Pedoman Pengobatan Limfoma (Edisi 2022)

Pedoman untuk pengelolaan limfoma
(Edisi 2022)
I. Gambaran Umum
Limfoma adalah salah satu keganasan yang paling umum di Tiongkok. Menurut WHO GLOBOCAN 2020, ada 6.829 kasus baru limfoma Hodgkin (HL) di Tiongkok pada tahun 2020.
(Pada tahun 2020, ada 6.829 kasus baru limfoma Hodgkin (HL) di Tiongkok, di mana 4.506 di antaranya adalah pria dan 2.323 adalah wanita; dan 2.807 kematian, di mana 1.865 adalah pria dan 942 adalah wanita. 42.709 kasus; kematian
Insiden dan tingkat kematian NHL pada pria menempati peringkat ke-10 di antara semua neoplasma ganas; insiden dan tingkat kematian NHL pada wanita tidak termasuk di antara 10 neoplasma ganas teratas. Karena kompleksitas jenis patologis limfoma dan prinsip-prinsip pengobatan yang berbeda, pedoman pengobatan limfoma sedang direvisi dan diperbarui untuk lebih meningkatkan diagnosis dan pengobatan limfoma dan untuk menstandardisasi pelaksanaan kebijakan tentang penyediaan obat anti-tumor dan untuk memastikan kualitas dan keamanan medis.
Diagnosis limfoma
Diagnosis limfoma harus mempertimbangkan manifestasi klinis, pemeriksaan fisik, tes laboratorium, tes pencitraan dan temuan patologis pasien.
(i) Manifestasi klinis.
Gejala limfoma mencakup gejala sistemik dan lokal. Gejala sistemik termasuk demam yang tidak dapat dijelaskan, keringat malam, penurunan berat badan, kulit gatal dan kelelahan. Gejala lokal tergantung pada lokasi lesi primer dan invasif.
 Limfoma dapat berasal dari organ atau jaringan tubuh mana pun dan biasanya diklasifikasikan ke dalam dua kategori: kelenjar getah bening primer dan kelenjar getah bening ekstranodal. Presentasi yang paling umum adalah pembesaran kelenjar getah bening progresif tanpa rasa sakit.
(ii) Pemeriksaan fisik.
Perhatian khusus harus diberikan pada pembesaran kelenjar getah bening di berbagai area, ukuran hati dan limpa, tanda-tanda yang menyertai dan kondisi umum.
(iii) Investigasi laboratorium.
Tes laboratorium harus mencakup tes darah rutin, fungsi hati dan ginjal, dehidrogenase laktat (LDH), β2 mikroglobulin, laju sedimentasi eritrosit, virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C dan tes virus human immunodeficiency, dan sitologi aspirasi sumsum tulang dan/atau biopsi jika perlu. Sitologi aspirasi sumsum tulang dan/atau biopsi jika diperlukan. Untuk pasien yang berisiko keterlibatan SSP, pungsi lumbal harus dilakukan dan cairan serebrospinal harus diperiksa secara biokimiawi, secara rutin dan sitologis. Untuk limfoma sel NK/T, dan limfoma terkait EBV lainnya seperti limfoma sel B besar difus positif EBV dan granuloma limfomatoid, titer DNA EBV darah perifer harus dilakukan. Untuk limfoma sel B zona marginal terkait mukosa pada lambung primer, skrining rutin untuk Helicobacter pylori (Hp) harus dilakukan.
(iv) Pencitraan.
Metode pencitraan yang umum meliputi CT, MRI, positron emission tomography-computed tomography (PET-CT), ultrasonografi dan endoskopi.
CT
CT masih merupakan metode pencitraan yang paling umum digunakan untuk pementasan, restaging, evaluasi hasil dan tindak lanjut limfoma.
 Enhanced CT harus digunakan bila memungkinkan untuk pasien tanpa kontraindikasi terhadap kontras yodium.
MRI
MRI lebih disukai untuk lesi pada sistem saraf pusat, sumsum tulang dan area otot. MRI dapat dipilih atau lebih disukai untuk lesi pada hati, limpa, ginjal, uterus dan organ parenkim lainnya, terutama jika pemindaian CT yang ditingkatkan dikontraindikasikan, atau sebagai pemeriksaan lebih lanjut setelah lesi yang mencurigakan terdeteksi pada CT.
PET-CT
PET-CT adalah tes terbaik untuk pementasan dan pementasan ulang, evaluasi hasil dan prognosis sebagian besar limfoma, tetapi tidak direkomendasikan untuk tindak lanjut jangka panjang setelah remisi.
Ultrasonografi
Ultrasonografi digunakan untuk diagnosis dan tindak lanjut kelenjar getah bening superfisial dan organ superfisial (testis, tiroid, payudara, dll.), tetapi pada umumnya tidak digunakan untuk pementasan limfoma. Ini dapat digunakan secara rutin untuk diagnosis dan tindak lanjut pasca perawatan kelenjar getah bening superfisial dan lesi organ superfisial (misalnya testis, payudara); dapat digunakan secara selektif untuk pemeriksaan kelenjar getah bening perut dan panggul; dapat digunakan sebagai pelengkap CT dan MRI untuk evaluasi organ abdominopelvik yang substansial seperti hati, limpa, ginjal, dan uterus, terutama ketika CT yang ditingkatkan tidak tersedia. Dalam biopsi diseksi kelenjar getah bening superfisial, pemilihan kelenjar getah bening dengan kelainan sonografi untuk deteksi ultrasonografi dapat membantu meningkatkan akurasi biopsi. Biopsi tusukan yang dipandu ultrasonografi juga digunakan untuk mendiagnosis lesi pada kelenjar getah bening dalam, hati dan mediastinum.
Pemindaian tulang isotop
 Pencitraan tulang sistemik pada pasien dengan invasi tulang limfoma tidak memiliki perubahan yang khas dan sulit dibedakan dari metastasis tulang, multiple myeloma, tuberkulosis tulang, osteofibrodisplasia, hiperparatiroidisme dan penyakit menular, dan perlu dikombinasikan dengan riwayat medis pasien, tes laboratorium dan studi pencitraan lainnya.
Pemindaian tulang rutin (99mTc-MDP) memiliki nilai klinis yang terbatas pada pasien dengan HL primer, tetapi pemindaian tulang perlu dikombinasikan dengan CT untuk pengamatan tindak lanjut dan evaluasi prognostik setelah pengobatan limfoma tulang primer.
Lumpektomi
Untuk pasien yang dicurigai mengalami invasi saluran pencernaan, sementara biopsi dapat dilakukan untuk mengklarifikasi patologi.
(v) Pemeriksaan patologis.
Pemeriksaan patologis merupakan andalan diagnosis limfoma. Untuk lesi kelenjar getah bening, kelenjar getah bening lengkap harus diangkat jika memungkinkan. Jika lesi kelenjar getah bening dangkal, kelenjar getah bening serviks, supraklavikularis dan aksila harus dipilih sejauh mungkin. Aspirasi jarum kasar hanya boleh digunakan pada pasien di mana reseksi atau eksisi jaringan yang sakit tidak dapat diperoleh secara efektif dan aman. Untuk diagnosis awal, reseksi atau eksisi lesi harus lebih diutamakan; untuk pasien kambuhan, jika reseksi atau eksisi lesi tidak tersedia, diagnosis dapat dibuat dengan aspirasi jarum kasar dari lesi.
Diagnosis patologis limfoma memerlukan kombinasi morfologi, imunohistokimia (imunohistokimia), dan berbagai metode lainnya.
(Diagnosis patologis limfoma memerlukan kombinasi morfologi, imunohistokimia (IHC), flow cytometry dan teknik biologi genetik dan molekuler. Gambaran klinis juga penting.
1. Morfologi
Morfologi sangat penting dalam diagnosis patologis limfoma, dan berbagai jenis limfoma memiliki karakteristik dan morfologi diagnostik.
 2. IHC
IHC digunakan untuk mengidentifikasi imunofenotipe sel limfoma, seperti sel B atau T/NK, diferensiasi dan pematangan sel tumor. Kombinasi penanda IHC yang relevan memungkinkan diagnosis diferensial dari subtipe patologis yang berbeda.
Hibridisasi in situ fluoresensi
Hibridisasi in situ fluoresensi (FISH) dapat mendeteksi jeda kromosom spesifik, translokasi, delesi atau amplifikasi, yang dapat berguna dalam diagnosis limfoma yang terkait dengan kelainan kromosom spesifik, seperti translokasi t(8;14) dan translokasi t(2;8) atau t(8;22) yang terkait dengan limfoma Burkitt, limfoma folikuler, dan diagnosis limfoma. Translokasi t(8;14) dan translokasi t(2;8) atau t(8;22) yang terkait dengan limfoma Burkitt, translokasi t(14;18) yang terkait dengan limfoma folikuler, translokasi t(11;18) yang terkait dengan limfoma zona marginal zona marginal jaringan limfoid terkait mukosa, translokasi t(11;14) yang terkait dengan limfoma sel mantel (MCL), dan translokasi MYC (8q24) dan BCL (8q24) yang terkait dengan limfoma sel B bermutu tinggi double- atau triple-hit.
(8q24), penataan ulang BCL2 (18q21) dan BCL6 (3q27).
Teknik deteksi penataan ulang gen reseptor antigen limfosit
Penataan ulang monoklonal gen reseptor limfosit adalah fitur utama sel limfoma dan dapat digunakan untuk membantu membedakan antara proliferasi limfosit monoklonal dan poliklonal dan limfoma yang tidak dapat didiagnosis dengan IHC, dan merupakan pelengkap penting untuk morfologi dan IHC.
Lainnya
Ini termasuk sekuensing generasi kedua dan flow cytometry, yang merupakan suplemen yang berguna untuk patologi konvensional.
 III. Pementasan limfoma
Penahapan Ann-Arbor (direvisi pada pertemuan Cotswolds) adalah sistem penahapan umum saat ini untuk HL dan NHL, dan lebih dapat diterapkan untuk HL dan NHL di kelenjar getah bening primer, tetapi tidak untuk NHL tertentu di luar kelenjar getah bening primer, seperti leukemia limfositik kronis, limfoma sel T kulit dan limfoma gastrointestinal primer dan sistem saraf pusat, yang berasal dari limfoma sistem saraf pusat, yang berasal dari kelenjar getah bening primer. NHL yang berasal dari organ dan lokasi ekstra-nodal tertentu biasanya memiliki sistem stadiumnya sendiri. Selain itu, sistem pementasan untuk limfoma sel NK/T ekstranodal telah dikembangkan berdasarkan data dari pasien dengan limfoma sel NK/T ekstranodal di Asia dan Tiongkok, yang dinamai Chinese Southwest Oncology Group (CSWOG) dan Asian Lymphoma Study Group (ALSG).
(Sistem pementasan disebut Chinese Southwest Oncology Group (CSWOG) dan Asian Lymphoma Study Group (ALSG), atau pementasan CA. Lihat Lampiran 2 (Lampiran 2.1 hingga Lampiran 2.5).
Terapi radiasi untuk limfoma
Terapi radiasi merupakan bagian penting dari pengobatan limfoma yang komprehensif. Pilihan sinar, bidang dan dosis terapi radiasi tergantung pada tujuan pengobatan dan kondisi pengobatan pada setiap kasus. Sinar radiasi seperti foton, elektron dan proton dapat digunakan untuk mencapai cakupan yang wajar dari area target dan perlindungan maksimum jaringan normal. Teknik radioterapi yang canggih seperti radioterapi termodulasi intensitas konformal, menahan napas dan breath-gating, terapi gambar yang dipandu, dan proton dapat secara signifikan mengurangi hilangnya jaringan normal sekaligus memastikan kontrol tumor.
Indikasi radioterapi untuk limfoma dapat diklasifikasikan menurut tujuan dan peran radioterapi sebagai.
(i) pengobatan radikal; (ii) radioterapi konsolidasi setelah kemoterapi; (iii) pengobatan bantuan untuk lesi residual yang tidak toleran atau resisten terhadap kemoterapi; dan (iv) radioterapi paliatif.
 Pengaturan radioterapi dibagi menjadi: iradiasi limfatik total dan iradiasi limfatik subtotal. Iradiasi limfatik total biasanya mencakup bidang jubah + bidang cangkul + bidang panggul (iradiasi limpa juga diperlukan dalam kasus di mana splenektomi belum dilakukan). Radioterapi lapangan-terlibat (IFRT) hanya menyinari seluruh area kelenjar getah bening yang terlibat sebelum kemoterapi, termasuk semua lokasi tumor yang diketahui dan area yang berdekatan; dengan pengembangan pencitraan diagnostik dan teknik radioterapi konformal, IFRT digunakan pada HL dan limfoma agresif untuk penyinaran yang lebih tepat dari kelenjar getah bening yang terlibat atau lokasi keterlibatan Pada HL dan limfoma agresif, IFRT telah digantikan oleh iradiasi yang lebih tepat dari kelenjar getah bening yang terlibat atau involved site radiotherapy (ISRT).
Definisi dan delineasi area target ISRT.
Lesi intranodal ISRT: ISRT sekarang menjadi pengaturan lapangan standar untuk HL dan NHL yang sensitif terhadap kemoterapi. Area target untuk ISRT terutama mencakup kelenjar getah bening yang terlibat pada saat diagnosis awal dan semua area yang dicurigai melibatkan tumor sebelum kemoterapi atau biopsi, tetapi harus mengecualikan jaringan normal non-invasi yang berdekatan seperti paru-paru, tulang, otot dan ginjal. Volume tumor curah pra-kemoterapi atau pra-biopsi adalah dasar untuk menguraikan volume target klinis (CTV). Mengingat ketidakpastian lesi subklinis dan kemungkinan kurangnya akurasi gambar tumor asli, batas-batas dapat diperluas dengan tepat berdasarkan penilaian klinis saat menetapkan CTV. Ketika limfoma inert diobati dengan radioterapi saja, preferensi adalah untuk bidang radiasi yang lebih besar. Misalnya, limfoma folikular harus diradiasi ke bidang yang lebih besar daripada limfoma sel B besar difus setelah kemoterapi untuk keterlibatan yang sama. Di daerah toraks dan abdomen, area target internal harus ditentukan dengan mempertimbangkan pergerakan organ, berdasarkan area target yang direncanakan harus diperluas secara eksternal.
 Lesi ekstra-nodal ISRT: Prinsip-prinsip pengaturan medan radiasi untuk lesi ekstra-nodal mirip dengan lesi intra-nodal. Namun demikian, pada beberapa lesi ekstra-nodal primer, CTV perlu mencakup seluruh organ, misalnya lambung, kelenjar ludah, tiroid. Pada organ ekstra-nodal lainnya, seperti mata, payudara, paru-paru, tulang dan kulit, iradiasi organ parsial dapat dipertimbangkan. Pada sebagian besar kasus, iradiasi profilaksis kelenjar getah bening yang tidak terlibat tidak diperlukan.
Dosis radioterapi: 20-30 Gy setelah respons lengkap (CR) dan 36-40 Gy setelah respons parsial (PR) untuk HL. 24-30 Gy untuk penyinaran radikal limfoma lembam. 30-36 Gy setelah CR untuk kemoterapi limfoma sel B besar yang menyebar. Dosis iradiasi setelah CR untuk limfoma sel B besar difus adalah 30-36 Gy; dosis iradiasi setelah PR dapat dipilih dari 36-50 Gy tergantung pada faktor individu seperti stratifikasi risiko, respons terhadap kemoterapi dan radioterapi. Dosis iradiasi radikal untuk limfoma sel NK/T ekstranodal adalah 50-56 Gy.
V. Pengobatan limfoma yang komprehensif
Pengobatan multidisiplin dan komprehensif adalah prinsip pengobatan limfoma. Sebagai kelompok tumor ganas dengan karakteristik klinis yang berbeda dan kriteria diagnostik dan modalitas pengobatan yang berbeda, maka perlu untuk menentukan jenis patologis dan fitur patologis molekuler dari prognosis buruk pasien limfoma pada saat diagnosis, untuk mengklarifikasi stadium penyakit melalui teknik pencitraan diagnostik yang relevan, untuk mengintegrasikan manifestasi klinis dan hasil tes laboratorium, dan untuk menilai prognosis sesuai dengan kriteria masing-masing risiko prognostik; dan untuk memilih perawatan komprehensif termasuk perawatan medis, radioterapi, dan pembedahan jika perlu. Perawatan komprehensif termasuk pengobatan internal, radioterapi dan pembedahan jika perlu.
Pengobatan limfoma dengan obat Tiongkok
Limfoma diklasifikasikan dalam pengobatan Tiongkok sebagai gangren, inti ganas, gangguan kemuliaan dan inti dahak.
 Pengobatan pengobatan Tiongkok didasarkan pada prinsip konsep holistik dan pengobatan berbasis bukti, dengan mempertimbangkan keseimbangan yin dan yang dari seluruh tubuh, serta kebutuhan untuk mengurangi tumor dan menghilangkan kejahatan, yaitu “penyumbatan yang seimbang” anti-tumor berdasarkan formula meridian. Kombinasi kemoterapi dan radioterapi dengan pengobatan Tiongkok dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan efektivitas, mengurangi efek samping kemoterapi dan radioterapi seperti reaksi gastrointestinal, penekanan sumsum tulang, dan neuritis perifer, serta meningkatkan kemanjuran pengobatan. Bagi pasien yang telah selesai menjalani kemoterapi atau radioterapi, pengobatan Tiongkok dapat memperbaiki kondisi fisik dan fungsi kekebalan tubuh mereka dengan menyesuaikan keseimbangan yin dan yang dalam tubuh mereka, sehingga memfasilitasi pemulihan mereka.
Indikasi: Pasien yang baru pulih dari kemoterapi dan radioterapi, pengobatan anti-tumor dan perawatan paliatif akhir.
Metode pengobatan: tonik oral, pengobatan Tiongkok dan metode medis Tiongkok lainnya (aplikasi eksternal, akupunktur, dll.).
Gambaran klinis, diagnosis dan pengobatan jenis limfoma yang umum
(i) HL.
HL adalah penyakit ganas yang unik dari sistem limfatik, dengan lebih banyak laki-laki daripada perempuan dan rasio laki-laki terhadap perempuan 1,3: 1 hingga 1,4: 1. Usia onset biasanya bimodal di negara-negara maju di Eropa dan Amerika Serikat, mulai dari usia 15 hingga 39 tahun dan setelah usia 50 tahun masing-masing, sementara di Asia Timur, termasuk Cina, usia onset sebagian besar 30 hingga 40 tahun, dengan distribusi unimodal.
Presentasi klinis
Gejala pertama HL pada 90 pasien adalah pembesaran kelenjar getah bening, yang biasanya dimulai pada sekelompok kelenjar getah bening yang terkena dampak, paling sering di leher dan kelenjar getah bening mediastinum, dan secara bertahap menyebar ke daerah kelenjar getah bening lainnya saat penyakit berkembang. Sebagian besar pasien tidak memiliki gejala sistemik yang jelas pada saat diagnosis awal, tetapi 20-30% pasien mungkin memiliki gejala B, termasuk demam yang tidak dapat dijelaskan, mimpi buruk dan demam.
 Ini termasuk demam yang tidak dapat dijelaskan, berkeringat di malam hari dan penurunan berat badan, dan mungkin termasuk ruam, pruritus dan kelelahan.
Klasifikasi dan diagnosis patologis
Menurut Klasifikasi WHO 2017 tentang Neoplasma Jaringan Hematopoietik dan Limfoid, HL diklasifikasikan sebagai limfoma Hodgkin klasik (cHL) dan limfoma Hodgkin dominan limfosit nodular (NLPHL), dengan limfosit klasik limfoma Hodgkin dominan dibagi menjadi empat subtipe histologis. Ada empat subtipe histologis, yaitu sklerosis nodular, kaya limfosit, sel campuran, dan dekompensasi limfositik; tipe dominan limfosit nodular jarang terjadi dan menyumbang sekitar 10 persen HL.
HL adalah tumor B-limfositik yang berasal dari germinal, yang ditandai secara morfologis oleh gangguan struktur jaringan normal dan adanya sel-sel besar dan heterogen, seperti sel Reed-Sternberg (R-S) dan sel varian R-S, yang tersebar dalam latar belakang sel inflamasi. Sel-sel tumor pada NLPHL adalah sel limfosit predominan (LP), yang sebelumnya dikenal sebagai limfosit dan histiosit, dengan inti yang besar, terlipat, dan seperti popcorn. Nukleus kecil, banyak dan basofilik.
（Sel tumor LP dikelilingi oleh sel T yang positif terhadap programmed death-1 (PD-1). Terdapat peningkatan bukti adanya tumpang tindih antara NLPHL yang benar-benar menyebar dan limfoma sel B besar yang kaya akan sel-T/histiosit.
Penanda IHC yang harus diuji secara rutin untuk diagnosis HL termasuk CD45 (LCA), CD20, CD15, CD30, PAX5, CD3, MUM1, indeks Ki-67 dan EBER. cHL sering
 sering hadir sebagai CD30 (+), CD15 (+) atau (-), PAX5 lemah (+), MUM1 (+), CD45 (-)
(+), CD45 (-), CD20 (-) atau lemah (+), CD3 (-), dan dalam beberapa kasus EBER (+).
(+), CD3 (-), CD15 (-), CD30 (-), BOB1 (+), OCT2 (+), EBER (-). Penanda tambahan diperlukan untuk diagnosis banding untuk mengidentifikasi, misalnya limfoma sel besar mesenkim atau limfoma sel B besar yang menyebar.
Sitologi sumsum tulang: sel berinti aktif atau sangat aktif dalam sumsum tulang dan dalam beberapa kasus eosinofilia. Jika sel tumor menyusup ke dalam sumsum tulang, karakteristik sel R-S dapat ditemukan. Tingkat sel R-S positif yang ditemukan pada apusan aspirasi sumsum tulang rendah, hanya sekitar 3; biopsi sumsum tulang dapat meningkat menjadi 9-22.
Prinsip-prinsip pengobatan
NLPHL: non-CHL dengan perjalanan yang tidak aktif dan sesekali kambuh, yang berbeda dari cHL dalam hal perjalanan alami dan hasil pengobatan. Sebagian besar pasien berada pada tahap awal, tanpa gejala B, invasi mediastinum atau ekstra nodal dan massa yang besar. Ini berpotensi untuk berubah menjadi limfoma sel B besar. Pasien stadium awal memiliki prognosis yang sangat baik, sedangkan stadium akhir, usia ≥45 tahun, hemoglobin rendah dan gejala B dikaitkan dengan prognosis yang buruk. Pengobatan Rituximab efektif karena sel tumor mengekspresikan antigen CD20.
Prinsip pengobatan untuk pasien primer adalah: radioterapi untuk pasien stadium awal tanpa massa besar dan tidak ada gejala B; kombinasi imunokemoterapi yang dikombinasikan dengan radioterapi untuk pasien stadium awal dengan massa besar atau gejala B; dan imunokemoterapi untuk stadium lanjut. Karena perjalanan penyakit yang lembam, sebagian pasien dengan penyakit stadium lanjut memiliki pilihan tindak lanjut observasional. Stadium IA dengan massa yang besar, lesi IIA yang luas atau massa yang besar, dan stadium IB/kelenjar getah bening yang besar.
 Stadium IA dengan massa yang besar, lesi IIA yang luas atau massa yang besar, dan stadium IB / IIB: kemoterapi + rituximab + ISRT direkomendasikan.
Stadium III/IV: kemoterapi + rituximab ± ISRT, rituximab saja, radioterapi paliatif untuk lesi lokal yang bergejala atau observasi dan tindak lanjut untuk pasien tanpa gejala, tergantung pada fitur klinis.
Pilihan pengobatan: Pilihan pengobatan lini pertama: ABVD (adriamycin + bleomycin + vincristine + dacarbazine) + R (rituximab), CHOP (siklofosfamid + adriamycin + vincristine + prednison) + R, CVP (siklofosfamid + vincristine + prednison) + R atau rituximab saja. Tersedia rejimen lini kedua untuk pasien refrakter yang kambuh: R+DHAP (deksametason, sitarabin dosis tinggi, cisplatin), R+ICE (isosiklofosfamid, karboplatin, etoposida), R+IGEV (isosiklofosfamid, gemcitabine, vincristine), R+bendamustine; R-CHOP, R-ABVD, rejimen R-CVP juga dapat digunakan jika belum pernah digunakan.
cHL.
(1) Prinsip pengobatan untuk pasien dengan pengobatan primer: pasien stadium awal diobati dengan kombinasi kemoradioterapi dan pasien stadium akhir diobati dengan kemoterapi. Jumlah siklus kemoterapi, ada atau tidaknya radioterapi dan dosis radioterapi untuk pasien stadium awal akan ditentukan menurut faktor-faktor seperti prognosis baik, prognosis buruk, adanya massa yang besar dan hasil evaluasi PET-CT jangka menengah. Pasien dengan penyakit stadium lanjut dapat memutuskan apakah akan mengubah rejimen kemoterapi mereka atau mengurangi intensitas kemoterapi berdasarkan hasil evaluasi PET-CT jangka menengah.
Stadium I/IIA, prognosis baik, tidak ada massa yang besar: strategi pengobatan yang direkomendasikan secara keseluruhan adalah 3 sampai 4 siklus ABVD ± ISRT 20 sampai 30 Gy. Jika PET-CT dipilih untuk evaluasi efikasi awal, dan jika evaluasi efikasi PET-CT menghasilkan skor Deauville 1 sampai 3 setelah 2 minggu kemoterapi, maka direkomendasikan untuk melanjutkan ABVD.
 Jika skor Deauville adalah 4, lanjutkan dengan ABVD selama 2 minggu + 30 Gy radioterapi di bidang yang terkena dampak; jika skor Deauville adalah 5, biopsi diperlukan dan pengobatan didasarkan pada skor Deauville 4 untuk hasil biopsi negatif dan pada strategi pengobatan untuk pasien dengan cHL refraktori kambuh untuk hasil positif. Lihat Lampiran 3.1 untuk skala 5 poin Deauville dan Lampiran 3.2 untuk Kriteria Hasil Pengobatan Limfoma Lugano 2014.
Strategi pengobatan yang direkomendasikan secara keseluruhan untuk stadium I / IIB, prognosis buruk atau massa besar adalah kemoterapi ABVD selama 4-6 minggu ± ISRT 30 Gy. Jika PET-CT dipilih untuk penilaian efikasi awal, setelah 2 minggu kemoterapi jika penilaian efikasi PET-CT menghasilkan skor Deauville 1 hingga 3, disarankan untuk melanjutkan dengan ABVD selama 2 minggu + ISRT 30 Gy atau Ubah ke kemoterapi AVD (Adriamycin, Vincristine, Azulfiram) selama 4 minggu tanpa radioterapi; jika skor Deauville 4-5, rekomendasikan untuk mengubah ke kemoterapi intensif BEACOPP (Bleomycin, Etoposide, Adriamycin, Cyclophosphamide, Vincristine, Methylphenidate, Prednisone) selama 2-4 minggu ± ISRT 30Gy.
Strategi pengobatan yang direkomendasikan secara keseluruhan untuk pasien stadium III/IV adalah kemoterapi selama 6 minggu dengan rejimen ABVD. Jika PET-CT dipilih untuk evaluasi efikasi awal, setelah 2 minggu kemoterapi, jika evaluasi efikasi PET-CT menghasilkan skor Deauville 1 hingga 3, disarankan untuk mengubah ke rejimen AVD selama 4 minggu; jika skor Deauville adalah 4 hingga 5, disarankan untuk mengubah ke rejimen BEACOPP intensif selama 3 minggu dan untuk mengulangi evaluasi efikasi PET-CT jika skor Deauville masih 4 hingga 5. Jika skor Deauville masih 4-5, biopsi diperlukan. Mereka yang memiliki biopsi negatif akan terus menyelesaikan 1 minggu kemoterapi dengan rejimen BEACOPP dan mereka yang memiliki biopsi positif akan diobati sesuai dengan strategi pengobatan untuk pasien dengan cHL refrakter yang kambuh.
 Pilihan pengobatan lini pertama: Pilihan pengobatan yang direkomendasikan termasuk ABVD, BEACOPP tambahan [usia <60 tahun, evaluasi PET-CT awal ABVD tanpa CR, skor prognostik internasional (IPS) untuk HL lanjut ≥4 poin]. Strategi pengobatan secara keseluruhan untuk pasien relaps-refrakter adalah memilih rejimen lini kedua yang tepat untuk kemoterapi penyelamatan, dan setelah remisi kemoterapi, kemoterapi dosis tinggi yang dikombinasikan dengan transplantasi sel induk hematopoietik autologus adalah tepat. （Pasien yang tidak cocok untuk transplantasi dapat diobati dengan rejimen obat yang berbeda, radioterapi atau observasi dan tindak lanjut, tergantung pada kemanjuran kemoterapi. Pilihan pengobatan lini kedua dan selanjutnya termasuk DHAP, ESHAP (etoposide, methylprednisolone, high-dose cytarabine, cisplatin), GVD (gemcitabine, vincristine, liposomal adriamycin), ICE, IGEV, MINE (etoposide, isocyclophosphamide, mesylate, mitoxantrone), dll. Administrasi Produk Medis Nasional (NMPA) menyetujui vibrituximab untuk pengobatan HL positif CD30 yang kambuh / refrakter pada 14 Mei 2020. NMPA menyetujui pemasaran sindilizumab, carrilizumab, dan tirelizumab untuk pengobatan cHL yang kambuh/refrakter setelah kemoterapi sistemik lini kedua masing-masing pada tanggal 27 Desember 2018, 29 Mei 2019, dan 27 Desember 2019. Faktor prognostik untuk HL (Lampiran 4.1) Faktor prognostik yang merugikan untuk HL awal primer: Kelompok studi yang berbeda memiliki faktor prognostik yang sedikit berbeda untuk HL awal.  Faktor prognostik yang merugikan untuk HL tahap awal sedikit berbeda antara kelompok studi. Faktor prognostik yang merugikan untuk HL akhir: IPS: (i) Albumin <40g/L. (ii) hemoglobin <105g/L; (iii) laki-laki; (iv) usia ≥45 tahun; (v) lesi stadium IV. (vi) leukosit ≥15 x 109/L; (vii) rasio limfosit terhadap leukosit <8 dan/atau jumlah <0,6 x 109/L. Hasil penilaian PET-CT awal: Pasien dengan hasil PET-CT negatif setelah 2-3 minggu kemoterapi memiliki prognosis yang secara signifikan lebih baik daripada pasien yang positif, terlepas dari stadium awal atau akhir saat diagnosis. (ii) NHL. Limfoma sel B besar yang membaur Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) adalah jenis NHL yang paling umum, terhitung 30-40% NHL dewasa di Eropa dan Amerika Serikat, dan 35-40% di Tiongkok. Usia median onset DLBCL adalah 50-70 tahun, dengan sedikit lebih banyak pria daripada wanita. Manifestasi klinis: Manifestasi klinis DLBCL bervariasi, tergantung pada jaringan, organ dan beban tumor yang terlibat. Perjalanan klinis DLBCL bersifat agresif, dengan massa yang membesar dengan cepat. Sekitar 1/3 pasien memiliki gejala B dan lebih dari separuhnya memiliki LDH yang meningkat. Diagnosis dan klasifikasi patologis: Ciri patologis utama DLBCL adalah pertumbuhan difus sel limfoid abnormal besar yang mengganggu struktur kelenjar getah bening normal. Ada beberapa varian, subkelompok dan subtipe DLBCL (Lampiran 1). Penanda IHC konvensional untuk diagnosis DLBCL termasuk CD19, CD20, PAX5  CD3, CD5, CyclinD1, Ki-67; biasanya dimanifestasikan sebagai CD19 (+), CD20 (Setelah diagnosis DLBCL, untuk mengeksplorasi lebih lanjut asal sel tumor (pusat germinal atau pusat non-germinal), model Hans (CD10, BCL6, CD3, CD3, CD5) dapat dipilih. (CD10, BCL6, MUM-1) atau model Choi (GCET1, FOXP1, CD10, BCL6, MUM-1) dan juga CD30, CD138, ALK dapat ditambahkan untuk diagnosis diferensial; Pengujian EBER direkomendasikan secara rutin untuk semua pasien DLBCL untuk mengidentifikasi limfoma sel B besar positif EBV (tidak spesifik). IHC untuk C-MYC dan BCL2 direkomendasikan untuk semua pasien dengan DLBCL. Jika C-MYC ≥40, BCL2 ≥50 dan Ki-67 >80, terutama pada tipe sel pusat germinal, FISH harus ditambahkan untuk mengidentifikasi limfoma sel B bermutu tinggi dengan penataan ulang MYC, BCL2 dan/atau BCL6, yaitu limfoma “double-hit” atau limfoma “double-hit”. Limfoma “double-hit” atau “triple-hit” menunjukkan prognosis yang buruk. Jika pengujian FISH tidak tersedia dan translokasi MYC, BCL2 dan BCL6 tidak dapat dievaluasi, protein MYC (nilai cut-off ≥40) dan BCL2 (nilai cut-off ≥50) harus dievaluasi dengan IHC, yang disebut limfoma “double-hit” dan menunjukkan prognosis yang buruk.
Sitologi sumsum tulang: Apabila DLBCL disusupi oleh sumsum tulang, sel tumor dapat terlihat besar, dengan kromatin kasar, nukleolus multipel tetapi tidak mencolok, dan sitoplasma berwarna abu-abu biru dengan sedikit vakuola.
Prinsip pengobatan: Paradigma pengobatan untuk DLBCL adalah pengobatan multidisiplin dan komprehensif berdasarkan pengobatan internal. Strategi pengobatan harus dikelompokkan menurut usia pasien, status umum, skor indeks prognostik internasional (IPI), stadium klinis, adanya massa yang besar dan subtipe varian. Untuk pasien dengan beban tumor yang tinggi, terapi induksi dapat diberikan sebelum dimulainya kemoterapi reguler.
 1 dosis kecil terapi induksi dengan prednison ± vinkristin untuk menghindari sindrom lisis tumor. Pada pasien dengan pembawa atau infeksi HBV, titer HBV-DNA darah perifer harus dimonitor secara ketat dan terapi antiviral seperti entecavir harus dipilih.
Pengobatan lini pertama untuk DLBCL stadium I dan II: untuk pasien stadium I/II tanpa massa yang besar, pilihan yang direkomendasikan adalah: 3-4 siklus R-CHOP + ISRT atau 6 siklus R-CHOP ± ISRT; untuk pasien dengan skor IPI=0, 4 siklus R-CHOP atau 4 siklus R-CHOP yang diurutkan dengan 2 siklus rituximab saja. Regimen R-CHOP 6 siklus ± ISRT direkomendasikan untuk pasien stadium I/II dengan massa yang besar.
(ii) Pengobatan lini pertama untuk pasien stadium III dan IV: rekomendasi pertama adalah keikutsertaan dalam uji klinis atau 6 hingga 8 siklus kemoterapi dengan rejimen R-CHOP. PET-CT dapat dipilih sebelum, selama atau pada akhir pengobatan, dan rejimen pengobatan asli dapat dilanjutkan atau disesuaikan menurut hasilnya. Untuk menghindari positif palsu pada PET-CT, khususnya di tengah pengobatan, dianjurkan untuk mengulangi biopsi sebelum mengubah rejimen pengobatan.
(iii) Pengobatan lini pertama untuk pasien berusia di atas 80 tahun atau pasien yang lemah dapat berupa R-miniCHOP, R-CDOP (rituximab, cyclophosphamide, liposomal adriamycin, vincristine, prednisone), R-GemOx (rituximab, gemcitabine, oxaliplatin) atau R-GCVP (rituximab, gemcitabine, cyclophosphamide, vincristine, prednisone). Pasien dengan insufisiensi ventrikel kiri dapat memilih rejimen R-CDOP, rejimen EPOCH-R yang disesuaikan dosisnya (DA) (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, adriamycin, rituximab), rejimen R-CEOP (rituximab, cyclophosphamide, etoposide, vincristine, prednisone) atau rejimen R-GCVP.
 Pada pasien dengan keterlibatan SSP bersamaan, metotreksat dosis tinggi (HdMTX) (≥3g/m2 pada hari ke-15 dari rejimen R-CHOP 21 hari) direkomendasikan jika parenkim otak terlibat, dan metotreksat intratekal/alglukosida direkomendasikan jika meninges terlibat. HdMTX (3-3,5g/m2 ) dapat diberikan dalam siklus yang sama dengan R-CHOP atau sebagai
(5) Terapi konsolidasi lini pertama (terapi intratekal selektif).
Terapi konsolidasi lini pertama (elektif): Lenalidomide dapat dipertimbangkan untuk terapi pemeliharaan pada pasien usia lanjut yang berusia 60 sampai 80 tahun.
(vi) Terapi penyelamatan: Untuk pasien yang cocok untuk HDT/ASCT, rejimen kemoterapi penyelamatan yang tersedia meliputi: ICE±R, DHAP (deksametason, cisplatin, sitarabin)
± Untuk pasien yang tidak cocok untuk HDT/ASCT, rejimen penyelamatan yang direkomendasikan meliputi: GemOx±R, CEOP±R, DA-EPOCH±R, GDP±R, Gemcitabine±R dan MINE±R. +vincristine±R dan monoterapi rituximab. Radioterapi paliatif juga merupakan pilihan pengobatan. Sebagian pasien hanya bisa menerima perawatan suportif terbaik. Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik juga dapat dipertimbangkan pada pasien yang sesuai. Pasien yang telah gagal dalam terapi penyelamatan lini kedua atau yang lebih tinggi dapat diobati dengan Chimeric Antigen Receptor T-Cells (CAR-T) anti-CD19.
Indikator prognostik: IPI adalah sistem penilaian prognostik yang digunakan secara internasional untuk DLBCL. Hal ini didasarkan pada lima faktor prognostik buruk independen, yaitu usia > 60 tahun, stadium III-IV, jumlah situs ekstra nodal > 1, status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), dan jumlah nodus yang terlibat.
 Skor 1 untuk setiap faktor prognostik yang merugikan diberikan untuk usia > 60 tahun, stadium III-IV, jumlah nodus yang terlibat > 1, skor status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, dan kadar LDH serum > batas atas normal. Skor 0 hingga 1 dianggap berisiko rendah; skor 2 dianggap berisiko rendah hingga sedang; skor 3 dianggap berisiko tinggi hingga sedang; dan skor 4 hingga 5 dianggap berisiko tinggi. Untuk pasien yang diobati dengan rejimen yang mengandung rituximab, indeks prognostik IPI yang dimodifikasi dapat digunakan. Untuk pasien berusia ≤60 tahun, indeks prognostik IPI yang disesuaikan dengan usia dapat digunakan (Lampiran 4.2).
Selain faktor klinis, kemajuan terbaru dalam studi genetika molekuler telah menunjukkan bahwa limfoma “double-hit” atau “triple-hit” dengan penataan ulang MYC, BCL2 dan / atau BCL6 dan mutasi TP53 dikaitkan dengan prognosis buruk pada DLBCL.
Situs primer spesifik dan jenis patologis DLBCL.
DLBCL SSP Primer: Ini adalah salah satu subtipe DLBCL dan mengacu pada DLBCL dengan asal intrakranial atau intraokular, tidak termasuk limfoma dural, limfoma sel B besar intravaskular, limfoma sekunder untuk invasi SSP, dan limfoma terkait imunodefisiensi. DLBCL SSP primer menyumbang kurang dari 1 dari NHL dan 2 sampai 3 dari tumor otak primer. Usia median onset adalah sekitar 60 tahun, dengan sedikit lebih banyak pria daripada wanita.
Presentasi klinis: 50-80 pasien hadir dengan gejala fokal, sering dengan tingkat mental dan respons yang berubah; mual, muntah, dan sakit kepala dapat terjadi akibat peningkatan tekanan intrakranial. Lesi meningeal lunak dapat menyebabkan sakit kepala dan kelainan fungsi saraf kranial asimetris. Limfoma intraokular muncul dengan penglihatan kabur dan cacat lapang pandang.
MRI adalah tes pilihan dan menunjukkan lesi dengan sinyal rendah atau isosignal pada gambar tertimbang T1 dan sinyal tinggi pada gambar tertimbang T2, sering kali dengan oedema. Pemeriksaan patologis diperlukan untuk memastikan diagnosis penyakit.
 Ini dapat diperoleh dengan biopsi tusukan stereotaktik atau biopsi kranial. Bila biopsi tumor tidak tersedia, sitologi positif dari cairan serebrospinal dapat diterima dan sitometri aliran cairan serebrospinal dapat digunakan sebagai alat diagnostik tambahan. Kondisi yang membedakan termasuk penyakit demielinasi, infark subakut dan lesi yang menempati intrakranial karena infeksi, glioma dan metastasis. Perhatian khusus harus diberikan untuk membedakan penyakit dengan pencitraan yang serupa dan terapi hormonal yang efektif, seperti multiple sclerosis dan penyakit nodular neurologis.
DLBCL SSP primer memiliki infiltrasi perivaskular yang lebih jelas, dengan sel tumor menyerupai sel induk pusat germinal atau imunoblas, pada dasarnya berasal dari sel B pusat non-germinal, dan seringkali dengan rasio sel positif Ki-67 lebih dari 90.
Pengobatan: Kombinasi terapi medis adalah andalan utama. Kortikosteroid memberikan bantuan yang cepat, tetapi tanpa kemoterapi atau radioterapi, tumor cenderung kambuh kembali dalam waktu singkat. Kortikosteroid tidak dianjurkan sebelum biopsi jaringan tumor, kecuali dalam kasus hipertensi intrakranial yang mengancam jiwa. Prinsip kemoterapi adalah melintasi sawar darah-otak dan HdMTX lebih disukai. Pasien yang mencapai CR/CRu dengan terapi lini pertama dapat diterapi dengan terapi konsolidasi termasuk HDT/ASCT, HdAra-C± etoposide atau radioterapi seluruh otak. Pasien dengan resistensi kambuh dapat diobati dengan rejimen tunggal atau kombinasi dari HdMTX atau HdAra-C, temozolomide, topotecan, pemetrexed, ibrutinib dan lenalidomide. HDT/ASCT dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan perawatan paliatif yang efektif dan untuk limfoma SSP primer, rejimen kombinasi yang mengandung tiotepa direkomendasikan untuk pra-perawatan dengan transplantasi sel punca hematopoietik autologus.
 Kemoterapi yang diikuti dengan radioterapi seluruh otak dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFR).
(kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS). Namun, neurotoksisitas radioterapi seluruh otak lebih jelas pada pasien berusia >60 tahun dan oleh karena itu direkomendasikan bahwa radioterapi ditunda pada pasien berusia >60 tahun setelah remisi dari kemoterapi. Peran pembedahan terbatas pada biopsi dan pengangkatan tumor secara total tidak bermanfaat.
Prognosis: Penyakit ini sangat ganas, dengan median waktu kelangsungan hidup hanya 2-3 bulan dengan perawatan suportif, 3-5 bulan dengan pembedahan saja, sekitar 12-16 bulan dengan radioterapi saja dan 25-84 bulan dengan kemoterapi yang mengandung HdMTX. Faktor prognostik yang paling penting adalah usia dan status perilaku.
DLBCL testis primer: DLBCL testis primer menyumbang 3 sampai 9 tumor testis dan 1 sampai 9 NHL.
DLBCL adalah jenis patologis limfoma testis primer yang paling umum, terhitung 80-90 % kasus. ini adalah keganasan testis yang paling umum pada pria di atas 50 tahun, dengan usia median onset sekitar 65 tahun.
Manifestasi klinis: paling sering muncul sebagai pembengkakan tanpa rasa sakit atau pembengkakan testis, dan jarang sebagai nyeri skrotum. Keterlibatan testis bilateral pada saat diagnosis terlihat pada sekitar 20 kasus, dan hingga 35 pasien mengalami invasi testis kontralateral selama perjalanan penyakit. Gejala B biasanya hanya terlihat pada pasien dengan penyakit stadium lanjut. Penyakit ini dikaitkan dengan keterlibatan organ ekstra nodal, termasuk sistem saraf pusat, kulit, jaringan subkutan, paru-paru dan pleura. Temuan ultrasonografi meliputi testis yang membesar dengan penampilan yang cerah dan area hypoechoic yang terbatas atau menyebar di dalam testis, yang mungkin atau mungkin tidak terdefinisi dengan baik.
Prinsip pengobatan: DLBCL testis primer harus diobati dengan kombinasi pembedahan, radioterapi dan imunokemoterapi. Pasien harus menjalani orchiectomy dan ligasi korda spermatika tinggi.
 Pasien harus menjalani orchiectomy dan ligasi korda spermatika yang tinggi, diikuti dengan imunokemoterapi. Radioterapi profilaksis pada testis kontralateral dan pengobatan profilaksis sistem saraf pusat dengan HdMTX direkomendasikan karena tingginya tingkat invasi testis kontralateral dan sistem saraf pusat. ISRT dapat dilakukan pada pasien stadium II.
Prognosis: Faktor prognostik yang buruk untuk penyakit ini termasuk usia lanjut, stadium lanjut, LDH yang tinggi, gejala B, IPI tinggi dan tidak adanya pembedahan atau radioterapi.
(iii) Limfoma sel B besar mediastinum primer: Hal ini paling sering terlihat pada orang dewasa muda, dengan usia rata-rata onset sekitar 35 tahun dan sedikit lebih banyak wanita daripada pria. Sel tumor berasal dari sel B timus dan memiliki profil ekspresi gen unik mereka sendiri, yang lebih mirip dengan cHL. Tidak seperti kebanyakan DLBCL, sebagian besar mengekspresikan CD23, CD30 dan PD-L1.
Tanda dan gejala klinis biasanya dikaitkan dengan massa mediastinum yang membesar dengan cepat, yang dapat menyebabkan sindrom kompresi vena cava superior, efusi perikardial dan efusi pleura. Lesi sering terbatas pada saat diagnosis awal, terutama di mediastinum anterosuperior, dan dapat dikaitkan dengan keterlibatan kelenjar getah bening supraklavikularis, serviks, dan hilar, dan kekambuhan sering dikaitkan dengan invasi organ atau jaringan ekstra-nodal yang luas.
Prinsip pengobatan: Pilihan rejimen kemoterapi lini pertama masih kontroversial. Pilihannya termasuk DA-EPOCH-R, R-CHOP atau R-CHOP sekuensial R-ICE. Kemoterapi
Radioterapi konsolidasi dimungkinkan setelah kemoterapi dan dapat dipertimbangkan tanpa radioterapi bagi mereka yang memiliki evaluasi PET-CT negatif. Karena mediastinum anterior sering dibayangi oleh massa sisa setelah kemoterapi, sifat massa sisa tidak dapat ditentukan secara akurat dengan pemeriksaan CT, sehingga PET-CT direkomendasikan pada akhir kemoterapi. Namun demikian, PET-CT memiliki tingkat positif palsu yang tinggi dan biopsi ulangan direkomendasikan jika perubahan rejimen kemoterapi berdasarkan hasil PET-CT sedang dipertimbangkan. Pengobatan pasien refrakter yang kambuh dapat didasarkan pada strategi pengobatan untuk DLBCL refrakter yang kambuh.
Prognosis: Prognosisnya lebih baik daripada DLBCL non-spesifik, dengan PFS 5 tahun dari
 80-95. Faktor prognostik yang merugikan mengacu pada DLBCL.
Limfoma sel B bermutu tinggi dengan translokasi MYC dan BCL2 dan / atau BCL6 (limfoma serangan ganda / triple strike): didefinisikan sebagai limfoma sel B bermutu tinggi dengan MYC dan BCL2 dan / atau translokasi BCL6 yang terdeteksi oleh FISH, mereka yang memiliki translokasi MYC dan translokasi BCL2 atau BCL6 dianggap sebagai serangan ganda, sedangkan mereka yang memiliki ketiga translokasi dianggap limfoma serangan triple strike. Jumlahnya sekitar 2-11% dari DLBCL dan sebagian besar berasal dari sel B pusat germinal.
Gambaran klinis: Fitur yang sangat agresif, umumnya dengan peningkatan LDH, invasi sumsum tulang, invasi sistem saraf pusat dan skor IPI yang tinggi.
Prinsip pengobatan: Tidak ada standar perawatan yang direkomendasikan, tetapi partisipasi dalam uji klinis adalah rekomendasi pertama; rejimen R-CHOP memiliki kemanjuran yang buruk dan rejimen intensitas tinggi memiliki potensi untuk meningkatkan hasil. Regimen yang direkomendasikan meliputi: DA-EPOCH-R, R-HyperCVAD/HdMA (rituximab, siklofosfamid, vinkristin, adriamisin, deksametason yang bergantian dengan HdMTX dan HdAra-C) dan R-CODOX-M/IVAC (rituximab, siklofosfamid, vinkristin, adriamisin dan metotreksat, isosiklofosfamid, etoposida, sitarabin). sitarabin). Untuk pasien dengan penyakit yang terbatas, radioterapi konsolidasi dianjurkan. Pengobatan profilaksis pada sistem saraf pusat direkomendasikan karena tingginya tingkat keterlibatan SSP.
Prognosis: Prognosisnya buruk. Dalam studi retrospektif tindak lanjut yang panjang dengan R-CHOP, tingkat kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun dan kelangsungan hidup secara keseluruhan masing-masing adalah 18 dan 27. Median PFS untuk ketiga kelompok masing-masing adalah 12, 19 dan 22 bulan. Rejimen DA-EPOCH-R secara signifikan memperpanjang PFS pasien dibandingkan dengan rejimen R-CHOP.
 Limfoma folikuler
Limfoma folikular (FL) adalah bentuk limfoma lembam yang paling umum di Eropa dan Amerika Serikat, terhitung sekitar 20-30% NHL, dengan insiden yang lebih rendah di Asia, termasuk Tiongkok, kurang dari 10% NHL. Usia median saat presentasi adalah sekitar 60 tahun.
Presentasi klinis: Manifestasi utama adalah pembesaran beberapa kelenjar getah bening, yang mungkin juga melibatkan sumsum tulang, darah perifer, limpa, cincin limfatik faring, saluran pencernaan dan jaringan lunak. Hal ini jarang terlihat di luar nodus primer. Hal ini lebih sering terjadi pada kasus-kasus lanjut, terhitung sekitar 70 persen kasus.
Diagnosis patologis: manifestasi morfologi meliputi proliferasi sentrosit folikel dan sentroblas, sebagian besar dalam bentuk pertumbuhan nodular seperti folikel. FL diklasifikasikan ke dalam 3 tingkatan menurut jumlah sentroblas: 0-5 sentroblas per tampilan bertenaga tinggi adalah tingkat 1, 6-15 adalah tingkat 2, dan 15 atau lebih adalah tingkat 3, yang selanjutnya dapat dibagi menjadi tingkat 3a dan tingkat 3b, dengan tingkat 3b menunjukkan distribusi sentroblas yang tidak merata dan kurangnya sentroblas. Penanda IHC yang harus diuji secara rutin untuk diagnosis FL termasuk CD19, CD20, PAX5, CD3, CD10, BCL2, BCL6, LMO2, CD21
Penanda IHC yang harus diuji secara rutin dalam diagnosis FL termasuk CD19, CD20, PAX5, CD3, CD10, BCL2, BCL6, LMO2, CD21 dan Ki-67, tetapi juga penanda yang diperlukan untuk diagnosis diferensial, seperti CD23, CD5, cyclin D1 untuk leukemia limfositik kronis / limfoma limfositik kecil (CLL / SLL) dan MCL. Adanya translokasi t(14;18) dan konsekuensi overekspresi protein Bcl2, tetapi dengan berbagai tingkat kehilangan dengan meningkatnya grade, membuat diagnosis menjadi sulit, dan pengujian FISH BCL2 dapat dilakukan jika perlu.
Limfoma folikular tipe pediatrik (PTFL) adalah jenis limfoma folikular yang berasal dari kelenjar getah bening, yang terjadi terutama pada anak-anak dan dewasa muda.
 PTFL paling sering melibatkan kelenjar getah bening kepala dan leher dan memiliki stadium awal. Fenotipe sel tumor adalah CD10+/CD20+/CD79a+/PAX5+/BCL6+ dan sebagian besar BCL2 negatif. Prognosis untuk FL jenis ini sangat baik dan sebagian besar pasien dapat disembuhkan hanya dengan reseksi bedah saja, tanpa memerlukan radioterapi atau kemoterapi.
Edisi 2017 dari WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues memperkenalkan “limfoma folikular duodenum”, yang memiliki prognosis yang sangat baik dan perlu dibedakan dari FL di area anatomi lain dari saluran pencernaan; “limfoma sel B besar dengan penataan ulang gen IRF4” yang baru, yang terjadi pada cincin limfatik faring dan kelenjar getah bening serviks, lebih sering terjadi pada anak-anak dan dewasa muda, dan memiliki presentasi histologis yang konsisten dengan FL klasik bermutu tinggi, dengan IHC menunjukkan IRF4+/CD10+/BCL6+, FISH menunjukkan IRF4 rearrangement dan tipe ini memiliki prognosis yang relatif baik. Juga mengubah limfoma folikular in situ sebelumnya menjadi neoplasma folikular in situ. Sitologi sumsum tulang: Ketika sel tumor melibatkan sumsum tulang, proliferasi sel berinti dapat sangat aktif, terutama dengan peningkatan sel FL, yang lebih besar dari limfosit normal, dengan inti bulat atau tidak beraturan, kromatin nuklir halus, nukleolus terlihat samar-samar, sitoplasma yang melimpah, dan warna biru pucat, dan beberapa sel FL dengan degenerasi vakuolar. Ketika leukemia FL hadir, sejumlah sel FL dapat terlihat di sumsum tulang atau darah perifer.
Pengobatan: FL tingkat 1 hingga 2 adalah limfoma inert dan strategi pengobatannya adalah sebagai berikut, tergantung pada stadiumnya.
FL stadium I/II: Pasien dengan stadium I/II memiliki potensi penyembuhan dengan radioterapi. Untuk pasien stadium I dan stadium II dengan lesi yang terbatas dan tidak ada massa yang besar, radioterapi adalah andalan utama. Pengobatan pilihan adalah ISRT, atau ISRT + antibodi monoklonal CD20 ± kemoterapi; dalam kasus luar biasa di mana radioterapi tidak memungkinkan, antibodi monoklonal CD20 ± kemoterapi dapat dipilih. Tahap I dengan massa yang besar atau
 Untuk pasien stadium II dengan massa yang besar atau lesi yang luas, lihat strategi pengobatan untuk stadium III/IV dan rekomendasikan terutama pengobatan medis, antibodi monoklonal CD20±kemoterapi± ISRT paliatif, atau observasi dan tindak lanjut jika tidak ada pengobatan yang diindikasikan.
(ii) FL stadium III/IV: FL stadium III/IV dianggap sebagai penyakit yang tidak dapat disembuhkan. Pada FL stadium III/IV dengan beban tumor yang rendah, tidak ada perbedaan dalam OS pasien ketika diobati segera setelah diagnosis dibandingkan dengan observasi dan tindak lanjut ketika pengobatan diindikasikan.
Untuk pasien tanpa indikasi pengobatan, pemeriksaan fisik atau laboratorium dapat dilakukan setiap 3-6 bulan selama 5 tahun dan setiap tahun setelah 5 tahun, dan pemeriksaan CT dapat dilakukan setiap ≥6 bulan sekali selama 2 tahun dan setiap ≥1 tahun sekali setelah 2 tahun.
Pasien dengan indikasi untuk pengobatan perlu diobati. Indikasi untuk pengobatan termasuk ketersediaan uji klinis yang sesuai, beban tumor yang tinggi, gejala, fungsi organ yang mengancam, hemositopenia sekunder, massa yang besar, dan perkembangan lesi yang persisten.
Rejimen pengobatan lini pertama yang direkomendasikan oleh FL termasuk R-B (rituximab, bendamustine), R-CHOP atau G-CHOP (otuzumab, siklofosfamid, adriamisin, vincristine, prednison), R-CVP (rituximab, siklofosfamid, vincristine, prednison) atau G-CVP (otuzumab, siklofosfamid, vincristine, prednison) dan R-R (rituximab, lenalidiximab, lenabine, prednison). rituximab, lenalidomide), dll. Monoterapi Rituximab adalah pilihan bagi sebagian pasien dengan beban tumor rendah. Pada pasien lanjut usia dan lemah, rituximab agen tunggal atau agen alkilasi agen tunggal (misalnya nitrogen mustard fenilbutirat, siklofosfamid) ± rituximab, dll. Direkomendasikan. Pada pasien dengan beban tumor primer dan tinggi, terapi pemeliharaan rituximab dapat memperpanjang PFS setelah kemoterapi induksi untuk mencapai CR atau PR.
(iii) Pengobatan FL refraktori yang kambuh: observasi dan tindak lanjut tetap menjadi pilihan yang lebih disukai untuk FL yang kambuh, dengan pengobatan yang dimulai ketika diindikasikan.
 Apabila pengobatan diindikasikan, terapi penyelamatan dapat dimulai. Transformasi histologis harus sangat dicurigai jika nilai serapan standar pada PET-CT secara signifikan lebih tinggi.
Rituximab dapat dilanjutkan jika kekambuhan telah berkembang lebih dari 6 bulan setelah dosis terakhir rituximab. Tergantung pada rejimen lini pertama, pilihan lini kedua yang direkomendasikan meliputi R-B, R-CHOP, R-CVP atau R-R. Untuk pasien dengan perkembangan penyakit (POD) dalam waktu 24 bulan setelah memulai pengobatan lini pertama dengan R-CHOP atau R-CVP, rejimen berbasis lenalidomide, partisipasi dalam uji klinis atau HDT/ASCT direkomendasikan sebagai terapi konsolidasi. Terapi pemeliharaan Rituximab juga merupakan pilihan setelah remisi dengan kemoterapi induksi lini kedua. Untuk pasien yang gagal pada lini kedua dan di atasnya, terapi CAR-T anti-CD19 merupakan pilihan.
Konversi histologis ke DLBCL terjadi pada sekitar 15 dari FL dengan tingkat konversi tahunan sebesar
2 sampai 3. Faktor risiko yang terkait dengan transformasi histologis termasuk stadium lanjut, indeks prognostik internasional limfoma folikular (FLIPI), peningkatan LDH dan gejala B. Pengobatan aktif dan tindak lanjut tidak memiliki dampak yang signifikan pada tingkat konversi. Prognosis FL yang ditransformasikan biasanya buruk, dan faktor-faktor seperti stadium saat transformasi, apakah pasien telah menerima kemoterapi atau rituximab sebelum transformasi, dan apakah pasien telah berubah menjadi DLBCL serangan ganda atau tiga kali lipat dikaitkan dengan prognosis. Pengobatan FL yang ditransformasikan direferensikan ke DLBCL.
Prognosis: FLIPI memiliki dua sistem penilaian, FLIPI1 dan FLIPI2, dengan lima prognostik terpisah.
Sistem penilaian FLIPI1 dan FLIPI2 mengandung 5 faktor prognostik merugikan yang independen, dan keduanya membagi pasien menjadi 3 kelompok risiko.
 Skor FLIPI1 0-1 adalah risiko rendah, 2 adalah risiko menengah dan ≥3 adalah risiko tinggi; skor FLIPI2 0 adalah risiko rendah, 1-2 adalah risiko menengah dan 3-5 adalah risiko tinggi (Lampiran 4.3). Dalam sebuah penelitian, tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun adalah 50 dan 90 untuk pasien POD24 dan non-POD24 masing-masing setelah pengobatan lini pertama dengan R-CHOP.
Limfoma zona marginal
Limfoma zona marginal adalah limfoma sel B yang berasal dari zona marginal dan diklasifikasikan sebagai limfoma inert. Terdapat tiga subtipe, tergantung pada lokasi asalnya: limfoma zona marginal ekstra-nodal [juga dikenal sebagai limfoma jaringan limfoid terkait-mukosa (MALT)], limfoma zona marginal kelenjar getah bening dan limfoma zona marginal limpa. Limfoma MALT adalah yang paling umum.
Etiologi limfoma zona marginal dikaitkan dengan stimulasi kekebalan tubuh yang persisten akibat infeksi kronis atau peradangan. Misalnya, limfoma MALT pada lambung dikaitkan dengan infeksi kronis Hp, limfoma MALT pada tiroid dikaitkan dengan tiroiditis Hashimoto, limfoma MALT pada kelenjar parotis dikaitkan dengan sindrom pengeringan, dan infeksi virus hepatitis C dikaitkan dengan limfoma zona marginal kelenjar getah bening dan limfoma zona marginal limpa.
Diagnosis patologis limfoma zona marginal lebih merupakan pendekatan eksklusi dengan imunomarker non-spesifik dan memerlukan pengecualian jenis limfoma sel B kecil lainnya, dengan CD21 dan CD23 sering menunjukkan jaringan FDC yang membesar. Patologi sering menunjukkan proliferasi klonal limfosit kecil, menyebabkan pelebaran zona marginal, atrofi pusat germinal, “implantasi” folikel, dan lesi limfoepitelial.
Limfoma MALT: Lokasi primer limfoma MALT yang paling umum adalah lambung dan usus.
 Situs utama limfoma MALT yang paling umum adalah saluran pencernaan, dengan lambung menyumbang sekitar 80-85% kasus. Sekitar 2/3 pasien memiliki stadium terbatas, 1/3 memiliki stadium ekstensif, dan proporsi invasi sumsum tulang sekitar 10-15.
Limfoma MALT primer lambung: gambaran klinis: gejala termasuk dispepsia, refluks asam, nyeri perut dan penurunan berat badan, tetapi gejala B tidak umum.
Proporsi perdarahan lambung sekitar 20-30, dan proporsi perforasi sekitar 5-10. Proporsi perdarahan lambung sekitar 20-30, dan proporsi perforasi sekitar 5-10.
Proporsi pasien dengan perdarahan stadium I dan II adalah antara 80 dan 90, dan 90 pasien positif Hp. Gastroskopi dapat menunjukkan eritema, erosi dan ulserasi mukosa lambung.
Pola khas limfoma MALT adalah proliferasi limfosit kecil yang padat, yang dalam banyak kasus menyusup dan menghancurkan epitel mukosa, membentuk lesi limfoepitelial. Diagnosis limfoma MALT dibuat setelah pengecualian FL, CLL/SLL dan MCL, bersama dengan morfologi dan fenotipe sel B. Dalam sejumlah kecil kasus, pengujian PCR-Ig diperlukan untuk mendapatkan dasar monoklonal untuk diagnosis. Untuk menentukan apakah limfoma MALT lambung bergantung pada Hp, translokasi t(11;18) dapat dideteksi dengan FISH atau PCR. translokasi t(11;18) merupakan indikasi terapi anti-Hp yang buruk. DLBCL dengan limfoma MALT harus didiagnosis ketika limfosit yang berubah besar muncul sebagai proliferasi padat atau seperti lembaran.
Prinsip pengobatan: Stadium I/II: terapi anti-Hp direkomendasikan untuk pasien Hp-positif, t(11;18)-negatif atau tidak diketahui; terapi anti-Hp yang dikombinasikan dengan ISRT lebih disukai untuk pasien Hp-positif, t(11;18)-positif; anti-Hp yang dikombinasikan dengan rituximab juga menjadi pilihan jika radioterapi merupakan kontraindikasi. ISRT direkomendasikan untuk pasien yang telah gagal terapi anti-Hp atau Hp-negatif, dan monoterapi rituximab untuk pasien yang tidak cocok untuk radioterapi.
 Monoterapi Rituximab adalah pilihan bagi pasien yang tidak cocok untuk radioterapi. Setelah pengobatan anti-Hp, tinjauan gastroskopi pertama dapat dilakukan setelah 3 bulan, dan setelahnya setiap 3-6 bulan jika gastroskopi menunjukkan remisi lesi. stadium IIE, III/IV: mereka yang tidak memiliki indikasi untuk pengobatan dapat memilih untuk observasi dan tindak lanjut, dan mereka yang memiliki indikasi untuk pengobatan mengacu pada prinsip-prinsip pengobatan untuk FL stadium III/IV, dengan pengobatan bedah terbatas pada kasus-kasus luar biasa seperti perdarahan dan perforasi.
Limfoma MALT primer non-lambung: Gambaran klinis: Limfoma MALT primer non-lambung memiliki perjalanan yang lembam dan prognosisnya mirip dengan limfoma MALT primer lambung. Lokasi umum limfoma MALT non-lambung meliputi kelenjar ludah, paru-paru, kepala dan leher, pelengkap mata, kulit, tiroid dan payudara.
Prinsip pengobatan: ISRT atau pembedahan lebih disukai untuk stadium I/II. Observasi dan tindak lanjut atau monoterapi rituximab dapat diindikasikan bagi mereka yang berpotensi mengalami komplikasi serius dari pengobatan. Untuk stadium III/IV, lihat strategi pengobatan untuk FL stadium III/IV.
Limfoma margin kelenjar getah bening: Gambaran klinis: 1,5-1,8 dari semua limfoma, usia median saat presentasi 60 tahun, proporsi pria dan wanita yang sama, lesi yang lebih lanjut. Ini terutama melibatkan kelenjar getah bening, dengan sesekali melibatkan sumsum tulang dan darah perifer. Sebagian besar pasien hadir dengan pembesaran kelenjar getah bening multipel tanpa rasa sakit, kecuali pasien dengan limfoma MALT atau keterlibatan kelenjar getah bening yang dikombinasikan dengan limfoma di margin limpa.
Diagnosis patologis: Fitur struktural yang serupa dengan limfoma zona marginal limpa, imunofenotipe non-spesifik, mirip dengan subtipe limfoma zona marginal lainnya.
Prinsip pengobatan: Lihat prinsip-prinsip pengobatan untuk FL.
Prognosis: Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 5 tahun adalah 60-80, dan prognosis dapat ditentukan dengan mengacu pada FLIPI.
Limfoma zona marginal limpa: ciri klinis: menyumbang 2 persen limfoma.
Usia median onset adalah 50 tahun dan proporsi pria dan wanita sama. Ini sering melibatkan limpa dan kelenjar getah bening hilar limpa.
 Hal ini juga sering melibatkan sumsum tulang, darah perifer dan hati. Manifestasi utama adalah splenomegali, yang dapat dikaitkan dengan trombositopenia autoimun, anemia dan sel berbulu dalam darah perifer. Investigasi laboratorium harus mencakup pengujian untuk virus hepatitis C.
Diagnosis patologis: Histologi mirip dengan limfoma zona marginal kelenjar getah bening dan imunofenotipe tidak spesifik. Diagnosis dapat didasarkan pada adanya limfosit kecil yang abnormal dalam sumsum tulang atau darah perifer dengan manifestasi klinis splenomegali, setelah pengecualian FL, CLL/SLL, MCL, dll.
Pengobatan: Pasien dengan hematokrit tanpa gejala, tidak progresif dan tidak ada splenomegali dapat ditindaklanjuti. Pasien dengan splenomegali dan positif virus hepatitis C dapat diberikan pengobatan anti-virus hepatitis C jika tidak ada kontraindikasi terhadap pengobatan. Pasien dengan splenomegali dan negatif untuk virus hepatitis C dapat ditindaklanjuti jika mereka tidak menunjukkan gejala; untuk pasien yang bergejala, monoterapi rituximab lebih disukai dan splenektomi direkomendasikan untuk pasien yang telah gagal terapi rituximab. Untuk pasien yang mengalami kemajuan setelah perawatan ini, lihat strategi pengobatan untuk FL stadium III/IV.
Prognosis: mengacu pada evaluasi prognostik FL. 4. CLL/SLL
CLL/SLL adalah limfoma sel B. CLL dan SLL adalah manifestasi berbeda dari penyakit yang sama dan diobati dengan cara yang sama. Perbedaan utama di antara keduanya adalah, bahwa CLL muncul dengan jumlah limfosit yang besar dan abnormal dalam darah perifer, sedangkan pada SLL, beban tumor terutama terletak di kelenjar getah bening. SLL didefinisikan oleh Kelompok Kerja Internasional tentang Leukaemia Limfositik Kronis sebagai adanya pembesaran kelenjar getah bening dan / atau splenomegali, tidak adanya hemositopenia karena invasi sumsum tulang, dan jumlah sel B klonal darah perifer <5 x 109 / L. SLL memerlukan konfirmasi histopatologis dengan biopsi kelenjar getah bening, sedangkan sitologi aliran biasanya cukup untuk mendiagnosis CLL.  Flow cytometry biasanya cukup untuk mendiagnosis CLL, tetapi biopsi kelenjar getah bening dan biopsi sumsum tulang diperlukan ketika diagnosis sulit dilakukan. Diagnosis CLL memerlukan kriteria berikut: jumlah sel B klonal darah perifer ≥ 5 x 109/L; fenotipe sel B klonal yang dikonfirmasi oleh flow cytometry; imunofenotipe khas CD19 (+), CD5 (+), CD23 (+), CD200 (+), CD20 (lemah +), CD79b (lemah +), FMC-7 (-), CD10 (-), CyclinD1 (-). Jika jumlah sel B klonal darah perifer tidak mencapai 5 x 109/L, tetapi ada hemositopenia karena invasi sumsum tulang, CLL masih didiagnosis. CLL/SLL menyumbang sekitar 7-10% dari NHL di Eropa dan Amerika Serikat dan merupakan jenis leukemia dewasa yang paling umum di Eropa dan Amerika Serikat. Insiden CLL/SLL lebih rendah di Asia dan Cina, terhitung sekitar 1 sampai 3 dari NHL. Usia rata-rata onset adalah 65 tahun, dengan rasio pria dan wanita 1,5:1 hingga 2:1. Presentasi klinis: Lesi biasanya melibatkan darah perifer, sumsum tulang, kelenjar getah bening dan hati serta limpa. Presentasi klinisnya bervariasi, dengan sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala dan beberapa di antaranya muncul dengan rasa tidak enak badan, anemia autoimun, infeksi, dan pembesaran hati, limpa dan kelenjar getah bening. Diagnosis patologis: sel-sel CLL/SLL yang khas bersifat monolitik, menyebar infiltrasi, dengan formasi pseudofollicular (fokus proliferatif), ditandai dengan kromatin nuklir granular dan pusat proliferatif yang terlihat. (+) atau (-), CD10 (-), CD19 (+), CD20 (lemah +), LEF1 (+). Adanya fokus proliferatif dapat salah didiagnosis sebagai hiperplasia reaktif. Hiperplasia sel B monoklonal terdapat pada semua stadium awal. Jumlah darah secara konsisten tinggi, dengan dominasi sel CLL yang terdiferensiasi dengan baik, sering kali >50, hingga 80-90, yang menyerupai limfosit normal.
 Limfosit normal, tetapi dengan inti berbentuk tidak teratur, potongan dalam atau celah nuklir, kromatin nuklir yang teragregasi secara tidak teratur, massa sitosolik rendah, warna biru keabu-abuan dan tidak ada butiran. Sel-sel yang pecah (sel keranjang) adalah umum; sejumlah kecil limfosit naif terlihat, biasanya <2. 2 . B-CLL/leukemia limfositik remaja didiagnosis ketika darah perifer memiliki >55 limfosit naif. Trombositopenia terlihat pada stadium lanjut.
Sitologi sumsum tulang: proliferasi sel berinti yang sangat aktif atau sangat aktif dalam sumsum tulang. Garis keturunan limfoid sangat berproliferasi, dengan limfosit dewasa kecil yang abnormal mendominasi, terhitung 40 persen atau lebih sel.
Sel-sel pada dasarnya memiliki ukuran dan bentuk yang sama seperti yang ada pada darah perifer, dengan kelainan morfologi yang tidak mencolok, potongan atau celah yang dalam pada nukleus, agregat kromatin nuklir yang tidak beraturan, nukleolus yang tidak ada atau tidak mencolok, sedikit sitoplasma dan tidak ada butiran. Beberapa limfosit sedang hingga besar mungkin diselingi. Limfosit primitif dan naif biasanya <5 . Peningkatan jumlah limfosit naif dikaitkan dengan perkembangan penyakit. Garis keturunan granulosit, merah dan megakariosit berkurang secara signifikan. Sel darah merah berinti dapat meningkat secara signifikan pada pasien dengan hemolisis. Penahapan: SLL menurut sistem penahapan Ann-Arbor dan CLL menurut sistem penahapan Rai dan Binet (lihat Lampiran 2.2). Pengobatan. ①SLL: Pasien stadium I diobati dengan radioterapi lokal; pasien stadium II-IV dapat diamati dan ditindaklanjuti jika tidak ada indikasi untuk pengobatan, dan mengacu pada prinsip pengobatan untuk CLL jika ada indikasi untuk pengobatan. Pasien dengan Rai 0-II, pasien dengan indikasi pengobatan atau pasien dengan Rai III-IV dengan hematopenia yang persisten harus ditindaklanjuti sesuai dengan mutasi del(17p) dan/atau TP53 yang terdeteksi oleh FISH dan zona mutasi rantai berat imunoglobulin. (wilayah variabel rantai berat imunoglobulin (IGHV)  Status mutasi pasien, status umum dan komorbiditas harus diperhitungkan dalam memilih rencana pengobatan yang sesuai. Penatalaksanaan sindrom lisis tumor, infeksi dan hemositopenia autoimun harus diperhitungkan dalam penatalaksanaan CLL. (iii) Indikasi untuk pengobatan: kesesuaian untuk uji klinis; gejala terkait penyakit yang signifikan seperti malaise parah, keringat malam, penurunan berat badan dan demam non-infeksi; ancaman terhadap fungsi organ; massa besar yang terus membesar seperti splenomegali lebih dari 6cm di bawah margin kosta kiri dan kelenjar getah bening berdiameter >10cm; anemia progresif dan trombositopenia progresif; penyakit autoimun yang terkait dengan CLL yang gagal dalam terapi hormonal.
Pilihan rejimen pengobatan lini pertama.
Pasien tanpa mutasi del(17p)/TP53: pasien lemah dengan penyakit penyerta yang parah (tidak dapat mentolerir analog purin) atau mereka yang berusia ≥65 tahun dan mereka yang berusia <65 tahun dengan penyakit penyerta yang parah (klirens kreatinin <70 ml/mim) pertama kali direkomendasikan untuk pengobatan ibrutinib; rejimen lain yang direkomendasikan meliputi: bendamustine + CD20 antibodi monoklonal (tidak direkomendasikan untuk pasien lemah), dosis tinggi metilprednisolon + rituximab, asam azelaic benztropin, rituximab. Untuk pasien berusia <65 tahun tanpa komorbiditas berat, rejimen yang direkomendasikan meliputi: ibrutinib, bendamustine + CD20 monoklonal, FCR (fludarabine, siklofosfamid, rituximab) (lebih disukai pada pasien CLL dengan mutasi IGHV), FR (fludarabine, rituximab), metilprednisolon dosis tinggi + rituximab, ibrutinib + rituximab. Terapi pemeliharaan setelah pengobatan lini pertama: Terapi pemeliharaan Lenalidomide dapat dipertimbangkan untuk pasien berisiko tinggi (sel tumor sisa mikroskopis darah perifer ≥ 10-2 atau sel tumor sisa mikroskopis darah perifer non-mutan IGHV ≥ 10-4 dan < 10-2).  Dengan mutasi del(17p)/TP53: Ibrutinib direkomendasikan; rekomendasi lain termasuk metilprednisolon dosis tinggi + rituximab. Pilihan pengobatan untuk pasien yang resisten terhadap kekambuhan. Pasien tanpa mutasi del(17p)/TP53: pasien yang lemah dengan penyakit penyerta yang parah atau pasien berusia ≥65 tahun dan mereka yang berusia <65 tahun dengan penyakit penyerta yang parah (klirens kreatinin <70 ml/mim) pertama kali direkomendasikan dengan Bruton tyrosine kinase inhibitor (ibrutinib, zebutinib, ibrutinib), venetoclax （Regimen lain yang direkomendasikan termasuk: bendamustine + rituximab, FCR dengan dosis rendah, methylprednisolone dosis tinggi + rituximab, lenalidomide ± rituximab, venetoclax, rituximab dengan dosis yang ditingkatkan, bendamustine + rituximab + ibrutinib. Untuk pasien berusia <65 tahun tanpa penyakit penyerta yang parah, Bruton tyrosine kinase inhibitor (ibrutinib, zebutinib, obrutinib) direkomendasikan terlebih dahulu, rejimen lain yang direkomendasikan meliputi: bendamustine + rituximab, FCR, methylprednisolone dosis tinggi + rituximab, lenalidomide ± rituximab, vinecla, bendamustine + rituximab + ibrutinib. Terapi pemeliharaan setelah pengobatan lini kedua: Terapi pemeliharaan Lenalidomide dapat dipertimbangkan untuk pasien yang telah mencapai CR atau PR setelah pengobatan lini kedua. Dengan mutasi del(17p)/TP53: Pilihan pengobatan yang lebih disukai di atas lini kedua direkomendasikan: Bruton tyrosine kinase inhibitor (ibrutinib, zebutinib, obrutinib), vinblastine + rituximab, vinblastine; rekomendasi lain termasuk: methylprednisolone dosis tinggi + rituximab, lenalidomide ± rituximab.  Prognosis: Faktor prognostik yang merugikan meliputi: IGHV tanpa mutasi, del (17p) Mutasi /TP53, del(11q), kariotipe kompleks (≥3 kelainan kromosom); flow cytometry sel tumor ≥30 positif untuk CD38, ≥20 positif untuk ZAP-70, ≥30 positif untuk CD49d; peningkatan β2 mikroglobulin dan stadium lanjut. MCL MCL menyumbang sekitar 3-10% dari NHL, dengan rasio pria dan wanita 2:1 hingga 3:1. Usia rata-rata onset adalah sekitar 65 tahun. Perjalanan alami penyakit ini bisa agresif atau lembam, tetapi sebagian besar memiliki karakteristik pertumbuhan yang agresif. Respons terhadap pengobatan mirip dengan limfoma inert dan tidak dapat disembuhkan dengan kemoterapi konvensional. Kelangsungan hidup sebelumnya sekitar 3-5 tahun dengan kemoterapi kombinasi multidrug, tetapi telah diperpanjang secara signifikan dalam beberapa tahun terakhir dengan diperkenalkannya HDT/ASCT, sitarabin dan obat yang ditargetkan. Sebagian kecil MCL inert, yang disebut MCL non-limfoma seperti leukemia, memiliki varian genetik molekuler yang lebih sedikit, tidak ada mutasi del (17p) / TTP53 dan tidak ada atau rendahnya ekspresi SOX11, dan perjalanannya mirip dengan limfoma inert, dengan prognosis yang lebih baik. (1) Gambaran klinis: Kelenjar getah bening, sumsum tulang, saluran pencernaan, limpa, dan cincin limfatik faring yang paling sering terlibat, dengan stadium IV saat diagnosis. Tingkat invasi sumsum tulang bisa 50 sampai Tingkat invasi sumsum tulang bisa mencapai 50-100, dan tingkat invasi saluran pencernaan bagian bawah tinggi, sering kali muncul secara endoskopi sebagai lesi seperti polip multipel. Diagnosis patologis: Sel-sel tumor MCL adalah limfosit kecil hingga sedang hingga besar dengan morfologi seragam dengan permukaan nuklir yang sedikit tidak teratur dan berbagai pola pertumbuhan, termasuk lokoregional, nodular, dan difus.  Imunofenotip yang khas adalah CD19 (+), CD5 (+), CD5 (+), CD5 (+) dan CD138. (+), CD5 (+), CD23 (-), CD200 (lemah +), CD20 (+), CD79b (+), FMC-7 (+), CD10 (-), CyclinD1 (+). Sebagian besar pasien memiliki ekspresi CD5 (+), Cyclin D1 (+), dan dalam kasus Cyclin D1 (-), FISH untuk CCND2 dan CCND3 dan IHC untuk SOX11 dapat ditambahkan ke diagnosis. Diagnosisnya sulit dan bukti tambahan perlu dicari, dan FISH untuk t(11;14) sangat sensitif dan spesifik untuk diagnosis MCL. Selain itu, klasifikasi WHO 2017 tentang jaringan hematopoietik dan limfoid mengklasifikasikan MCL menjadi dua jenis: MCL klasik, yang hadir sebagai SOX11-positif tanpa mutasi pada IGHV, secara klinis agresif dan memiliki prognosis yang buruk, dan juga dapat hadir dengan fenotip maternal dan polimorfik varian yang lebih agresif, seringkali dengan mutasi TP53. Yang lainnya adalah MCL ekstra-jungsional leukemik, sering melibatkan darah perifer, sumsum tulang dan limpa, yang SOX11-negatif dengan mutasi IGHV dan secara klinis inert dengan prognosis yang baik. Sitologi sumsum tulang: Apabila sel tumor terlibat dalam sumsum tulang, jumlah limfosit abnormal yang bervariasi dapat terlihat dalam apusan sumsum tulang, dengan sel tumor dengan ukuran sel yang bervariasi, inti bulat atau agak tidak beraturan, dan nukleolus yang besar dan cacat. Pengobatan: Pasien dengan MCL harus diperiksa secara menyeluruh dan dipentaskan secara akurat untuk memandu pilihan pengobatan. Cairan serebrospinal dan MRI otak harus dilakukan pada pasien dengan transformasi sel maternal atau gejala sistem saraf pusat, dan endoskopi harus dilakukan untuk menyingkirkan invasi gastrointestinal pada pasien dengan diagnosis stadium I atau II yang diusulkan. (1) Strategi pengobatan: Untuk stadium I atau stadium II terbatas tanpa massa yang besar, baik ISRT saja atau imunokemoterapi intensitas dosis konvensional ± ISRT direkomendasikan.  Untuk stadium II yang ekstensif tanpa massa yang besar, imunokemoterapi intensitas dosis konvensional direkomendasikan. Beberapa fitur klinis inert, seperti MCL non-limfoid seperti leukemia dengan splenomegali, SOX11 negatif [mutan IGHV], tidak ada mutasi atau delesi TP53 dan beban tumor rendah, indeks proliferasi Ki-67 <10, dapat ditindaklanjuti. Pasien dengan stadium II dengan massa yang besar dan stadium III/IV dengan fitur klinis yang agresif direkomendasikan untuk HDT/ASCT berurutan diikuti dengan kemoterapi induksi intensitas dosis tinggi jika mereka cocok untuk HDT/ASCT; pasien yang tidak cocok untuk HDT/ASCT direkomendasikan untuk uji klinis atau terapi intensitas dosis konvensional. Pasien dengan ciri-ciri inert yang asimtomatik atau tidak memiliki indikasi untuk pengobatan dapat diamati untuk tindak lanjut. Mereka yang memiliki gejala atau indikasi untuk pengobatan perlu diobati sesuai dengan adanya mutasi TP53. Pilihan pengobatan lini pertama: rejimen intensitas dosis tinggi: R-DHA (rituximab, deksametason, sitarabin) + platinum (karboplatin, cisplatin atau oksaliplatin), R-CHOP/R-DHAP bergantian, NORDIC (dosis R-CHOP [maxi-CHOP] yang diintensifkan bergantian dengan rituximab + sitarabin dosis tinggi) HyperCVAD, rituximab, bendamustine rituximab sekuensial dan sitarabin dosis tinggi; rejimen lain yang direkomendasikan: bendamustine + rituximab. Regimen intensitas dosis konvensional: direkomendasikan untuk bendamustine + rituximab, VR-CAP (bortezomib, rituximab, siklofosfamid, adriamisin, dan prednison), R-CHOP, lenalidomide + rituximab; regimen lain yang direkomendasikan: regimen R-HyperCVAD yang dimodifikasi (untuk pasien <60 tahun), RBAC500 (rituximab, bendamustine, algocytosine). Agranulositosis). Terapi konsolidasi: HDT/ASCT dapat dipertimbangkan.  Terapi pemeliharaan: Rituximab. (iii) Pilihan pengobatan lini kedua: tersedia pilihan atau obat yang tidak digunakan dalam rejimen lini pertama. Regimen pilihan yang direkomendasikan meliputi: penghambat BTK (ibrutinib, zebutinib, obrutinib); lenalidomide + rituximab; rejimen lain yang direkomendasikan meliputi: bendamustine + rituximab, bendamustine + rituximab + cytarabine, bortezomib ± rituximab; R-DHAP, R-DHAX (deksametason, sitarabin, oksaliplatin), R-GemOx R-DHAP, R-DHAX (deksametason, sitarabin, oksaliplatin), R-GemOx, penghambat BTK + lenalidomid + rituximab, penghambat BTK + vineprazol, vineprazol ± rituximab, dll. Terapi konsolidasi setelah pengobatan lini kedua: transplantasi sel punca hematopoietik alogenik. Prognosis: IPI berasal dari data kelangsungan hidup pada limfoma agresif dan juga dapat digunakan sebagai indikator prognostik untuk MCL, tetapi khasiat prognostiknya buruk. Indeks prognostik internasional untuk limfoma sel mantel (MIPI) lebih efektif dalam membuat stratifikasi prognosis MCL dan digunakan secara luas. Faktor prognostik buruk lainnya termasuk Ki-67, mutasi TP53, dan transformasi sel maternal. Ki-67 > 30 adalah indikator prognostik biologis yang paling penting terlepas dari MIPI, dan indeks prognostik internasional sel mantel gabungan (MIPI) dari Ki-67
(Indeks prognostik internasional limfoma sel mantel gabungan (MIPIc) juga direkomendasikan untuk membedakan prognosis dengan lebih baik (lihat Lampiran 4.4). 67>30 dan morfologi seperti sel ibu.
Limfoma Burkitt
Limfoma Burkitt adalah bentuk NHL yang sangat agresif dan dapat diklasifikasikan sebagai endemik, sporadis, atau terkait imunodefisiensi.
 Ada tiga varian: endemik, sporadis dan terkait imunodefisiensi. Limfoma Burkitt menyumbang sekitar 3-5% NHL dan sekitar 40% NHL masa kanak-kanak.
Gambaran klinis: Limfoma Burkitt endemik terjadi terutama di Afrika
Limfoma Burkitt sporadis terjadi di seluruh dunia, terutama pada anak-anak dan dewasa muda, dengan rasio laki-laki dan perempuan 2:1 hingga 3:1, dengan keterlibatan perut dan tingkat positif EBV <30. Jenis yang terkait dengan imunodefisiensi terjadi pada pasien AIDS dan sering melibatkan kelenjar getah bening dan sumsum tulang. Limfoma Burkitt adalah tumor dengan siklus perbanyakan sel terpendek dan tumbuh dengan cepat. Invasi ekstra-nodal limfoma Burkitt adalah umum, dengan kepala dan leher, perut, sumsum tulang, dan sistem saraf pusat menjadi tempat yang paling sering terkena. Diagnosis patologis: Morfologi limfoma Burkitt klasik dicirikan oleh proliferasi sel B tumor berukuran sedang yang menyebar dalam pola homogen, dengan pembelahan nuklir dan apoptosis yang ditandai. Sel-sel tumor berasal dari pusat germinal dan imunofenotipe IHC biasanya sIgM (+), rantai cahaya tunggal (+), CD19 (+), CD20 (+), CD22 (+) dan CD22 (+). (+), CD22 (+), c-Myc (+), CD10 (+), Bcl6 (+), Bcl2 (- atau lemah +), CD5 (-), CD23 (-), MUM-1 (-) dan TdT (-). Indeks proliferasi sangat tinggi, Ki-67 hampir 100. Meskipun morfologi dan imunofenotipe khas limfoma Burkitt, pengujian FISH MYC dilakukan, dengan t （Diagnosis banding termasuk limfoma Burkitt khas morfologis dan imunofenotipik tanpa kelainan MYC, yang diklasifikasikan sebagai limfoma sel B bermutu tinggi, jenis yang tidak spesifik.  (-) adalah umum. Sitologi sumsum tulang: Sumsum tulang jelas atau sangat hiperproliferatif. Sel limfoma Burkitt yang khas adalah limfosit berukuran sedang hingga besar dengan ukuran bervariasi dan cenderung ditemukan dalam tumpukan; inti sel leukemia besar, sebagian besar bulat atau tidak beraturan, dengan kromatin nuklir granular kasar dan satu hingga beberapa nukleolus yang berbeda dengan ukuran bervariasi; massa sel bervariasi, sangat basofilik dan mengandung sejumlah besar vakuola lipid dengan ukuran bervariasi dalam pola yang dipahat, yang juga dapat dilihat di nukleus. Sel-sel yang mengalami degenerasi lebih sering terjadi pada apusan, dan proliferasi granulosit dan sel darah merah terhambat. Pengobatan: Kemoterapi adalah andalan, tetapi rejimen CHOP tidak memuaskan. Terapi intensif dosis tinggi dan kombinasi dengan rituximab dapat meningkatkan hasil. Pengobatan profilaksis sistem saraf pusat dan pencegahan yang memadai terhadap sindrom lisis tumor harus dilakukan. Pilihan kemoterapi untuk limfoma Burkitt termasuk CODOX-M + rituximab, CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R atau R-HyperCVAD/HD-MA. program, dll. Untuk pasien berisiko rendah dengan beban tumor yang rendah, 3 siklus pengobatan hingga CR diikuti oleh satu siklus terapi konsolidasi sudah cukup untuk mengakhiri pengobatan. Untuk pasien dengan invasi parenkim pada saat diagnosis, siklus pertama pengobatan harus dimulai dengan rejimen yang mencakup obat yang dapat melintasi sawar darah-otak. Regimen DA-EPOCH-R harus dipilih dalam kombinasi dengan MTX intratekal, yang tidak cocok untuk pasien dengan invasi parenkim. Tidak ada rejimen penyelamatan lini kedua yang direkomendasikan dengan jelas; pertimbangkan R-ICE, R-GDP, R-IVAC, sitarabin dosis tinggi + rituximab, dan HDT/ASCT atau transplantasi sel induk hematopoietik alogenik untuk pasien yang mencapai CR setelah terapi penyelamatan. Prognosis: usia >40 tahun, kondisi umum yang buruk, stadium lanjut, peningkatan LDH
 prognosis: prognosis buruk pada pasien berusia >40 tahun, kondisi umum yang buruk, stadium lanjut, peningkatan LDH, invasi sumsum tulang dan SSP, dan kepositifan virus human immunodeficiency.
Limfoma limfoblas
Limfoma limfoblastik (LBL) menyumbang 3-4% NHL pada orang dewasa dan sekitar 40% NHL pada anak-anak. Ini adalah limfoma yang sangat agresif. Ini dapat dibagi menjadi T-cell-derived (T-LBL) dan B-cell-derived (B-LBL), dengan T-LBL menyumbang lebih dari 80 persen dari LBL dan B-LBL sekitar 10-15 persen dari LBL.
LBL dan leukemia limfosit akut (ALL) adalah penyakit yang sama dengan manifestasi klinis dan tahap perkembangan yang berbeda, dan edisi 2017 dari WHO Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues mendefinisikan ALL sebagai memiliki rasio limfosit primer dan naif di sumsum tulang ≥20.
Presentasi klinis khas T-LBL adalah batuk dan sesak napas akibat massa mediastinum anterior yang besar, yang dapat disertai efusi pleura, dan invasi sumsum tulang dan sistem saraf pusat sering terjadi.
Imunofenotipe LBL ditandai dengan TdT (+), tetapi CD99, CD34 dan CD10 juga dapat ditambahkan untuk membantu dalam penentuan diferensiasi sel induk. Imunofenotipe B-LBL adalah sIg (-), cIg
(+), CD10 (+), CD19 (+), CD20 (-) atau (+), CD79 (+), PAX5 (+); imunofenotipe T-LBL adalah CD3ε (+) atau (-), CD2 (+), CD4 (+), CD8 (+), CD1a (+) atau (-) dan CD7 (+).
 tidak dapat digunakan sebagai penanda limfosit T saja. CD34, CD117, MPO dan Lys perlu ditambahkan ketika sel naif untuk mengidentifikasi AML. Karena LBL berasal dari limfosit tahap belum matang, tidak jarang sel tumor mengekspresikan penanda limfosit B atau T, atau bahkan penanda molekuler sel NK atau myeloid, dan ini harus diperhatikan secara khusus. Ketika lesi adalah mediastinal, penanda terkait epitel tambahan (seperti AE1 / AE3 dan CK19) dan penataan ulang klonal gen sel T / B diperlukan untuk membedakan timoma untuk menghindari kesalahan diagnosis. Sitologi sumsum tulang
Sitologi sumsum tulang: Sebagian besar sel berinti dalam sumsum tulang sangat atau sangat aktif, terutama limfosit primitif dan naif, seringkali dengan morfologi abnormal; limfosit primitif berbentuk bulat, lonjong, atau dengan tonjolan berekor; inti sebagian besar berbentuk bulat, dengan inti besar dan kromatin yang tersusun tidak teratur. Nukleus sebagian besar berbentuk bulat, dengan inti yang besar. Proliferasi granulosit terhambat secara signifikan, dan granulosit berkurang secara signifikan atau bahkan tidak ada. Proliferasi eritrosit juga ditekan secara nyata, dan sel darah merah muda jarang atau tidak ada. Mayoritas megakariosit berkurang secara signifikan atau tidak ada, dan trombosit jarang terjadi. Sel-sel yang mengalami degenerasi meningkat secara signifikan. Sel schwannoma nuklir mudah terlihat. Infiltrasi eosinofilik di sekitar sel limfoma ditemukan pada limfoma limfoblastik akut-T. Eosinofilia dan hiperplasia mieloid dengan kelainan sitogenetik 8p11.2 dari gen FGFR1 perlu disingkirkan.
Hitung darah: sebagian besar leukosit meningkat, beberapa hingga 100 x 109/L.
Prinsip pengobatan dan rencana pengobatan: Pasien dengan stadium I atau stadium IV
 Pasien dengan LBL harus diperlakukan sebagai penyakit sistemik dan rejimen pengobatan untuk ALL harus digunakan, dengan rejimen ALL pediatrik lebih efektif daripada rejimen dewasa pada pasien dewasa muda. Proses pengobatan terdiri atas terapi induksi, konsolidasi dan terapi pemeliharaan. Untuk mencegah sindrom lisis tumor, dapat digunakan pretreatment dengan glukokortikoid + siklofosfamid. Tergantung pada kelompok usia, misalnya anak-anak, dewasa muda dan dewasa, kombinasi multidrug digunakan. Regimen yang direkomendasikan meliputi: Berlin-Farnkfurt-Münster (siklofosfamid, vinkristin, eritromisin, deksametason, sitarabin, metotreksat, pemetrekson dan prednison), Hyper-CVAD/MA, dll. Dalam kasus Ph+B-ALL, diperlukan kombinasi BCR-ABL tyrosinase inhibitor. Profilaksis SSP harus diberikan kepada semua pasien dan dimulai sedini mungkin. Pasien yang mencapai CR dengan terapi induksi harus diuji lebih lanjut untuk penyakit sisa minimal (MRD) dan HSCT alogenik direkomendasikan jika MRD positif; terapi pemeliharaan atau HSCT alogenik direkomendasikan untuk pasien berisiko tinggi jika MRD negatif.
Prognosis: Prognosis untuk anak-anak dengan LBL secara signifikan lebih baik daripada orang dewasa. Faktor prognostik buruk lainnya termasuk jumlah sel darah putih yang tinggi, keterlibatan SSP, waktu yang lama untuk CR, dan lesi residual pada akhir kemoterapi induksi. Kelainan genetik yang terkait dengan prognosis buruk meliputi: subdiploidi (<44 kromosom), t (9;22) (q34;q11.2): BCR-ABL1, BCR-ABL1-like (Ph-like), penataan ulang KMT2A (t [4;q11.2) (t[4;11]), t(v;14q32)/IgH, t(17;19):TCF3-HLF fusion, kariotipe kompleks (≥5 kelainan kromosom), varian gen IKZF1, amplifikasi intrakromosom kromosom 21 (iAMP21). iAMP21). t(12;21)(p13;q22):ETV6-RUNX1  dan poliploidi (pasien dengan kromosom 4, 10 dan 17 triploidi menunjukkan prognosis yang lebih baik) dikaitkan dengan prognosis yang baik. Limfoma sel T perifer, tidak spesifik Limfoma sel-T perifer (PTCL) adalah sekelompok neoplasma ganas dari sistem limfatik yang berasal dari limfosit-T dewasa di timus posterior. Limfoma sel-T perifer, tidak ditentukan lain (PTCL-NOS) menyumbang 7-10% dari semua NHL di Eropa dan Amerika Serikat, dengan insiden yang jauh lebih tinggi di Asia daripada di Eropa dan Amerika Serikat, terhitung 15-22% dari semua NHL. Karena morfologi, imunologi, genetika, dan presentasi klinisnya yang tidak spesifik, diagnosis PTCL-NOS hanya dapat dibuat setelah menyingkirkan subtipe limfoma sel-T independen lainnya. Presentasi klinis: PTCL-NOS umum terjadi pada orang paruh baya dan lanjut usia, dengan usia median 55 tahun dan tidak ada perbedaan gender yang signifikan pada PTCL-NOS. PTCL-NOS tidak berbeda antara jenis kelamin, biasanya muncul sebagai pembesaran kelenjar getah bening superfisial, dengan separuh dari mereka memiliki gejala B. Keterlibatan ekstra nodal pada kulit dan jaringan subkutan, hati dan limpa, saluran pencernaan, tiroid, dan sumsum tulang sering terjadi. Pada saat diagnosis, penyakit ini biasanya stadium III atau IV. Diagnosis patologis: PTCL-NOS adalah tumor tahap perkembangan sel-T dewasa (perifer). Histologi patologis adalah latar belakang campuran dari proliferasi pembuluh darah kecil hiperendotelial yang melimpah, histiositosis epitelioid dan infiltrasi sel inflamasi. Sel-sel tumor secara morfologis beragam dan sangat bervariasi, dan dapat terdiri dari sel-sel kecil, sedang atau besar, sebagian besar berukuran sedang hingga besar, dengan sitoplasma yang diwarnai ringan, pleomorfik, inti yang tidak teratur, kromatin atau vesikel, nukleolus yang berbeda, dan sering terjadi skizofrenia nuklir; imunofenotipe yang umum adalah CD3 (+), CD4 (+) > CD8 (+), CD5 (+), CD45RO (+), CD7 (-), CD8 (-). Sel tumor sering mengekspresikan antigen terkait sel T seperti CD3ε dan CD2, sementara kehilangan satu atau lebih sel T dewasa lainnya.
 Selain itu, gen TCR dari PTCL-NOS sering kali diatur ulang secara klonal, yang dapat digunakan sebagai alat bantu diagnostik ketika sulit dibedakan dari perubahan reaktif jaringan limfoid. Perhatian juga harus diberikan untuk mengidentifikasi limfoma yang berasal dari sel T pembantu folikel, seperti limfoma sel T angioimmunoblastoma, limfoma sel T perifer kelenjar getah bening dengan fenotipe sel T pembantu folikel dan limfoma sel T pembantu folikel kelenjar getah bening. Penanda sel-B (seperti CD20 dan PAX5) juga diperlukan untuk membedakan DLBCL ketika pleomorfisme seluler terbukti dan menyerupai fitur sel-T. Dengan adanya proliferasi sel plasma multipel, perhatikan klonalitas sel plasma.
Sitologi sumsum tulang: Sumsum tulang memiliki proliferasi sel berinti yang sangat aktif, terutama limfosit, dan sel leukemia sel-T dewasa sering kali >10 dan mungkin setinggi
Sel leukemia sel-T dewasa sering kali >10 dan mungkin di atas 80. Granulosit, sel darah merah remaja dan megakariosit sering berkurang.
Pengobatan.
① Prinsip pengobatan: PTCL-NOS sendiri adalah kelompok penyakit heterogen yang pilihan pengobatan terbaik dan strategi terapeutiknya masih dieksplorasi. Pasien dengan penyakit stadium I-IV pertama-tama direkomendasikan untuk berpartisipasi dalam uji klinis yang sesuai atau 4-6 siklus kemoterapi ± ISRT, dan mereka yang mencapai CR setelah pengobatan dapat dipertimbangkan untuk uji klinis yang sesuai, HDT/ASCT atau penghentian untuk observasi. Pasien dengan PTCL-NOS refrakter yang kambuh juga direkomendasikan untuk uji klinis atau rejimen lini kedua dan radioterapi paliatif; HDT/ASCT atau transplantasi sel punca hematopoietik alogenik dapat dipertimbangkan untuk pasien yang mencapai CR pada terapi lini kedua.
Regimen lini pertama: CHOP, CHOEP, DA-EPOCH direkomendasikan; rejimen lain termasuk: CHOP sekuensial IVE (isocyclophosphamide, etoposide, epoetin), hyperCVAD, epinefrin, dan epinefrin.
 Adriamycin), hyperCVAD/MA.
(iii) Opsi pengobatan lini kedua: prioritas untuk uji klinis. Regimen yang lebih disukai meliputi: cetapenemide, vibutuximab (CD30 positif), DHAP, DHAX, ESHAP, GDP, GemOX, ICE, dll. Regimen lain yang direkomendasikan meliputi: bendamustine, gemcitabine, lenalidomide atau GVD (gemcitabine, vincristine, liposomal adriamycin).
Prognosis: Prognosis keseluruhan PTCL-NOS lebih buruk daripada pasien dengan limfoma sel B agresif, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 30 persen.
Prognosis keseluruhan lebih buruk daripada pasien dengan limfoma sel B agresif, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 30 persen. Sistem skoring prognostik mencakup IPI dan indeks prognostik untuk limfoma sel T perifer (not otherwise specified, PIT), yang mencakup usia >60 tahun, peningkatan LDH, skor ECOG PS ≥2 dan invasi sumsum tulang (Lampiran 4.5).
(Lampiran 4.5).
Mikosis fungoides dan sindrom Sezary
Mycosis fungoides/sindrom sézary (MF/SS) adalah limfoma sel-T kulit yang paling umum (CTCL), terhitung 2-3% dari NHL. MF menyumbang 60% dari CTCL dan SS hanya 5. MF adalah limfoma sel T dewasa yang tidak aktif yang berasal dari kulit, dengan pasien yang muncul dengan lesi kulit yang intermiten, stabil, atau perlahan-lahan berkembang. Keterlibatan jaringan ekstrakutan, terutama kelenjar getah bening dan darah perifer, merupakan indikasi stadium lanjut.
Gambaran klinis: MF bermanifestasi secara klinis sebagai beberapa bercak kulit eritematosa, plak dan nodul verrucous. Hal ini dapat terjadi di seluruh kulit dan sering dikaitkan dengan pruritus yang ditandai. Penyakit ini memiliki perjalanan yang berulang-ulang.
 Penyakit ini berkembang secara berulang dan mungkin terbatas pada kulit selama berbulan-bulan, bertahun-tahun atau bahkan puluhan tahun, dengan kelenjar getah bening dan invasi viseral yang terjadi pada tahap akhir penyakit. Sekitar 10 lesi muncul sebagai penyakit eritrodermik umum. SS muncul sebagai penyakit eritrodermik umum dengan invasi darah perifer (sel abnormal dalam sirkulasi darah sebagai proporsi limfosit >5), dan sel Sezary dapat dilihat pada jaringan lesi, kelenjar getah bening, dan darah perifer. Diagnosis SS harus didasarkan pada jumlah sel Sezary absolut ≥ 1 x 109/L, rasio sel CD4+/CD8+ ≥ 10, dan imunofenotipe sel tumor CD3 (+), CD4 (+), CD5 (+), CD45RO
(+), CD7 (-), CD8 (-) dan bukti proliferasi klonal sel T.
Diagnosis patologis: Diagnosis MF sulit dan mungkin memerlukan beberapa tahun pengamatan dan beberapa biopsi untuk memastikan diagnosis. Limfosit polimorfonuklear kecil terakumulasi di persimpangan epidermal atau epidermal-dermal dan menyusup ke arah epidermis, membentuk mikroabses Pautrier sebagai ciri khas.
(+), CD8 (-). Kadang-kadang fenotipe sel T dewasa CD4 (-), CD8 (+) terlihat dan ada bukti proliferasi klonal sel T. Penyakit ini perlu dibedakan dari limfoma yang diturunkan dari sel T folikel adjuvan.MF Diagnosis patologis stadium non-massa sulit dan memerlukan perhatian untuk membedakan dari dermatitis non-spesifik, yang harus diintegrasikan secara erat dengan gambaran klinis.
Penahapan: Lihat kriteria penahapan untuk limfoma sel-T kulit (Lampiran 1.3).
Prinsip pengobatan: Tidak ada pengobatan kuratif untuk MF dan SS dan pilihan pengobatan yang tepat didasarkan pada stadium. Tujuan utama pengobatan adalah untuk mengontrol luasnya lesi, mengurangi gejala dan mengurangi risiko perkembangan. Pada sebagian besar kasus, pengobatan tidak memberikan kelegaan yang langgeng. Pengobatan lesi primer harus didasarkan pada metode dengan toksisitas rendah dan toksisitas kumulatif rendah untuk mencapai pengobatan yang tahan lama atau pemeliharaan. Bila kemoterapi diperlukan, pilihan pertama direkomendasikan
 Bila kemoterapi diperlukan, monoterapi direkomendasikan karena terapi kombinasi tidak secara signifikan memperpanjang durasi remisi. Respons lesi yang berbeda, seperti kulit, kelenjar getah bening, atau darah perifer, terhadap pengobatan tidak selalu konsisten dan hubungan antara efikasi dan prognosis tidak jelas; perubahan tanda dan gejala klinis dapat digunakan sebagai dasar untuk menilai efikasi. Setelah periode penghentian pengobatan, ada kemungkinan bahwa perawatan atau pengobatan sebelumnya mungkin terus efektif jika lesi berkembang lagi. Pencegahan dan pengendalian infeksi kulit dan menghilangkan pruritus juga merupakan aspek penting dari pengobatan.
Lesi awal tidak boleh diobati secara agresif, dengan perawatan topikal tunggal atau kombinasi menjadi andalan; lesi stadium IIB, III, IV dan refrakter dapat diobati dengan kombinasi perawatan sistemik sistemik atau dengan berpartisipasi dalam uji klinis yang sesuai. Perawatan untuk lesi kulit termasuk radioterapi, fototerapi, kortikosteroid topikal, salep asam azelaic atau asam retinoat. Obat sistemik seperti vinblastimab, interferon, metotreksat (≤50mg/minggu), gemcitabine, amfoterisin liposomal dan asam retinoat direkomendasikan.
Prognosis: Pasien dengan MF memiliki prognosis yang baik, dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun hampir 90%, sedangkan faktor prognostik yang buruk termasuk pasien dengan penyakit stadium T3/T4, dengan lesi ekstrakutan dan usia ≥ 65 tahun.
Limfoma sel NK/T
Jenis limfoma sel NK/T yang paling umum adalah limfoma sel NK/T ekstranodal, jenis hidung. Biasanya terjadi pada saluran pernapasan bagian atas, termasuk rongga hidung, nasofaring, sinus paranasal, amandel, hipofaring, dan laring; ini juga dapat melibatkan area luar hidung, dengan kulit, testis, dan saluran pencernaan menjadi tempat keterlibatan ekstra-nasal yang paling umum. Ini adalah jenis limfoma sel T perifer yang paling umum di Tiongkok, terhitung 40-50 persen dari semua limfoma sel T perifer.
 Gambaran klinis: Laki-laki muda lebih sering terjadi, gejala B umum terjadi, dan tumor sering terbatas pada rongga hidung atau menyerang jaringan yang berdekatan. Lesi stadium awal mencapai 70-90 dari tumor ini, dan tanda serta gejala yang umum termasuk hidung tersumbat atau pendarahan dan pembesaran kelenjar getah bening di leher.
Diagnosis patologis: Limfoma sel NK/T ekstra nodal, patologi tipe hidung ditandai dengan infiltrasi sel limfoma difus dengan angiosentris, pertumbuhan destruktif vaskular yang mengarah ke nekrosis iskemik dan ulserasi mukosa jaringan. Nekrosis adalah hal yang umum terjadi dan merupakan penyebab utama diagnosis yang terlewat. Penanda IHC yang diperlukan untuk diagnosis termasuk CD3, CD56, CD2, CD4, CD5, CD7, CD8, CD45RO, CD20, PAX5, TIA-1, granulosit
enzim B, Ki-67 dan EBER. Imunofenotip yang khas adalah CD2 (+), CD3
(+), CD56 (+), TIA-1 (+), granzyme B (+) dan EBER (+). Diagnosis harus dibuat dengan hati-hati pada EBER (-), jika CD56 (+), CD3 (+) dan penanda sel T sitotoksik diekspresikan, atau PTCL-NOS jika CD3 (-) dan CD56 (-). 60-90 limfoma sel NK/T ekstranodal tidak memiliki penataan ulang gen TCR. Penyakit ini perlu dibedakan dari karsinoma yang tidak berdiferensiasi, dan penanda epitel seperti CK dan EMA harus ditambahkan.
Sitologi sumsum tulang: Sel-sel tumor berbentuk bulat atau lonjong dengan tonjolan seperti pseudopod; inti sel sebagian besar berbentuk bulat dengan kromatin granular halus dan nukleolus multipel tetapi tidak mencolok; massa sel berukuran sedang, berwarna biru gelap dan vakuolasi. Apabila rongga dada terlibat, sel tumor dapat terlihat dalam cairan pleura.
Pengobatan.
(1) Prinsip pengobatan: perlu dibedakan antara pasien dengan primer di rongga hidung atau saluran pernapasan bagian atas dan mereka yang memiliki primer di luar hidung. Karena mereka sensitif terhadap radioterapi, pasien stadium awal harus diobati dengan strategi kemoradioterapi gabungan. Stadium I/II (tipe hidung primer): Pasien yang tidak cocok untuk kemoterapi dianjurkan untuk
 Radioterapi saja atau partisipasi dalam uji klinis yang sesuai; untuk pasien yang cocok untuk kemoterapi, partisipasi dalam uji klinis yang sesuai atau kombinasi kemoradioterapi dengan 2-4 siklus kemoterapi dianjurkan. Stadium IV (tipe nasal primer) atau stadium I-IV (ekstra-nasal primer) direkomendasikan untuk berpartisipasi dalam uji klinis yang sesuai atau kombinasi rejimen kemoterapi±radioterapi dengan menadase sebagai andalan.
Regimen kemoterapi lini pertama: P-GemOx (gemcitabine, pemantase, oxaliplatin), DDGP (deksametason, cisplatin, gemcitabine, pemantase), SMILE (deksametason, metotreksat, isosiklofosfamid, pemantase, etoposide).
Regimen yang direkomendasikan untuk kemoradioterapi bersamaan: DeVIC (deksametason, etoposid, isosiklofosfamid, karboplatin), VIPD (etoposid, isosiklofosfamid, cisplatin, deksametason).
(iii) Pilihan pengobatan lini kedua: DAHP, DHAX, ESHAP, GDP, GemOx, ICE, cidabendiamide, dll.
Faktor prognostik: Model prognostik yang umum digunakan secara internasional adalah Indeks Prognostik Limfoma Pembunuh Alami (PINK) dan Indeks Prognostik Limfoma Pembunuh Alami dengan DNA EBV (PINK). Faktor prognostik yang buruk untuk model PINK termasuk usia >60 tahun, invasi kelenjar getah bening jauh, stadium III/IV, primer ekstra nasal, dan model PINK-E jika EBV-DNA dimasukkan sebagai terdeteksi dalam plasma. Lihat Lampiran 4.6.
 Catatan: Pedoman ini telah dikembangkan berdasarkan bukti penelitian klinis dan konsensus para ahli
Regimen pengobatan yang direkomendasikan didasarkan pada bukti dari studi klinis dan konsensus para ahli. Rejimen pengobatan yang direkomendasikan didasarkan pada obat-obatan dengan indikasi yang disetujui di Tiongkok, sementara kemajuan dalam penelitian nasional dan internasional disajikan. Ketika memutuskan rencana perawatan pasien, setiap pasien harus diberikan perawatan standar dan individual berdasarkan karakteristik dan presentasi klinis penyakitnya.
 Lampiran 1. Klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia untuk Tumor Jaringan Hematopoietik dan Limfoid, Bagian Limfoma
(Revisi 2017)
Jenis limfoma

B Neoplasma limfoid progresif
Leukemia limfoblastik B / limfoma, tidak spesifik
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan kelainan genetik yang sering terjadi
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan t (9;22) (q34.1;q11.2); BCR-ABL1 Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan t (v;11q23.3); penataan ulang KMT2A
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan t(12;21) (p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan hiperdiploidi Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan hipodiploidi
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan t (5;14) (q31.1;q32.3); IL3-IGH Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan t (1;19) (q23;p13.3); TCF3-PBX1 Leukemia limfoblastik B / limfoma, mirip BCR-ABL1
Leukemia limfoblastik B / limfoma dengan iAMP21
Leukemia limfoblastoid T / limfoma
Leukemia limfoblastik prekursor-T stadium awal
Leukemia limfoblastoid NK / limfoma a
Limfoma sel B dewasa
Leukemia limfositik kronis / limfoma limfositik kecil
Limfositosis B monoklonal
Leukemia limfoblastik sel B
Limfoma zona marginal limpa
Leukemia sel berbulu
Limfoma/leukemia sel B limpa, tidak diklasifikasikan a Limfoma sel B kecil eritrositik difus pada limpa a Leukemia trikositik – varian a
Limfoma limfoplasmasiitik
 
Makroglobulinemia Waldentrom
Gammopati monoklonal dengan signifikansi yang tidak ditentukan, penyakit rantai berat IgM tipe mu
ɑ penyakit rantai berat γ penyakit rantai berat
tumor sel plasma
Gammopati monoklonal dengan signifikansi yang tidak ditentukan, myeloma sel plasma non-IgM
Plasmacytoma tulang yang terisolasi Plasmacytoma ekstra-osteoblastik
Penyakit deposisi imunoglobulin monoklonal Amiloidosis primer Penyakit deposisi rantai ringan dan berat
Limfoma zona marginal ekstraneural dari jaringan limfoid terkait mukosa
Limfoma zona marginal kelenjar getah bening
Limfoma zona marginal intranodal pada anak-anak a
Limfoma folikuler
Neoplasma folikel in situ
Limfoma folikular duodenum Limfoma folikular testis
Limfoma folikel masa kanak-kanak
Limfoma sel B besar dengan penataan ulang IRF4 a
Limfoma pusat folikel pada kulit primer
Limfoma sel stroma
Kondiloma in situ
Limfoma sel B besar yang membaur, subtipe sel B pusat germinal non-spesifik a
Subtipe sel B yang diaktifkan
Limfoma sel B besar yang kaya akan sel-T/histiosit
 
Limfoma sel B besar yang membaur yang berasal dari sistem saraf pusat
Limfoma sel B besar difus primer pada kulit, tipe kaki
Limfoma sel B besar difus positif EBV, tidak spesifik
Ulkus kulit mukosa positif EBV
Limfoma sel B besar difus terkait peradangan kronis Limfoma sel B besar difus terkait fibrin
Granulomatosis limfomatoid, kelas 1/2
Granulomatosis limfomatoid, tingkat 3
Limfoma sel B besar mediastinum primer (timus)
Limfoma sel B besar intravaskular
Limfoma sel B besar ALK-positif
Limfoma plasmacytoid
Limfoma eksudatif primer
Gangguan limfoproliferatif terkait HHV8
Penyakit Castleman multisentris
Limfoma sel B besar difus HHV8-positif, gangguan limfoproliferatif pro-liferatif HHV8-positif non-spesifik
Limfoma Burkitt
Limfoma mirip burkitt dengan kelainan 11q a
Limfoma sel B tingkat tinggi
Limfoma sel B tingkat tinggi dengan penataan ulang MYC dan BCL2 dan/atau BCL6, tidak spesifik
Limfoma sel B yang tidak dapat diklasifikasikan antara limfoma sel B besar yang menyebar dan limfoma Hodgkin klasik
Limfoma sel T/NK dewasa
Leukemia limfoblastik sel-T
Leukemia limfositik granular besar sel-T
Gangguan limfoproliferatif sel NK kronis a
Leukemia sel NK yang agresifa
 
Kelainan limfoproliferatif sel-T positif EBV dan sel NK pada anak-anak Limfoma sel-T positif EBV sistemik pada anak-anak
Infeksi EBV aktif kronis sel T/NK, penyakit proliferatif limfoid mirip cacar sistemik
Alergi gigitan nyamuk yang parah
Leukemia / limfoma sel-T dewasa
Limfoma sel NK/T ekstranodal, tipe hidung
Limfoma sel-T usus
Limfoma sel-T terkait penyakit usus
Limfoma sel T usus epitheliophilic Enterotypic Limfoma sel T Enterocytic, non-spesifik
Limfoma sel-T terkait enteropati
Limfoma sel-T usus epitelofilik monotipik
Penyakit proliferatif jaringan limfoid sel-T inert dari saluran pencernaan a
Limfoma sel-T hepatosplenik
Limfoma sel-T seperti lipofuscinosis subkutan
mycosis fungoides
Sindrom Sézary
Kelainan limfoproliferatif sel-T positif CD30 kulit primer Limfomatoid papulosis
Limfoma sel besar mesenkim kulit primer
Limfoma sel T perifer kulit primer, subtipe langka limfoma sel T gamma/ delta primer kulit
Limfoma sel T sitotoksik pro-epidermal agresif CD8-positif kulit primer a
Limfoma sel T positif CD8 kulit primer pada ekstremitas a
Gangguan limfoproliferatif sel T kecil/sedang CD4-positif kulit primer
Limfoma sel T perifer, tidak spesifik
    Limfoma sel T Angioimmunoblast dan limfoma kelenjar getah bening yang diturunkan dari sel pembantu folikel T lainnya
 
Limfoma sel-T Angioimmunoblast Limfoma sel-T folikular
Limfoma sel T perifer dengan fenotip sel T pembantu folikel kelenjar getah bening
Limfoma sel besar mesenkim, ALK-positif
Limfoma sel besar mesenkim, ALK-negatif
Limfoma sel besar mesenkim terkait implan payudara a
Limfoma Hodgkin
Limfoma Hodgkin Klasik
Tipe sklerosis nodular
Tipe sel campuran yang kaya limfosit
Limfositik-ablatif
Limfoma Hodgkin dominan limfosit nodular
Catatan: IRF4 (faktor regulasi interferon 4); EBV
(virus Epstein-Barr); HHV8 (virus herpes manusia tipe 8); ALK (anaplastic lymphoma kinase); huruf miring menunjukkan nama tentatif.
 Lampiran 2. Sistem pementasan untuk limfoma
Lampiran 2.1 Sistem pementasan Ann-Arbor (direvisi oleh Cotswolds).
Stadium I: invasi pada satu area kelenjar getah bening (I), atau invasi pada satu organ atau situs kelenjar getah bening ekstra tunggal
(IE).
Stadium II: invasi dua atau lebih area kelenjar getah bening di satu sisi diafragma (II) atau invasi terbatas tambahan pada organ atau situs ekstra nodal (IIE).
stadium III: area kelenjar getah bening yang diinvasi di kedua sisi diafragma (III) atau ditambah invasi terbatas pada organ atau situs ekstra-nodal (IIIE) atau limpa (IIIS) atau keduanya (IIIES)
Stadium IV: invasi difus atau disebarluaskan pada satu atau lebih organ ekstra-nodal, dengan atau tanpa invasi kelenjar getah bening.
Kelompok A: tidak ada gejala sistemik.
Kelompok B: gejala sistemik, termasuk demam yang tidak dapat dijelaskan (>38°C selama 3 hari atau lebih berturut-turut), keringat malam (selama 7 hari atau lebih berturut-turut) atau penurunan berat badan (10 atau lebih selama 6 bulan).
E: Limfoma yang melibatkan organ kelenjar getah bening ekstra. Invasi satu situs kelenjar getah bening ekstra tunggal, lesi yang menyerang kelenjar getah bening yang terhubung langsung dengan
Jika lesi menginvasi organ/jaringan yang terhubung langsung dengan kelenjar getah bening/jaringan limfatik, maka tidak dicatat sebagai stadium IV dan harus diikuti dengan huruf “E” (misalnya, jika lesi menginfiltrasi kulit yang terhubung ke kelenjar getah bening serviks kiri, maka dicatat sebagai “IE”).
X: Tumor besar dengan diameter tumor > 1/3 lebar toraks atau tumor yang menyatu dengan diameter maksimum > 10 cm.
 Lampiran 2.2 Sistem stadium Rai dan Binet untuk leukemia limfositik kronis
Rai pementasan

 Pementasan fitur klinis risiko
Kelangsungan hidup median bertingkat
(bulan) 0 Limfositosis, jumlah limfosit darah perifer
>5 x 109/L dan rasio limfosit dalam sumsum tulang >40 Risiko rendah >105 Stadium I0 dengan pembesaran kelenjar getah bening Risiko menengah 101 Stadium II0 sampai I dengan splenomegali, hepatomegali atau keduanya Risiko menengah 71 Stadium III0 sampai II dengan hemoglobin <110 g/L atau volume tekanan eritrosit 5 tetapi tidak pada tingkat B2
Stadium B2 Keterlibatan darah beban tinggi: sel xenotipik (sel Cezarie) ≥ 1.000/ul atau rasio sel CD4(+)/CD7(-)
/CD7 (-) rasio sel ≥ 40 atau rasio sel CD4 (+) / CD26 (-) ≥ 30

 
 Mikosis fungoides dan sindrom Sezary Sistem pementasan TNMB

 Stadium T Stadium N Stadium M Stadium B Stadium IA T1N0M0B0 sampai 1 Stadium IB T2N0M0B0 sampai 1 Stadium IIA
Fase IIB T1～2
T3N1～2
N0～2M0
M0B0 ～ 1
B0～1 Tahap IIIA T4N0～2M0B0 Tahap IIIB T4N0～2M0B1 Tahap IVA1 T1～4N0～2M0B2 Tahap IVA2 T1～4N3M0B0～2 Tahap IVB T1～4N0～3M1B0～2
 
 Lampiran 2.4 Sistem stadium Lugano untuk limfoma gastrointestinal
Stadium IE: lesi terbatas pada saluran pencernaan
ⅠE1: invasi mukosa dan submukosa ⅠE2: invasi lapisan otot intrinsik dan lapisan membran plasma
Stadium IIE: lesi menyebar ke rongga perut
IIE1: Keterlibatan kelenjar getah bening lokal IIE2: Keterlibatan kelenjar getah bening jauh
Stadium IIIE: Invasi lapisan membran plasma ke organ atau jaringan yang berdekatan
Stadium IV: keterlibatan organ ekstra-nodal yang disebarluaskan atau invasi kelenjar getah bening supradiafragmatik

 
 
 
 Lampiran 2.5 Sistem pementasan CA untuk limfoma sel NK/T hidung
Stadium I: lesi yang menyerang rongga hidung atau nasofaring tanpa invasi lokal tumor (kulit, tulang, sinus paranasal)
Stadium II: lesi non-hidung atau lesi yang menyerang rongga hidung atau nasofaring dengan invasi lokal (kulit, tulang, sinus paranasal)
Stadium III: lesi dengan invasi kelenjar getah bening regional
Stadium IV: invasi kelenjar getah bening non-regional atau invasi kelenjar getah bening di atas dan di bawah diafragma atau lesi diseminata yang luas
 Lampiran 3.1 Skala 5 poin Deauville
Skor (poin) Temuan PET-CT
Tidak ada penyerapan
Serapan lesi atau jaringan normal lainnya ≤ mediastinum
Serapan lesi atau jaringan normal lainnya > mediastinum tetapi ≤ hati
Peningkatan serapan lesi atau jaringan normal lainnya secara moderat dibandingkan dengan hati
Serapan lesi atau jaringan normal lainnya yang secara signifikan lebih tinggi daripada hati dan/atau lesi baru X Area serapan baru tidak mungkin terkait dengan limfoma
 Lampiran 3.2 Kriteria evaluasi hasil pengobatan limfoma Lugano 2014
Efikasi Area lesi evaluasi PET-CT evaluasi CT

  Lengkap Kelenjar getah bening dan remisi ekstranodal Lokasi keterlibatan
Remisi metabolik lengkap Remisi pencitraan lengkap (termasuk yang berikut ini)
Skala 5 poin (5-PS) skor 1, 2, panjang lesi target kelenjar getah bening ≤
 3 skor dengan atau tanpa bayangan massa sisa; catatan: metabolisme mungkin lebih tinggi pada cincin limfatik faring, organ-organ serapan metabolik tinggi ekstra-nodal seperti limpa atau sumsum tulang setelah intervensi faktor perangsang koloni granulosit daripada di mediastinum.
/kolam darah hati, ketika serapan di lokasi infiltrasi tidak melebihi jaringan normal di sekitarnya, dinilai berada dalam remisi lengkap
1,5 cm; lesi ekstra nodal menghilang
 Lesi yang tidak dapat diukur Tidak dapat diterapkan Hilang
Pembesaran organ n/a Kembali ke normal
Lesi baru n/a n/a
Sumsum tulang Tidak ada lesi hipertrofik metabolik FDG Morfologi normal; jika morfologi tidak meyakinkan, konfirmasi imunohistokimia negatif
Konfirmasi imunohistokimia dari negativitas diperlukan jika morfologi tidak meyakinkan
Remisi parsial kelenjar getah bening dan ekstra-nodal Remisi metabolik parsial, termasuk kondisi berikut ini.
 Remisi Situs keterlibatan
skor 4 atau 5, berkurangnya serapan dibandingkan dengan baseline, lesi pencitraan residual mungkin
hingga 6 kelenjar getah bening dan lesi ekstra nodal dengan jumlah produk diameter vertikal yang berkurang
 Bila lesi sangat kecil sehingga CT tidak dapat digunakan untuk menilai ukuran lesi, maka dianggap efektif.
 Hal di atas menunjukkan pengobatan yang efektif; penilaian pada akhir pengobatan menunjukkan kemungkinan adanya lesi residual
Apabila lesi tidak terlihat, maka diatur ke 0mm x 0mm; apabila kelenjar getah bening lebih besar dari 5mm x 5mm, maka nilai aktual yang diambil.
5mm, nilai aktual diambil
 Lesi yang tidak dapat diukur tidak dapat diterapkan Hilang/selesai/tetap sama, tidak membesar
 Pembesaran organ tidak berlaku Panjang limpa berkurang dari panjang limpa normal Pembesaran >50 Lesi baru tidak berlaku Sumsum tulang lebih tinggi dari serapan sumsum tulang normal tetapi kurang berlaku Pengurangan awal; jika perubahan abnormal fokal tetap ada di sumsum tulang dengan adanya kelenjar getah bening yang berkurang, pertimbangkan biopsi atau atau pindai ulang Kelenjar getah bening dan peningkatan ekstranodal Penyakit Stabil Penyakit stabil Keterlibatan stabil Evaluasi jangka menengah atau akhir pengobatan, nilai hingga 6 kelenjar getah bening dan ekstranodal Skor penyakit 4 atau 5 dengan tidak ada perubahan yang signifikan dari baseline dalam jumlah hasil kali diameter panjang fokus dan diameter vertikal yang sesuai dikalikan dengan nilai serapan <50 Lesi yang tidak dapat diukur tidak berlaku Tidak mencapai perkembangan penyakit Pembesaran organ tidak berlaku Tidak mencapai perkembangan penyakit Lesi baru tidak berlaku Sumsum tulang tidak ada perubahan dari baseline tidak berlaku Skor lesi target kelenjar getah bening penyakit 4 atau 5 dengan serapan dari baseline yang memenuhi setidaknya 1 dari perkembangan berikut / fusi kelenjar getah bening yang meningkat dan / atau pada tingkat menengah atau 1 lesi kelenjar getah bening pada nodus yang dirawat memenuhi syarat untuk kelainan serapan FDG baru ketika dievaluasi sebagai massa / bundel nodus ekstra: fokus dengan panjang >1,5 cm dianggap sebagai lesi yang meningkat dan jumlah hasil kali diameter panjang dan diameter vertikal yang sesuai meningkat ≥50 dibandingkan dengan keadaan minimal; lesi dengan panjang ≤2 cm: panjang 0,5 cm atau diameter pendek; lesi dengan panjang >2 cm: panjang 1 cm atau diameter pendek pada splenomegali, panjang >1 cm 50% dari peningkatan sebelumnya dari nilai dasar; jika tidak ada splenomegali pada nilai dasar, peningkatan panjang > 2 cm dari nilai dasar; splenomegali baru atau berulang

 
  Lesi yang tidak dapat diukur
Tidak ada lesi baru atau
perkembangan yang jelas dari lesi yang sebelumnya tidak dapat diukur
 Lesi baru Lesi baru dengan peningkatan serapan FDG setelah menyingkirkan peradangan, infeksi, dll.; biopsi harus dipertimbangkan jika sifat lesi baru tidak pasti

 
 
 Sumsum tulang Fokus baru atau berulang dari peningkatan serapan FDG
Pembesaran lesi remisi asli; kelenjar getah bening baru >1,5 cm dalam dimensi apa pun; lesi ekstra nodal baru >1 cm dalam dimensi apa pun; konfirmasi asosiasi limfoma jika <1 cm; lesi dengan ukuran apa pun yang jelas terkait dengan limfoma Infiltrat baru atau berulang  5PS (skala lima poin); skor 3 pada skala 5PS biasanya mengindikasikan prognosis yang baik dengan pengobatan standar pada sebagian besar pasien, terutama pada evaluasi jangka menengah, tetapi dalam uji klinis bertahap yang melibatkan PET, untuk menghindari undertreatment, skor 3 biasanya dianggap buruk; definisi lesi yang dapat diukur: 1) kelenjar getah bening: harus dibagi berdasarkan wilayah, lebih disukai termasuk daerah mediastinal dan retroperitoneal 2) Lesi bukan nodus limfa: termasuk organ padat (misalnya hati, limpa, ginjal, paru-paru, dll.), saluran pencernaan, kulit, lesi yang dapat didiagnosis primer. PET-CT (positron emission tomography-computed tomography); FDG (fluorodeoxyglucose).  Lampiran 4. Sistem penilaian prognostik untuk limfoma Lampiran 4.1 Skor prognostik HL Faktor prognostik HL awal yang merugikan Kelompok studi Faktor prognostik HL awal yang merugikan NCCN Laju sedimentasi eritrosit >50 mm/1h atau dengan gejala B, diameter maksimal massa/diameter maksimal toraks >
Diameter 0,33 atau >10cm, >3 kelenjar getah bening yang terlibat
GHSG Laju endap darah >50 mm/1 jam tanpa gejala B; Laju endap darah >30 mm/1 jam dengan gejala B, diameter massa maksimum/diameter toraks maksimum >0,33, >2 kelenjar getah bening terlibat, lesi ekstra nodal
EORTC Usia ≥50 tahun, laju endap darah >50mm/1h tanpa gejala B; laju endap darah >30mm/1h dengan gejala B
>30mm/1h dengan gejala B, diameter maksimal massa/diameter transversal pada level T5/6 dada >0.35, >3 kelenjar getah bening terlibat
NCIC Usia ≥ 40 tahun, sel campuran atau dekompensasi limfositik, laju sedimentasi eritrosit > 50mm/1h atau dengan gejala B, diameter maksimal massa/diameter maksimal toraks > 0,33 atau diameter > 10cm, area kelenjar getah bening terlibat
Diameter 10cm, >3 kelenjar getah bening yang terlibat
NCCN (Jaringan Kanker Komprehensif Nasional); GHSG (Studi Hodgkin Jerman)
(Kelompok Studi Hodgkin Jerman); EORTC (Organisasi Eropa untuk Penelitian dan Pengobatan Kanker); NCIC (National Cancer Institute, Kanada) Institute, Kanada)

 Skor Prognostik Internasional (IPS) untuk limfoma Hodgkin stadium lanjut Butir 0 poin 1 poin
Albumin ≥40g/L <40g/L Hemoglobin ≥105g/L <105g/L Laki-laki Tidak Ya Tahap IV Tidak Ya Sel darah putih <15×109/L ≥ 15×109/L  Limfosit <8 dari sel darah putih dan/atau jumlah <0.6×109/L Limfosit ≥ 8 dari leukosit dan jumlah ≥ 0,6×109/L    Skor prognostik internasional dan tingkat kelangsungan hidup untuk limfoma Hodgkin stadium lanjut  Skor Kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun () Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun () 0 skor 84 89 1 skor 77 90 2 skor 67 81 3 skor 60 78 4 skor 51 61 ≥5 skor 42 56       Lampiran 4.2 Skor prognostik untuk limfoma sel B besar difus Indeks Prognostik Internasional (IPI) item 0 skor 1 skor Usia (tahun) ≤60 >60 Skor ECOG 0 atau 1 grade 2 sampai 4 stadium klinis I atau II III atau IV jumlah lokasi invasi ekstra nodal <2 ≥2 LDH normal meningkat ECOG (Eastern Kelompok Onkologi Kooperatif (Kelompok Onkologi Timur); LDH (dehidrogenase laktat)  Pengelompokan risiko Jumlah risiko Kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun Risiko rendah 0 atau 170 73 Risiko rendah-sedang 250 51 Risiko tinggi-sedang 349 43 Risiko tinggi 4 atau 540 26 Indeks Prognostik Internasional yang Direvisi (R-IPI) Butir 0 Skor 1 Skor Usia (tahun) ≤60 >60
Skor ECOG 0 atau 1 Tingkat 2 hingga 4
Tahap klinis Ⅰ atau Ⅱ Ⅲ atau Ⅳ
Jumlah lokasi invasi nodal ekstra ＜2 ≥2
LDH Normal Meningkat
ECOG (Kelompok Onkologi Koperasi Timur); LDH
(dehidrogenase laktat)

 
 Kelompok risiko Jumlah risiko Kelangsungan hidup bebas perkembangan 4 tahun Kelangsungan hidup keseluruhan 4 tahun Prognosis sangat baik 094 92 Prognosis baik 1 sampai 282 82 Prognosis buruk 3 sampai 545 58
 
 
 
 Indeks Prognostik Internasional yang disesuaikan dengan usia (IPI yang disesuaikan dengan usia, aaIPI)
Butir 0 skor 1 skor ECOG skor 0 atau 1 kelas 2 sampai 4
Tahap klinis I atau II III atau IV
LDH Normal Meningkat
ECOG (Kelompok Onkologi Koperasi Timur); LDH
(dehidrogenase laktat)

 
 Pengelompokan risiko Jumlah risiko Kelangsungan hidup bebas penyakit 5 tahun Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun Risiko rendah 056 83 Risiko rendah-sedang 144 69 Risiko tinggi-sedang 237 46 Risiko tinggi 321 32  
 
 Lampiran 4.3 Skor prognostik limfoma folikuler
Indeks prognostik internasional limfoma folikular (Folicullar lymphoma IPI, FLIPI) Butir 0 poin 1 poin
Usia (tahun) ＜60 ≥60 Kadar hemoglobin ≥120g/L ＜120g/L
Tahap klinis Ⅰ atau Ⅱ Ⅲ atau Ⅳ
Jumlah kelenjar getah bening yang diserang <5 ≥5 LDH Normal Meningkat LDH (dehidrogenase laktat)    Kelompok risiko dan kelangsungan hidup dalam Indeks Prognostik Internasional Limfoma Folikuler Kelompok risiko Skor Proporsi pasien () Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun () Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 10 tahun ()  Risiko rendah 0 sampai 13690.670.7 Risiko menengah 23777.650.9 Risiko tinggi 3 sampai 52752.535.5    Indeks prognostik internasional limfoma folikular 2 (Folicullar lymphoma IPI 2, FLIPI2)  Butir 0 Skor 1 Skor Usia (tahun) <60 ≥60 Kadar hemoglobin ≥120g/L <120g/L Diameter terpanjang kelenjar getah bening ≤6cm >6cm β2 mikroglobulin normal meningkat sumsum tulang tidak diserang diserang
 
 Kelompok Risiko dan Tingkat Kelangsungan Hidup untuk Limfoma Folikular Indeks Prognostik Internasional 2
Kelompok risiko Skor Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun () Kelangsungan hidup bebas perkembangan 5 tahun () Risiko rendah 0 atau 1 98 79
 Risiko menengah 28851 Risiko tinggi 3 sampai 57720 Lampiran 4.4 Skor prognostik untuk limfoma folikuler
indeks prognostik internasional limfoma sel mantel (MIPI)

 
 
 
 
 
 
 
 
 ECOG (Kelompok Onkologi Koperasi Timur); LDH
(lactate dehydrogenase) indeks prognostik internasional untuk limfoma sel mantel dan kelangsungan hidup

 
 
 
 
 
 gabungan indeks prognostik internasional limfoma sel mantel (MIPIc) dengan Ki-67
Prognosis MIPI-c prognosis MIPI prognosis Indeks Ki-67 kelompok risiko rendah kelompok risiko rendah <30 Kelompok risiko rendah ≥30  Kelompok risiko rendah hingga sedang    Kelompok risiko tinggi-sedang Kelompok risiko sedang <30 Kelompok risiko sedang ≥30 Kelompok risiko tinggi <30     Kelompok berisiko tinggi Kelompok berisiko tinggi ≥30  Lampiran 4.5 Limfoma sel-T perifer, skor prognostik non-spesifik  Butir 0 Skor 1 Skor Usia (tahun) ≤ 60 > 60 Invasi sumsum tulang tanpa ECOG Skor 0 atau 1 Grade 2 sampai 4 LDH normal yang meningkat ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group); LDH
(dehidrogenase laktat)

 
 Skor Kelangsungan hidup keseluruhan 5 tahun () Kelangsungan hidup keseluruhan 10 tahun () 062,3 54,9152,9 38,8232,9 18,03 hingga 418,3 12,6
 
 Lampiran 4.6 Sistem skoring prognostik limfoma sel NK/T
Indeks Prognostik Limfoma Pembunuh Alami (PINK)

 (PINK) Skor faktor risiko1 Usia (tahun) Stadium III/IV
Invasi kelenjar getah bening jauh
Primer non-nasal >60 ya ya
Ya
 
 Skor Stratifikasi risiko Kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun ()0 risiko rendah811 risiko menengah62 ≥2 risiko tinggi25 Indeks Prognostik Limfoma Pembunuh Alami dengan DNA Virus Epstein-Barr (PINK-E)
Faktor risiko 1 poin
Usia (tahun) >60
Tahap III/IV Ya
Invasi kelenjar getah bening jauh Ya
Primer non-nasal Ya
DNA EBV terdeteksi

 
 Skor Stratifikasi risiko Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan 3 tahun () 0-1 risiko rendah 811 risiko menengah 55 ≥3 risiko tinggi 28 Lampiran 5

 Kelompok Ahli Pengembangan dan Validasi Pedoman Limfoma (Edisi 2022)
(dalam urutan nama belakang)
 
 
 
 Pemimpin tim: Shi Yuankai
Anggota: Ma Jun, Wang Huaqing, Lu Xiaoyang, Feng Li, Zhu Jun, Zhu Mingqing, Zhu Xiongzeng, Li Yexiong, Lin Tongyu, Guo Xiaomao, Jiang Wenqi, Gao Zifen, Qin Yan, Xie Chuanmiao