Pedoman untuk pengelolaan anemia hemolitik autoimun
(Edisi 2022)
I. Gambaran Umum
Anemia hemolitik autoimun (AIHA) adalah sekelompok anemia hemolitik di mana fungsi kekebalan tubuh yang abnormal menyebabkan hiperfungsi sel B yang menghasilkan antibodi terhadap sel darah merah mereka sendiri, yang menarik autoantibodi dan/atau komplemen, yang mengakibatkan penghancuran yang dipercepat dan memperpendek masa hidup sel darah merah. Insiden tahunan AIHA telah terbukti (0,8-3,0)/100.000. Menurut suhu optimal untuk reaksi antara autoantibodi dan sel darah merah, AIHA dapat dibagi menjadi tipe antibodi hangat (37°C, 60-80%), tipe antibodi dingin (20-20%), dan tipe antibodi dingin (20-30%).
AIHA dapat dibagi menjadi tipe antibodi hangat (37°C, 60-80%), tipe antibodi dingin (20°C, 20-30%) dan tipe antibodi campuran hangat dan dingin (sekitar 5%).
（AIHA dibagi menjadi tipe primer dan sekunder. Sekitar 50% dari AIHA antibodi hangat adalah sekunder akibat gangguan hematopoietik dan limfoproliferatif seperti leukemia limfositik kronis, limfoma non-Hodgkin, limfoma Hodgkin, penyakit Castleman, mielofibrosis, tumor padat, gangguan kekebalan tubuh, infeksi, obat-obatan, gangguan imunodefisiensi primer, kehamilan, dan transplantasi sel punca haematopoietik pasca-alogenik.
Kriteria diagnostik dan pengetikan
(i) Kriteria diagnostik.
Kadar hemoglobin memenuhi kriteria untuk anemia.
Autoantibodi eritrosit terdeteksi.
Setidaknya salah satu dari yang berikut ini terpenuhi: persentase retikulosit>4 atau nilai absolut>120×109/L; protein mutiara terkonjugasi<100 mg/L; bilirubin total ≥17.1μ
mol / L (bilirubin non-konjugasi yang didominasi peningkatan).
(ii) Pengetikan.
Tergantung pada apakah penyebabnya jelas atau tidak, ada dua kategori: sekunder dan primer.
Menurut suhu optimal bagi autoantibodi untuk berikatan dengan sel darah merah, ada jenis antibodi hangat, jenis antibodi dingin (termasuk sindrom aglutinin dingin (CAS) dan hemoglobinuria dingin paroksismal (PCH)) dan jenis campuran.
Berdasarkan hasil pengujian autoantibodi sel darah merah, ada jenis autoantibodi-positif dan autoantibodi-negatif. AIHA negatif autoantibodi didiagnosis ketika gejala klinis konsisten dengan anemia hemolitik, kecuali anemia hemolitik lainnya, dan ketika terapi imunosupresif efektif.
(iii) Anemia hemolitik autoimun antibodi hangat.
Tanda-tanda klinis dan laboratorium dari anemia hemolitik, seperti malaise, pucat, ikterus, splenomegali, dll. dan bukti laboratorium dari peningkatan serum bilirubin tidak langsung, peningkatan serum laktat dehidrogenase, penurunan protein manik pengikat dan peningkatan nilai retikulosit absolut.
Tes globulin anti-manusia langsung yang positif (tes Coombs) biasanya IgG, IgG+C3 dan kadang-kadang IgA.
Jika tes Coombs negatif (termasuk IgG, IgM, C3), tetapi gambaran klinisnya konsisten, terapi imunosupresif seperti adrenokortikosteroid efektif, dan anemia hemolitik lainnya dapat disingkirkan, AIHA dengan tes Coombs negatif dapat dipertimbangkan. 4. Penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, dan kolitis ulseratif perlu disingkirkan.
Penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, kolitis ulseratif atau penyakit lain seperti tumor sistem limfatik (termasuk tumor sistem limfatik kronis, termasuk tumor limfositik kronis) harus disingkirkan.
(iv) Sindrom aglutinin dingin.
(iv) Sindrom aglutinin dingin.
Manifestasi klinis dan laboratorium yang konsisten dengan anemia hemolitik: sianosis daun telinga, ujung hidung dan jari-jari di lingkungan yang dingin, yang menghilang saat pemanasan; tanda-tanda anemia atau ikterus mungkin ada; tes laboratorium menunjukkan peningkatan bilirubin dan episode hemoglobinuria berulang.
Tes aglutinin dingin adalah positif.
Tes Coombs langsung hampir selalu melengkapi C3.
(v) Hemoglobinuria dingin paroksismal.
Temuan klinis dan laboratorium yang konsisten dengan anemia hemolitik: misalnya episode hemoglobinuria setelah terpapar dingin, episode anemia progresif yang cepat, bilirubin yang meningkat pada tes laboratorium, episode hemoglobinuria yang berulang dengan hemoglobinuria yang mengandung zat besi, dll.
Tes hemolitik panas-dingin positif.
Tes Coombs langsung positif untuk komplemen tipe C3.
Presentasi klinis
Manifestasi klinis AIHA beragam, dengan variabilitas yang besar dalam kecepatan onset, derajat hemolisis dan perjalanan penyakit. Manifestasi klinis anemia dan hemolisis sering hadir, dan AIHA sekunder sering dikaitkan dengan manifestasi klinis penyakit primer.
(i) Gejala khas.
Tanda-tanda hemolisis mungkin ada, seperti kelemahan, anemia, penyakit kuning, perubahan warna urin, splenomegali, dll. Pasien dengan krisis hemolitik mungkin mengalami nyeri punggung, menggigil, demam tinggi, sinkop, hemoglobinuria, dll.
Pucat dan penyakit kuning terlihat pada sekitar 1/3 pasien.
Splenomegali terdapat pada lebih dari separuh kasus dan biasanya membesar ringan hingga sedang, cukup keras dan tidak nyeri. Pada kasus AIHA primer, sekitar 1/3 memiliki hepatomegali ringan, yang cukup keras dan tidak menyakitkan, dan pembesaran yang ditandai jarang terjadi.
Kelenjar getah bening membesar hanya pada 23 pasien dengan AIHA primer dan 37 pasien dengan AIHA sekunder akibat penyakit sistem limforetikular.
(ii) Gejala penyerta.
1. AIHA antibodi hangat: paling sering sekunder untuk penyakit lain, sering dengan tanda-tanda penyakit primer selain tanda-tanda khas hemolisis, dan dapat disertai dengan pembesaran hati, limpa, penyakit kuning dan pembesaran kelenjar getah bening. Bila onset penyakitnya cepat, mungkin ada anemia, demam tinggi, menggigil, nyeri punggung, muntah, diare, dan sakit kepala, mudah tersinggung dan koma jika anemia signifikan. AIHA tipe antibodi dingin: sindrom aglutinin dingin: diperparah oleh dingin, sering bermanifestasi sebagai sianosis pada tungkai terminal.
Hal ini sering dimanifestasikan sebagai sianosis pada tungkai terminal, atau bahkan radang dingin dan gangren, dan mungkin terkait dengan fenomena Raynaud.
3. Hemoglobinuria dingin paroksismal: timbulnya hemoglobinuria terjadi beberapa menit atau beberapa jam setelah stimulus dingin. Serangan akut dapat mencakup menggigil, demam tinggi, kelemahan umum, ketidaknyamanan perut, nyeri otot di punggung dan tungkai bawah, mual dan muntah selama beberapa jam atau hari. Hal ini dapat disertai dengan splenomegali, hiperbilirubinemia dan, dalam serangan berulang, feritinuria. Sifilis dapat disertai dengan fenomena Raynaud dan, dalam beberapa kasus, urtikaria.
Tes tambahan
(i) Analisis sel darah perifer.
Gambaran darah perifer menunjukkan berbagai tingkat penurunan hemoglobin, dan anemia biasanya orto
Persentase dan nilai absolut retikulosit secara signifikan lebih tinggi. Jumlah sel darah putih normal atau sedikit meningkat, dan trombosit normal atau meningkat.
(ii) Sitomorfologi sumsum tulang.
Gambaran sumsum tulang secara khas adalah proliferasi sel darah merah remaja dengan rasio granulosit/merah terbalik dan sesekali terjadi perubahan megaloblastik ringan. Dalam kasus remitting crisis, sumsum tulang bersifat hipoproliferatif, dengan penurunan sel darah utuh dan retikulosit.
(iii) Pemeriksaan biokimia.
Bilirubin serum total yang meningkat, bilirubin tidak langsung yang dominan, dehidrogenase laktat yang meningkat, dan globulin terkonjugasi yang menurun pada hemolisis akut dapat terlihat, tetapi ini tidak spesifik.
(iv) Tes khusus.
Tes autoantibodi eritrosit.
Uji antiglobulin langsung (DAT) mendeteksi autoantibodi pada membran sel darah merah yang tertutup. Suhu pengikatan optimal autoantibodi hangat ke sel darah merah adalah 37°C, dan suhu pengikatan optimal autoantibodi dingin ke sel darah merah adalah 0-5°C.
Uji antiglobulin tidak langsung (IAT) mendeteksi antibodi hangat bebas dalam serum.
Uji aglutinin dingin mendeteksi aglutinin dingin dalam serum. Aglutinin dingin adalah antibodi dingin tipe IgM yang paling baik mengikat sel darah merah pada suhu 0 hingga 5°C. CAS didiagnosis ketika potensi aglutinin dingin & gt; 1:32. DAT untuk CAS positif untuk komplemen C3.
Antibodi D-L adalah hemolisin dingin tipe IgG yang berikatan dengan sel darah merah pada suhu 0-4 ° C dan mengadsorpsi komplemen, tetapi tidak terjadi hemolisis; hemolisis terjadi pada suhu 30-37 ° C. Tes hemolisis dingin yang positif untuk PCH dikaitkan dengan hasil DAT positif untuk komplemen C3.
Etiologi.
Diagnosisnya adalah AIHA primer tanpa adanya penyakit yang mendasari dan AIHA sekunder dengan adanya penyakit yang mendasari (Tabel 1).
Tabel 1 Penyebab umum anemia hemolitik autoimun sekunder
Gangguan limfoproliferatif
Tumor padat/kista dermatomal ovarium Penyakit autoimun
Infeksi
Imunodefisiensi
Obat-obatan
Leukemia limfositik kronis Limfoma non-Hodgkin lainnya
Gammaglobulinemia IgM monoklonal IgM yang tidak disebutkan namanya Limfoma Hodgkin yang signifikan
Sindrom limfoproliferatif autoimun
Lupus eritematosus sistemik Tiroiditis Hashimoto Kolitis ulseratif
Infeksi Mycoplasma Infeksi EBV
Infeksi sitomegalovirus Infeksi mikrovirus
Infeksi virus imunodefisiensi manusia Infeksi virus hepatitis
Rotavirus dan infeksi enterovirus lainnya Infeksi Adenovirus
Infeksi virus syncytial pernapasan dan virus influenza
Penyakit imunodefisiensi varian umum Penyakit imunodefisiensi gabungan primer
Analog purin: fludarabine, cladribine Sefalosporin: ceftetan, ceftriaxone Piperacillin
Penghambat beta-laktamase: tazobaktam, sulbaktam
Imunisasi non-kontraktual golongan darah
Hemolisis kronis setelah transfusi transplantasi sel punca hematopoietik alogenik/transplantasi organ padat untuk inkompatibilitas golongan darah
V. Diagnosis banding
(i) Hemoglobinuria tidur paroksismal.
Hal ini mirip dengan hemoglobinuria dingin paroksismal, tetapi terjadi setelah tidur dan tidak terkait dengan rangsangan dingin, dan dapat dibedakan dari yang terakhir dengan tes hemolisis dingin negatif dan tes hemolisis asam positif dan tes air gula.
(ii) Purpura trombotik trombositopenik.
Ini adalah hemolisis mikroangiopatik dengan tes globulin anti-manusia negatif dan sejumlah besar sel litik selain sel-sel bulat kecil yang tidak teratur dalam apusan darah.
(iii) Sferositosis herediter.
Ini adalah bentuk anemia hemolitik dengan cacat bawaan pada membran sel darah merah dan ditandai dengan anemia, penyakit kuning dan splenomegali.
(iv) Penyakit lain yang dapat menyebabkan fenomena Raynaud.
Ada kesamaan dengan AIHA, yaitu keduanya memiliki sianosis pada ekstremitas terminal, tetapi yang pertama tidak terkait dengan dingin dan memiliki uji set kondensasi negatif.
VI. Pengobatan
(i) Pengobatan suportif.
Adanya autoantibodi pada AIHA membuat pencocokan silang menjadi lebih sulit dan meningkatkan risiko reaksi transfusi hemolitik akibat antibodi homolog.
Waktu transfusi harus didasarkan pada derajat anemia, ada atau tidak adanya gejala yang signifikan, dan seberapa cepat hal itu terjadi. Pada pasien dengan anemia hemolitik akut, mereka yang dapat menyingkirkan antibodi homozigot pada permulaan gejala yang parah harus segera ditransfusikan dengan sel darah merah. Pada anemia kronis, transfusi tidak diperlukan jika hemoglobin di atas 70 g/L. Jika hemoglobin antara 50 dan 70 g/L, transfusi mungkin tepat jika ada gejala yang tidak dapat ditoleransi, dan jika hemoglobin di bawah 50-70 g/L, transfusi harus diberikan.
Uji autoantibodi terhadap kekhususan golongan darah ABO dan Rh, pemilihan donor dan pencocokan silang. Jika crossmatch bukan merupakan kecocokan yang sempurna, gunakan spesimen yang paling tidak reaktif dari beberapa spesimen untuk transfusi. Titrasi lambat dan pengamatan ketat untuk reaksi transfusi.
Jangan menekankan penggunaan sel darah merah yang dicuci dalam resusitasi.
Plasmaferesis atau terapi imunosupresif dapat diindikasikan jika terapi konvensional tidak efektif.
Pengobatan.
Glukokortikoid pra-transfusi dapat mengurangi insiden reaksi transfusi.
Penggunaan glukokortikoid sebelum transfusi dapat mengurangi insiden reaksi transfusi.
Selain itu, perhatian harus diberikan pada alkalinisasi dan diuresis, de-yellowing bilier, dan keseimbangan elektrolit.
(ii) Glukokortikoid.
Direkomendasikan jika tidak ada kontraindikasi terhadap penggunaan glukokortikoid. Dosis awal yang disarankan
Dosis awal yang direkomendasikan adalah 1 mg/(kg-d) berdasarkan prednison, yang dapat dikonversi ke infus deksametason intravena, metilprednisolon, dll. yang sesuai. Glukokortikosteroid harus diberikan sampai volume sel darah merah
Dosis awal yang direkomendasikan adalah 1 mg/(kg-d) berdasarkan prednison.
Pertimbangkan untuk mengurangi dosis. Jika hasil ini tidak tercapai setelah 4 minggu pengobatan dengan dosis yang dianjurkan, dianjurkan untuk memberikan dosis lini kedua. AIHA parah akut mungkin memerlukan 100-200 mg/d methylprednisolone selama 10-14 hari untuk mengendalikan penyakit.
Dosis harus dipertahankan selama 1 bulan setelah normalisasi hemoglobin dan kemudian dikurangi. Pantau kadar hemoglobin dan nilai retikulosit absolut secara cermat selama periode ini. Pertimbangkan untuk menghentikan glukokortikoid ketika dosis prednison dikurangi menjadi 5mg/d dan remisi berlanjut selama 2-3 bulan.
AIHA antibodi dingin sebagian besar bersifat sekunder dan pengobatannya berbeda dari AIHA antibodi hangat.
(iii) Pengobatan lini kedua.
Pengobatan lini kedua direkomendasikan untuk (1) resistensi terhadap glukokortikoid atau dosis pemeliharaan di atas 15 mg / hari (berdasarkan prednison); (2) kontraindikasi atau intoleransi lain terhadap terapi glukokortikoid; (3) AIHA berulang; (4) AIHA refrakter / berat.
Penanganan lini kedua meliputi splenektomi, rituximab, siklosporin A dan imunosupresan sitotoksik.
Splenektomi.
Splenektomi dapat dipertimbangkan untuk AIHA antibodi hangat yang refrakter; tidak ada indikator untuk memprediksi kemanjuran splenektomi. Terdapat peningkatan insiden infeksi setelah splenektomi, tetapi hubungan dengan imunosupresi tidak dapat disingkirkan. Komplikasi lainnya termasuk trombosis vena, emboli paru dan hipertensi pulmonal.
Rituximab.
Dosis rituximab adalah 375mg/(m2-d) untuk 4 dosis pada hari ke-1, 8, 15 dan 22. Dosis rituximab yang lebih kecil (100 mg/d) juga telah dilaporkan dapat mengurangi beban keuangan pada pasien dan mengurangi efek samping tanpa mengurangi efikasi. Pemantauan kadar limfosit B dapat memandu pengelolaan komplikasi rituximab termasuk infeksi dan leukoencephalopathy multifokal progresif. Rituximab harus digunakan pada pasien dengan infeksi virus hepatitis B yang secara efektif dikontrol oleh antivirus dan sedang dalam dosis kontinu.
Imunosupresan sitotoksik.
Yang paling umum digunakan adalah siklofosfamid, azatioprin dan vinkristin, yang umumnya efektif pada 40-60% dan masih digunakan dalam kombinasi dengan glukokortikoid pada kebanyakan kasus.
Efek samping siklosporin A termasuk hiperplasia gingiva, pertumbuhan rambut, hipertensi, peningkatan bilirubin dan gangguan fungsi ginjal. Karena siklosporin A memerlukan tingkat darah yang efektif untuk menjadi efektif, maka dianjurkan bahwa siklosporin A pada awalnya digunakan dalam kombinasi dengan glukokortikoid. Tacrolimus dan mycophenolate juga telah dilaporkan untuk AIHA refrakter.
(iv) Pengobatan AIHA sekunder.
AIHA sekunder memerlukan pengobatan agresif terhadap penyakit primer dan pengobatan lainnya sama seperti untuk AIHA primer.
Sebagian besar antibodi dingin AIHA bersifat sekunder dan penting untuk mengobati AIHA dengan isolasi bersamaan.
(v) Obat-obatan dan perawatan lainnya.
Imunoglobulin intravena efektif pada beberapa pasien dengan AIHA. Pertukaran plasma efektif untuk antibodi IgM dingin (80% pada 37°C).
Antibodi tipe IgM bebas).
Namun, ini tidak efektif untuk antibodi hangat lainnya yang teradsorpsi pada sel darah merah, dan penggantian membawa sejumlah besar komplemen.
VII. Kriteria efikasi AIHA
(i) Sembuh.
Dalam kasus sekunder akibat infeksi, AIHA disembuhkan setelah penyakit primer sembuh. Tidak ada gejala klinis, tidak ada anemia, DAT negatif, potensi aglutinin dingin normal pada CAS, uji hemolisis dingin dan panas negatif pada PCH.
(ii) Remisi lengkap.
Tidak ada gejala klinis, jumlah sel darah merah normal, kadar hemoglobin dan persentase retikulosit, kadar bilirubin serum normal, DAT dan IAT negatif.
(iii) Remisi sebagian.
Gejala klinis sebagian besar teratasi, hemoglobin >80g/L, persentase retikulosit <4, total serum bilirubin <34.2μmol/L. DAT negatif, atau masih positif tetapi secara signifikan kurang kuat dari sebelumnya.
(iv) Tidak efektif.
Masih memiliki berbagai tingkat anemia dan gejala hemolitik dan tes laboratorium tidak memenuhi kriteria untuk remisi parsial.
Lampiran.
Pedoman Pengobatan Anemia Hemolitik Autoimun (Edisi 2022)
Kelompok Ahli Penulisan dan Validasi
(dalam urutan nama keluarga dan stroke)
Pemimpin tim: Huang Xiaojun
Anggota: Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin