Sindrom myelodysplastic dengan pertumbuhan sel primitif
(MDS-EB) Pedoman Pengobatan
(Edisi 2022)
I. Gambaran Umum
Sindrom myelodysplastic (MDS) adalah sekelompok kelainan klonal myeloid heterogen yang berasal dari sel punca hematopoietik, yang ditandai dengan perkembangan abnormal sel myeloid, yang bermanifestasi sebagai hematopoiesis yang tidak efektif, hemositopenia refraktori, dan risiko transformasi yang tinggi menjadi leukemia myelogenous akut (AML). AML.
Kriteria diagnostik dan pementasan untuk MDS telah disempurnakan selama 40 tahun terakhir sejak pertama kali ditetapkan oleh FAB Collaborative Group pada tahun 1982. Sindrom myelodysplastic dengan subtipe excess blasts (MDS-EB) didefinisikan sebagai memiliki 5 sampai 19 sel primitif dalam sumsum tulang, yang meningkatkan risiko transformasi ke AML dibandingkan dengan subtipe lainnya.
Teknik dan aplikasi diagnostik
(i) Kejadian.
Insiden global MDS adalah sekitar (2-12)/100.000, dan insiden di Cina adalah (0,23-1,51).
（Kejadian MDS meningkat seiring dengan bertambahnya usia, dengan usia onset 80 tahun atau lebih. Di Jerman, kejadian MDS pada orang berusia ≥70 tahun adalah 33,9 per 100.000 pria dan 18 per 100.000 wanita; di Swedia, rasio pria terhadap wanita dengan MDS adalah 1,8:1.
(ii) Presentasi klinis.
Manifestasi klinis MDS-EB adalah non-spesifik, dengan dominasi hemositopenia lengkap, sering dengan anemia yang signifikan, perdarahan dan infeksi.
Manifestasi klinis MDS-EB tidak spesifik dan ditandai dengan penurunan jumlah darah lengkap, seringkali dengan tanda-tanda anemia, perdarahan dan infeksi yang jelas, dan dapat disertai splenomegali.
(iii) Uji laboratorium.
Diagnosis MDS bergantung pada kombinasi tes laboratorium, di mana sitomorfologi smear aspirasi sumsum tulang dan pengujian sitogenetik merupakan pusat diagnosis MDS.
Tes penting.
Apusan sumsum tulang: Kelainan morfologi pada darah perifer dan apusan sumsum tulang pasien MDS dibagi ke dalam 2 kategori: peningkatan proporsi sel primitif dan perkembangan sel yang abnormal. Ada dua jenis sel primitif: tipe 1 (EB-1), yang merupakan sel primitif tanpa butiran asplenofilik, dan tipe 2 (EB-1), yang merupakan sel primitif dengan butiran asplenofilik tetapi tanpa halo paranuklear, dan mereka yang memiliki halo paranuklear, yang dinilai sebagai granulosit onset awal. Pada pasien tipikal dengan MDS, proporsi sel abnormal dalam garis keturunan yang sesuai adalah ≥10. Semua pasien dengan MDS yang diusulkan harus memiliki noda besi sumsum tulang untuk eritrosit remaja bergranulasi besi bercincin, didefinisikan sebagai mereka yang memiliki lebih dari 5 butiran biru dalam sitoplasma eritrosit remaja dan lebih dari 1/3 keliling nukleus.
Patologi biopsi sumsum tulang: Semua pasien yang dicurigai menderita MDS harus menjalani biopsi sumsum tulang, biasanya minimal 1,5 cm panjangnya dari tulang belakang iliaka superior posterior, yang dapat membantu menyingkirkan faktor atau penyakit lain yang mungkin menyebabkan hemositopenia dan memberikan informasi penting tentang tingkat mieloproliferasi, jumlah megakariosit, populasi sel primitif, tingkat mielofibrosis dan metastasis tumor ke sumsum tulang. Pewarnaan perak Gomori dan imunohistokimia in situ harus dilakukan pada pasien yang diduga menderita MDS.
dan CD3.
Kariotipe: Semua pasien dengan dugaan MDS harus memiliki kariotipe yang dilakukan, biasanya dengan ≥20 divisi pertengahan dan deskripsi kariotipe menurut International System of Human Cytogenetics (ISCN) 2013. 40-60% pasien dengan MDS memiliki kelainan kromosom non-random, termasuk +8, -7/del (7q), del (20q), -5/del (20q), dan -5/del (20q). Beberapa kelainan kromosom umum pada pasien dengan MDS memiliki nilai diagnostik: (1) kelainan kromosom yang tidak seimbang: -7/del (7q); del (5q); (i17q)
/t(17p); -13/del(13q); del(11q); del(12p)/t
(12p); del(9q); idic(X)(q13). (ii) Kelainan kromosom yang seimbang: (t11;16) (q23.3;p13.3); (t3;21) (q26.2;q22.1)
(t1;3) (p36.3;q21.2); (t2;11) (p21;q23.3); inv
(3)(q21.3;q26.2)/t(3;3)(q21.3;q26.2); (t6;9)
(p23;q34.1). +8, del(20q) dan -Y juga dapat dilihat pada anemia aplastik dan kelainan hemositopenik lainnya. Pasien yang tidak memenuhi kriteria morfologi (<10 untuk lineage 1 atau kelainan sitogenetik multilineage) tetapi yang juga memiliki hemositopenia persisten harus didiagnosis dengan MDS-Unclassified (MDS-U) jika kelainan sitogenetik dari nilai diagnostik untuk MDS terdeteksi.
Tes yang direkomendasikan.
Hibridisasi fluoresensi in situ: Hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) menggunakan seperangkat probe untuk kelainan umum pada MDS dapat meningkatkan deteksi kelainan sitogenetik pada beberapa pasien dengan MDS. Oleh karena itu, pada pasien dengan dugaan MDS, aspirasi sumsum tulang kering, tidak ada tahap pertengahan
Oleh karena itu, FISH harus dilakukan pada pasien MDS yang dicurigai dengan aspirasi sumsum tulang kering, tidak ada divisi menengah, divisi berkualitas buruk, atau <20 divisi menengah yang dapat dianalisis, dan biasanya harus menyertakan probe berikut: 5q31, CEP7, 7q31, CEP8, 20q, CEPY dan TP53.
Sitometri aliran sumsum tulang: tidak ada penanda antigenik spesifik MDS atau kombinasi penanda. Diagnosis MDS tidak dapat dibuat berdasarkan hasil flow cytometry saja pada pasien yang tidak memiliki manifestasi sitomorfologi atau sitogenetik yang definitif secara diagnostik. Namun, flow cytometry dapat berguna dalam stratifikasi prognostik MDS.
Deteksi mutasi gen: Teknologi sekuensing gen generasi berikutnya dapat mendeteksi setidaknya satu mutasi pada sebagian besar pasien dengan MDS; mutasi umum pada MDS termasuk TET2, RUNX1, ASXL1, DNMT3A, EZH2, SF3B1, dll. Beberapa dari
Status mutasi beberapa gen sangat berharga dalam diagnosis diferensial dan stratifikasi risiko MDS dan direkomendasikan sebagai tes opsional, termasuk TP53, TET2, DNMT3A, IDH1/2, EZH2, ASXL1, SRSF2, RUNX1, U2AF1, SETBP1, dll.
(iv) Kriteria diagnostik.
Primositosis adalah kriteria diagnostik utama untuk MDS-EB.
MDS-EB-1: Sumsum tulang 5 sampai 9 atau darah perifer 2 sampai 4, tanpa vesikel Auer.
Sumsum tulang
MDS-EB-2: Sumsum tulang 10 hingga 19 atau darah perifer 5 hingga 19 atau Auer
(v) Stratifikasi prognostik.
(v) Stratifikasi prognostik.
Sistem stratifikasi risiko yang umum untuk pasien MDS termasuk skor prognostik internasional
(sistem skor prognostik internasional (IPSS), WHO
Sistem penilaian prognostik yang diadaptasi WHO (WPSS) dan sistem penilaian prognostik internasional yang direvisi (IPSS-R). Selain itu, sistem stratifikasi MD Anderson Cancer Center (MDACC) telah memperkenalkan parameter seperti usia dan status fisik selain parameter kunci yang biasa.
1. IPSS: Klasifikasi risiko IPSS dikembangkan pada tahun 1997 dan didasarkan pada 3 faktor: proporsi sel primitif sumsum tulang, derajat hemositopenia dan karakteristik sitogenetik sumsum tulang. Sel progenitor sumsum tulang 5-10 (EB-1) skor 0,5.
2. WPSS: dikembangkan pada tahun 2007, bergantung pada transfusi sel darah merah dan kelebihan zat besi tidak hanya menyebabkan kerusakan organ tetapi juga kerusakan langsung.
WPSS direvisi pada tahun 2011 untuk mengubah skor dari ketergantungan transfusi sel darah merah menjadi kadar hemoglobin sebagai sistem penilaian yang berkesinambungan dengan waktu, sehingga memungkinkan prognosis dievaluasi pada setiap titik dalam perjalanan penyakit pasien. Sel progenitor sumsum tulang 5 sampai 10 (EB-1) skor 2.
Sel primitif sumsum tulang 11 sampai 20 (EB-2) skor 3.
3. IPSS-R: Sistem penilaian IPSS-R dianggap sebagai standar emas untuk penilaian prognostik MDS dan merupakan versi terbaru dari sistem penilaian prognostik IPSS yang direvisi oleh International Working Group on Prognosis of MDS pada tahun 2012, dan secara signifikan lebih efektif daripada IPSS dan WPSS untuk menilai prognosis.2 <5 sel primitif myeloid 1 poin, 5-10 sel primitif myeloid (EB1) 2 poin, >10 sel primitif myeloid (EB1) 2 poin. Sel primitif sumsum tulang >10 (EB-2) 3 poin. Namun, IPSS-R memiliki keterbatasan. Apakah penilaian prognostiknya
Selain itu, faktor-faktor lain yang memiliki signifikansi prognostik independen tidak disertakan, seperti ketergantungan infus sel darah merah, mutasi genetik, dan khususnya mutasi genetik yang dapat berkontribusi pada penilaian prognostik yang lebih akurat.
III. Pengobatan
Pengobatan MDS harus didasarkan pada pengelompokan prognostik pasien dengan MDS, bersama dengan analisis komprehensif usia pasien, status fisik, komorbiditas dan kepatuhan terhadap pengobatan, dll. MDS dapat dibagi menjadi 2 kelompok sesuai dengan sistem skor prognostik: kelompok risiko yang lebih rendah [kelompok risiko rendah IPSS, kelompok risiko menengah-1, kelompok risiko sangat rendah IPSS-R, kelompok risiko rendah dan kelompok risiko menengah (≤
Pasien dengan jumlah darah yang berkurang pada tahap MDS-EB pada dasarnya berada dalam kelompok risiko yang lebih tinggi, di mana tujuan pengobatan adalah menunda perkembangan penyakit, memperpanjang kelangsungan hidup dan Tujuan pengobatan adalah menunda perkembangan penyakit, memperpanjang kelangsungan hidup dan penyembuhan.
(i) Perawatan pendukung.
Tujuan utama terapi suportif adalah untuk meningkatkan kualitas hidup pasien. Untuk pasien dengan MDS-EB, hal ini termasuk transfusi komponen darah: transfusi sel darah merah biasanya diberikan bila hemoglobin kurang dari 60 g/L atau bila terdapat tanda-tanda anemia yang signifikan. Pada pasien usia lanjut, dengan kapasitas kompensasi yang terbatas dan kebutuhan oksigen yang meningkat, transfusi sel darah merah direkomendasikan untuk hemoglobin ≤ 80 g/L. Transfusi trombosit harus diberikan jika jumlah trombosit <10×109/L atau jika ada perdarahan aktif.
(ii) Obat-obatan demethylating.
Obat demethylating yang umum digunakan termasuk 5-Azacitidine (AZA) dan 5-azacytidine (AZA).
AZA) dan 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine). Penggunaan obat demethylating pada kelompok pasien MDS yang berisiko tinggi mengurangi risiko perkembangan menjadi AML dan meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan kelompok perawatan suportif.
AZA: Penggunaan yang direkomendasikan adalah 75 mg/m2 per hari x 7 hari melalui injeksi subkutan selama 28 hari. Waktu median untuk respons pengobatan pertama bagi pasien MDS yang diobati dengan AZA adalah 3 rangkaian, dengan sekitar 90 pasien yang efektif dalam pengobatan mencapai respons pengobatan dalam 6 rangkaian. Oleh karena itu, direkomendasikan bahwa pasien dengan MDS dievaluasi untuk respon pengobatan setelah 6 program terapi AZA dan bahwa pasien yang efektif terus diobati.
Decitabine: Regimen yang direkomendasikan adalah 20 mg/m2/hari x 5 hari setiap 4 minggu. Dianjurkan agar pasien dengan MDS dievaluasi setelah 4 hingga 6 kursus decitabine dan dilanjutkan pada pasien yang efektif.
(iii) Kemoterapi.
Pasien dengan MDS-EB dalam kelompok risiko tinggi, terutama mereka yang memiliki proporsi sel primitif yang meningkat, memiliki prognosis yang buruk dan kemoterapi adalah salah satu pilihan pengobatan untuk pasien yang telah memilih untuk transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT). Regimen induksi 3+7 standar untuk AML atau regimen prestimulasi dapat digunakan. Pra-stimulasi secara luas digunakan di Cina untuk pasien MDS berisiko tinggi dan terdiri dari sitarabin dosis rendah (10 mg/m2 secara subkutan setiap 12 jam selama 14 hari) ditambah faktor perangsang koloni granulosit yang dikombinasikan dengan aklarubisin atau hipertrigonelitin atau desoksorubisin. Regimen pra-eksitasi untuk pasien MDS berisiko tinggi telah mencapai tingkat remisi lengkap 40-60%, dan pada pasien yang lebih tua atau kurang fit.
60 dan ditoleransi lebih baik oleh pasien yang lebih tua atau kurang mampu daripada kemoterapi AML konvensional. Regimen pra-eksitasi juga dapat dikombinasikan dengan agen demethylating.
(iv) Obat-obatan inovatif.
Kombinasi inhibitor BCL-2 [(Venetoclax (VEN)], inhibitor pos pemeriksaan kekebalan tubuh (inhibitor protein kematian terprogram-1, dll.), Inhibitor deasetilase histone oral dan antibodi monoklonal CD47 dengan agen demethylating telah menunjukkan hasil awal yang menjanjikan dalam pengobatan MDS berisiko tinggi dan memiliki potensi untuk meningkatkan prognosis keseluruhan pasien dengan MDS-EB di masa depan.
(v) Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik.
Transplantasi sel punca hematopoietik alogenik (allo-HSCT) saat ini merupakan satu-satunya pengobatan kuratif untuk MDS dari donor hematopoietik alogenik, donor non-hematopoietik dan donor hematopoietik haploidentik. (i) pasien berusia <65 tahun dengan MDS dalam kelompok risiko tinggi; (ii) pasien berusia <65 tahun dengan hemositopenia berat, yang telah gagal dalam pengobatan lain atau yang memiliki genetik prognostik yang buruk (misalnya -7, 3q26).
(Pasien dalam kelompok risiko rendah dengan hemositopenia berat, kegagalan pengobatan lain atau kelainan genetik prognostik yang merugikan (misalnya -7, penataan ulang 3q26, mutasi TP53, kariotipe kompleks, kariotipe monosomal) yang berusia <65 tahun. Pasien dengan MDS-EB yang akan diobati dengan allo-HSCT dapat diobati dengan kemoterapi atau agen demethylating atau kombinasi keduanya sambil menunggu transplantasi untuk menjembatani allo-HSCT, tetapi transplantasi tidak boleh ditunda.
IV. Efikasi dan tindak lanjut
Ada empat jenis respons terhadap pengobatan untuk MDS, berdasarkan International Working Group (IWG) International Standard for Efficacy, yang diusulkan pada tahun 2000 dan direvisi pada tahun 2006.
(i) Modifikasi perjalanan alami penyakit.
(ii) Remisi lengkap: sumsum tulang: sel primitif ≤ 5 dan semua garis sel matang secara normal.
(ii) Remisi lengkap: Sumsum tulang Darah perifer: nol sel primitif, hemoglobin ≥110 g/L, neutrofil ≥1,0 x 109/L dan trombosit ≥100 x 109/L.
Remisi parsial: nilai absolut darah perifer harus bertahan setidaknya selama 2 bulan dan semua kriteria lain untuk remisi lengkap (di mana kelainan hadir sebelum pengobatan), tetapi sel progenitor sumsum tulang hanya berkurang ≥50 dibandingkan dengan pra-perawatan, tetapi masih > 5, terlepas dari tingkat myeloproliferasi dan morfologi.
CR sumsum tulang: sumsum tulang: sel primitif ≤ 5 dan ≥ 50 pengurangan dari pra-perawatan; darah perifer: jika perbaikan hematologis tercapai, ini juga harus dinyatakan.
Penyakit stabil: kriteria minimum untuk remisi parsial tidak terpenuhi, tetapi tidak ada bukti perkembangan penyakit selama sekurang-kurangnya 8 minggu.
Kegagalan: kematian atau perkembangan selama pengobatan, yang dibuktikan dengan peningkatan hemositopenia, peningkatan sel primitif sumsum tulang atau perkembangan subtipe FAB yang lebih progresif daripada sebelum pengobatan.
Perkembangan: untuk sel primitif <5: ≥50 peningkatan sel primitif menjadi 5; untuk sel primitif 5-10: ≥50 peningkatan sel primitif menjadi 10; untuk sel primitif 10-20: ≥50 peningkatan sel primitif menjadi 20; darah perifer: ≥50 penurunan neutrofil atau trombosit dari remisi/kemampuan optimal; ≥20 g/L penurunan hemoglobin; tergantung transfusi.
(ii) Respons sitogenetik.
Respons lengkap: hilangnya kelainan kromosom dan tidak ada kelainan baru.
Respons parsial: pengurangan proporsi sel abnormal kromosom sebesar ≥50.
(iii) Perbaikan hematologi.
Respons garis keturunan merah (hemoglobin sebelum pengobatan <110 g/L): hemoglobin
(iii) Perbaikan hematologi (hemoglobin sebelum pengobatan <110 g/L): peningkatan hemoglobin ≥15 g/L; pengurangan transfusi sel darah merah setidaknya 4 U setiap 8 minggu dibandingkan dengan sebelum pengobatan; hanya mereka yang memiliki hemoglobin sebelum pengobatan ≤90 g/L yang memerlukan transfusi sel darah merah yang dimasukkan dalam penilaian efikasi transfusi sel darah merah.
Respons trombosit (trombosit pra-perawatan <100 x 109/L): untuk trombosit pra-perawatan >20 x 109/L, peningkatan bersih ≥30 x 109/L atau dari <20 x 109/L menjadi >20 x 109/L dengan peningkatan minimal 100.
Respons neutrofil (neutrofil sebelum pengobatan <1,0 x 109/L): peningkatan 100 atau lebih dan peningkatan absolut >0,5 x 109/L.
Progresivitas atau kambuh setelah perbaikan hematologi: setidaknya 1 dari berikut ini: ≥50 penurunan neutrofil atau trombosit dari efikasi optimal, ≥15 g/L penurunan hemoglobin, tergantung transfusi.
(iv) Peningkatan kualitas kelangsungan hidup.
Gunakan berbagai kuesioner atau skor kebugaran fisik WHO.
Lampiran 1.
Proses diagnostik dan pengobatan untuk pasien dengan MDS-EB
Lampiran 2.
Sindrom myelodysplastic dengan pertumbuhan sel primitif (MDS-EB)
(MDS-EB) Pedoman (Edisi 2022)
Panel pengembangan dan validasi
(dalam urutan nama belakang)
Pemimpin tim: Huang Xiaojun
Anggota: Julia Wang, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin