aman dan ekonomis.