Pedoman untuk manajemen hemofilia A
(Edisi 2022)
I. Gambaran Umum
Hemofilia A (HA) adalah kelainan perdarahan herediter yang diwariskan secara resesif terkait kromosom X. Manifestasi klinis utama adalah kelainan kualitatif atau kuantitatif dari faktor koagulasi VIII (F VIII). Manifestasi klinis ditandai dengan perdarahan yang sulit dihentikan setelah trauma spontan atau ringan pada sendi, otot, visera dan jaringan dalam, sering kali dimulai pada masa kanak-kanak. Insiden HA pada pria adalah sekitar 1 dari 5.000 dan hemofilia pada wanita sangat jarang terjadi. Prevalensi hemofilia di Cina adalah 2,73 per 100.000 populasi, di mana HA menyumbang 80-85.
Pengenalan dan diagnosis dini hemofilia dapat membantu mencegah perdarahan, kerusakan sendi dan kecacatan yang disebabkan oleh perdarahan melalui pengobatan pencegahan yang tepat dan benar atau terapi penggantian tepat waktu setelah perdarahan.
Manifestasi klinis
Karena peran penting F VIII dalam jalur koagulasi endogen, pasien dengan HA mungkin menderita pendarahan di mana saja di dalam tubuh. Lokasi perdarahan yang paling umum adalah persendian, otot dan jaringan dalam, tetapi juga saluran pencernaan, saluran kemih, sistem saraf pusat dan perdarahan setelah pencabutan gigi. Jika tidak diobati, hal ini bisa menyebabkan kelainan bentuk sendi dan pseudotumours, dan dalam kasus yang parah, bahkan bisa mengancam jiwa. Pendarahan yang terus-menerus setelah trauma atau pembedahan juga merupakan ciri penyakit ini.
Derajat perdarahan berhubungan dengan aktivitas F VIII. Pada kasus ringan, perdarahan jarang terjadi dan hanya terjadi setelah cedera atau pembedahan; pada kasus yang parah, perdarahan terjadi sejak dini dan dapat terjadi di mana saja di dalam tubuh; pada kasus menengah, tingkat keparahan perdarahan berada di antara kasus ringan dan parah.
Pertimbangkan kemungkinan gangguan perdarahan, termasuk hemofilia, ketika pasien pria, terutama anak-anak, datang dengan perdarahan spontan, atau perdarahan yang tidak berhenti setelah trauma atau pembedahan. Tanyakan tentang riwayat keluarga pasien dan lakukan tes laboratorium lebih lanjut untuk memastikan diagnosis.
Tes laboratorium
(i) Tes penyaringan.
Ini termasuk jumlah trombosit, apusan darah tepi (pola trombosit), waktu protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), waktu trombin (TT) dan kuantifikasi fibrinogen. Pasien dengan HA hanya menunjukkan APTT yang berkepanjangan, tetapi beberapa pasien dengan HA ringan hanya memiliki APTT yang agak berkepanjangan atau batas normal yang tinggi. Jumlah dan morfologi trombosit, dan parameter koagulasi lainnya harus normal.
(ii) Uji konfirmasi.
Perpanjangan APTT menunjukkan proses koagulasi endogen yang abnormal dan memerlukan pemeriksaan penanda koagulasi yang relevan, termasuk FⅧ, FIX, aktivitas FXII, dan antigen faktor hemofilia vaskular (VWF:Ag).
(iii) Uji inhibitor.
1. Waktu pelaksanaan tes.
Inhibitor F VIII harus diuji pada pasien dengan HA yang kurang efektif dari sebelumnya, dan sebelum menjalani operasi. Untuk pasien anak, direkomendasikan bahwa tes dilakukan setiap 5 hari paparan untuk 20 hari paparan pertama setelah pengobatan pertama dengan produk F VIII, dan setiap 10 hari paparan untuk 21 hingga 50 hari paparan.
Untuk pasien anak, dianjurkan agar tes dilakukan setiap 5 hari paparan selama 20 hari pertama pengobatan dengan produk F VIII, setiap 10 hari paparan selama 21-50 hari paparan, dan setidaknya dua kali setahun setelahnya hingga 150 hari paparan.
2. Penyaringan inhibitor.
Uji koreksi APTT dilakukan dengan mencampurkan plasma normal dan plasma pasien dengan perbandingan 1:1, menginkubasi selama 2 jam pada suhu 37°C dan kemudian mengukur APTT dengan segera dan membandingkannya dengan APTT individu normal dan pasien itu sendiri, jika segera dikoreksi. Jika inkubasi selama 2 jam tidak benar, keberadaan faktor penghambat koagulasi diindikasikan (lihat Tabel 1 untuk interpretasi uji koreksi APTT).
3. Titer inhibitor.
Untuk mengonfirmasi diagnosis inhibitor, titer inhibitor harus diukur. Seorang pasien dianggap positif jika titer inhibitor ≥0,6 BU/ml ditemukan pada 2 kesempatan berturut-turut dalam waktu 1 hingga 4 minggu baik dengan metode Bethesda atau Nijmegen. Jika titer inhibitor adalah >5 BU/ml, pasien dianggap sebagai inhibitor titer tinggi; jika titer inhibitor ≤5 BU/ml, pasien dianggap sebagai inhibitor titer rendah.
(iv) Pengujian genetik.
Pengujian genetik pasien dianjurkan untuk mengidentifikasi gen penyebab dan untuk memberikan dasar bagi pengujian pembawa dan diagnosis prenatal dalam keluarga yang sama. Selain itu, mutasi pada gen dapat digunakan untuk menentukan risiko pasien mengembangkan supresor.
IV. Pengetikan klinis
Berdasarkan tingkat aktivitas FⅧ, HA dapat diklasifikasikan sebagai ringan, sedang atau berat (lihat Tabel 2). Faktor aktivitas <1 dianggap berat; aktivitas 1-5 dianggap sedang; aktivitas >5-40 dianggap ringan.
V. Diagnosis dan diagnosis banding
(i) Diagnosis.
Diagnosis dapat dipastikan berdasarkan manifestasi klinis perdarahan berulang yang parah sejak masa kanak-kanak, terutama pada persendian, dikombinasikan dengan tes laboratorium untuk penurunan aktivitas faktor VIII dan antigen dengan mutasi pada gen F VIII.
(ii) Diagnosis banding.
Hemofilia vaskular (penyakit von Willebrand): VWD adalah kelainan autosomal yang disebabkan oleh cacat kualitatif atau kuantitatif pada vWF, dan sebagian besar dominan. Pasien memiliki kecenderungan untuk berdarah, tetapi terutama dari kulit dan selaput lendir. Pasien dengan VWD mungkin mengalami penurunan aktivitas FⅧ karena vWF memiliki kemampuan untuk meningkatkan stabilitas FⅧ: C, mencegah degradasi, dan meningkatkan produksi dan pelepasannya. Diagnosis dan pengetikan VWD memerlukan pengujian antigen dan aktivitas vWF (aktivitas kofaktor ristomisin, vWF R:Co), uji pengikatan kolagen, uji pengikatan FⅧ, uji adhesi dan agregasi trombosit, dan elektroforesis protein vWF. Diagnosis genetik juga merupakan alat diagnostik.
Acquired HA: Penyakit autoimun di mana adanya autoantibodi yang bersirkulasi terhadap FⅧ menyebabkan penurunan aktivitas FⅧ, dan perlu dibedakan dari HA, terutama pada pasien dengan HA yang dikombinasikan dengan supresor. HA yang didapat ditandai dengan tidak adanya riwayat perdarahan sebelumnya dan riwayat keluarga yang positif, dan paling sering terjadi pada pasien dengan keganasan, penyakit autoimun, dan wanita perinatal, meskipun sekitar separuh pasien tidak memiliki pemicu yang jelas dan terapi imunosupresif efektif.
Defisiensi faktor koagulasi herediter lainnya: pasien yang ditemukan memiliki APTT yang murni berkepanjangan, juga harus diuji aktivitas faktor koagulasi seperti F Ⅸ, F Ⅺ, F Ⅻ, F Ⅴ dan F Ⅹ, yang dapat menyebabkan APTT yang berkepanjangan, saat melakukan tes konfirmasi untuk mengesampingkan kelainan defisiensi faktor koagulasi terkait.
VI. Pengobatan
(i) Prinsip-prinsip pengobatan.
Pasien dengan HA harus diobati dengan terapi penggantian F VIII, terapi penggantian reguler (profilaksis) jika tidak ada perdarahan, dengan tujuan menghentikan perdarahan untuk memaksimalkan fungsi sendi, segera memberikan pengobatan sesuai permintaan yang memadai jika terjadi perdarahan, dan terapi penggantian yang memadai jika terjadi pembedahan atau operasi traumatis lainnya untuk menghentikan perdarahan perioperatif. Pasien HA harus menghindari suntikan intramuskular dan trauma.
(ii) Terapi substitusi.
Pemilihan obat terapi alternatif.
Pengobatan alternatif yang lebih disukai untuk HA adalah F VIII rekombinan atau F VIII yang berasal dari darah yang tidak aktif secara viral, atau pengendapan dingin atau plasma beku segar jika obat ini tidak tersedia. Setiap 1 IU/kg berat badan infus F VIII dapat meningkatkan aktivitas F VIII (F VIII:C) dalam tubuh sebesar 2%.
（Hidup paruh F VIII dalam tubuh adalah 8 hingga 12 jam, dan untuk mempertahankan tingkat F VIII: C tertentu dalam tubuh, diperlukan satu infus setiap 8 hingga 12 jam.
Dosis pertama FⅧ = (konsentrasi FⅧ yang ingin dicapai – konsentrasi FⅧ basal pasien) x berat badan (kg) x 0,5; setelah dosis pertama, setengah dari dosis pertama dapat diinfuskan setiap 8 hingga 12 jam, sesuai kebutuhan, sampai perdarahan berhenti total.
Tingkat pemulihan individu dan waktu paruh sangat bervariasi.
Parameter farmakokinetik pasien, seperti pemulihan dan waktu paruh, harus diukur dan pengobatan dipandu oleh hasilnya.
Pelaksanaan terapi substitusi.
Terapi penggantian dibagi menjadi terapi penggantian sesuai permintaan dan reguler (profilaksis).
Tindakan hemostatik yang paling efektif masih terapi penggantian F VIII, dan prinsip-prinsipnya adalah dosis awal, dosis yang memadai dan durasi pengobatan. Dosis dan durasi terapi penggantian F VIII harus mempertimbangkan lokasi dan keparahan perdarahan (lihat Tabel 3).
Terapi penggantian perioperatif: Ini mengacu pada terapi penggantian sebelum, selama dan setelah pembedahan untuk memastikan keberhasilan kinerja pembedahan dan pemulihan pasien dengan HA. Lihat Jadwal 4 untuk opsi pengobatan alternatif spesifik.
Profilaksis: Ini mengacu pada terapi substitusi reguler yang diberikan secara teratur untuk mencegah pendarahan. Karena pengobatan sesuai permintaan hanyalah pengobatan pasca perdarahan, maka tidak dapat mencegah perdarahan berulang yang menyebabkan kecacatan sendi pada pasien dengan HA yang parah, dan tujuan profilaksis adalah untuk mempertahankan fungsi sendi dan otot yang normal, dan oleh karena itu sangat penting. Pengobatan profilaksis adalah pengobatan pilihan untuk anak-anak dengan HA. Sasaran kurang dari tiga perdarahan sendi per tahun harus ditetapkan untuk pasien anak untuk meminimalkan kerusakan sendi dan kecacatan sendi yang tidak dapat dipulihkan akibat perdarahan sendi.
Tidak ada konsensus tentang kepatuhan terhadap profilaksis pada pasien dewasa, tetapi pengalaman baik secara nasional maupun internasional telah menunjukkan bahwa profilaksis tersier jangka pendek dapat mengurangi jumlah perdarahan dan meningkatkan kualitas hidup. Selain itu, bagi pasien yang baru-baru ini mengalami peningkatan perdarahan, khususnya pada sendi target, dianjurkan untuk melakukan profilaksis singkat selama 4 hingga 8 minggu untuk menghentikan lingkaran setan perdarahan-kerusakan sendi. Perawatan ini bisa dikombinasikan dengan fisioterapi intensif atau sinovektomi radiologis.
Sinovektomi radioaktif.
Profilaksis biasanya dibagi menjadi tiga kategori: 1) profilaksis primer: setelah diagnosis, sebelum perdarahan sendi kedua dan ketika anak berusia kurang dari 3 tahun dan tidak ada bukti yang jelas (pemeriksaan fisik atau pencitraan) perdarahan.
(2) profilaksis sekunder: terapi penggantian reguler dan berkelanjutan dimulai setelah dua atau lebih sendi yang mengalami perdarahan, tetapi tidak ditemukan patologi sendi pada pemeriksaan dan/atau pencitraan; (3) profilaksis tersier: terapi penggantian reguler dan berkelanjutan dimulai setelah adanya patologi sendi dikonfirmasi pada pemeriksaan dan pencitraan.
Untuk mencegah perkembangan kecacatan sendi, direkomendasikan bahwa profilaksis harus dimulai pada anak-anak dengan penyakit parah segera setelah perdarahan sendi pertama, perdarahan otot yang parah, perdarahan intrakranial atau perdarahan lain yang mengancam jiwa terjadi. Anak-anak dengan riwayat perdarahan sendi dan artropati harus memulai profilaksis lebih awal, tergantung pada kondisinya, dan bertujuan untuk jumlah perdarahan sendi tahunan atau <3 perdarahan per tahun jika memungkinkan.
Secara teoritis, profilaksis harus diberikan pada tingkat palung F VIII >1. Namun, tidak ada protokol standar internasional untuk profilaksis, dan menurut pedoman WFH2020 untuk penatalaksanaan hemofilia, profilaksis harus diberikan sebagai berikut: 1) Regimen dosis tinggi: 25-40 IU/kg per dosis, sekali setiap hari. (2) Regimen dosis sedang: 15-25 IU/kg per dosis, 3 kali seminggu.
Regimen dosis kecil: 10-15 IU/kg per dosis, 2-3 kali per minggu; diikuti oleh
30 IU/kg dua kali seminggu; kemudian 25 IU/kg setiap hari. (iv) Profilaksis yang dipandu secara farmakokinetik: Parameter farmakokinetik individu dapat digunakan untuk mengembangkan rejimen profilaksis berdasarkan kebutuhan aktual pasien, yang dapat digunakan untuk mengoptimalkan dosis dan frekuensi pengobatan dan mengoptimalkan alokasi sumber daya dibandingkan dengan rejimen dosis tinggi, sambil memastikan kemanjuran.
Meskipun rejimen profilaksis yang optimal belum ditentukan, rejimen dosis rendah dapat secara signifikan mengurangi perdarahan pada anak-anak dengan hemofilia dibandingkan dengan pengobatan sesuai permintaan, tetapi tidak mengurangi kejadian artropati. Disarankan agar rejimen profilaksis dosis sedang diterapkan pada anak-anak dengan hemofilia yang memiliki kemampuan finansial untuk melakukannya, atau rejimen individual dioptimalkan sesuai dengan usia, akses vena, fenotipe perdarahan, karakteristik farmakokinetik, dan ketersediaan sediaan faktor koagulasi.
(iii) Terapi non-faktor.
Emicizumab: Antibodi monoklonal bispesifik yang meniru fungsi kofaktor FⅧa dan menjembatani FIXa dan FX, sehingga memungkinkan FX tetap aktif tanpa adanya FⅧ dan memulihkan jalur koagulasi fisiologis. Ini disetujui untuk pengobatan profilaksis rutin pasien dengan HA dalam kombinasi dengan inhibitor F VIII di Cina dan untuk pengobatan profilaksis rutin pasien dengan HA tanpa inhibitor F VIII di AS dan UE. Regimen dosis yang direkomendasikan adalah dosis pemuatan 3 mg/kg yang diberikan secara subkutan seminggu sekali selama 4 minggu pertama untuk mencapai target kadar darah dengan cepat.
Dosis pemeliharaan 1,5 mg/kg sekali seminggu diberikan dari minggu ke-5 dan seterusnya.
Desamino-8-D-arginine booster (DDAVP): DDAVP diindikasikan untuk perdarahan pada pasien dengan HA ringan dan mungkin efektif pada beberapa HA menengah tetapi tidak pada pasien dengan HA berat. Dosis yang dianjurkan adalah 0,3 hingga 0,4 μg/kg, diencerkan dalam 50 ml larutan garam dan diberikan perlahan-lahan secara intravena (sekurang-kurangnya 30 menit) setiap 12 jam selama 1 hingga 3 hari. Peningkatan konsentrasi faktor koagulasi >30 atau
＞ Obat dianggap efektif jika> 3 kali lebih tinggi dari sebelumnya. Obat ini tidak efektif setelah beberapa dosis dan harus ditambah dengan F VIII jika tidak efektif. Efek samping termasuk pembilasan sementara dan retensi natrium. Karena reaksi yang merugikan seperti retensi natrium dan air.
Ini dikontraindikasikan pada anak-anak di bawah usia 2 tahun. Pada anak kecil, pembatasan air diperlukan dan pra-tes harus dilakukan. Anak-anak dengan pretest positif juga dapat diobati dengan semprotan hidung DDAVP untuk hemofilia untuk mengontrol perdarahan ringan.
Obat antifibrinolitik: Obat yang umum digunakan termasuk asam traneksamat, asam 6-aminoheksanoat dan asam aminolevulinat. Obat-obatan ini efektif untuk pendarahan dari mulut, lidah, amandel, tenggorokan dan pendarahan yang disebabkan oleh pencabutan gigi, tetapi kurang efektif untuk pendarahan dari rongga sendi, otot-otot dalam dan organ dalam. Obat-obatan ini dilarang keras untuk kasus pendarahan saluran kemih dan harus dihindari dalam kombinasi dengan kompleks protrombin. Dosis: Asam 6-Aminoheksanoat 50-100mg/kg setiap 8-12 jam; asam traneksamat 10mg/kg secara intravena atau 25mg/kg secara oral; asam traneksamat 2-6mg/kg setiap 8 jam. Ini juga dapat digunakan sebagai obat kumur, terutama untuk pencabutan dan pendarahan di mulut, 5 dengan berkumur 10 ml larutan asam traneksamat selama 2 menit, 4 kali sehari selama 7 hari.
Pengobatan analgesik: tergantung pada derajat nyeri, asetaminofen atau opioid, atau analgesik COX-2 dapat digunakan. Pada prinsipnya, aspirin atau analgesik non-steroid lainnya dikontraindikasikan, seperti halnya semua obat yang dapat memengaruhi fungsi trombosit.
(iv) Fisioterapi.
Dorong latihan aerobik yang tepat dan aman (berenang, bersepeda listrik, jogging, jalan cepat, dll.) dengan latihan kekuatan resistensi beban yang sesuai dan peregangan diri selama periode non-pendarahan untuk mencegah dan mengurangi perdarahan berulang.
Penanganan perdarahan harus mengikuti prinsip PRICE, termasuk Larangan, Istirahat, Es, Kompresi dan Elevasi.
(Ketinggian.) Pada perdarahan otot dan sendi, prinsip PRICE diikuti dalam pemberian faktor pembekuan untuk meningkatkan kadar pembekuan.
Pengereman yang cepat dengan bidai, cetakan, kruk atau kursi roda dapat menempatkan otot dan sendi yang berdarah dalam posisi istirahat, dan penggunaan es atau kompres basah dingin dapat secara efektif mengurangi respons peradangan. Dianjurkan agar es dioleskan setiap 4-6 jam selama sekitar 5-10 menit (tidak lebih dari 10 menit setiap kali) sampai bengkak dan nyeri berkurang.
Selain itu, praktisi/terapis rehabilitasi yang terlatih dapat menilai pasien dalam hal fungsi anggota tubuh, mobilitas individu dan partisipasi sosial, dan berdasarkan hasil penilaian, memandu pasien melalui latihan rehabilitasi untuk mencegah, mengurangi, dan meminimalkan disfungsi otot dan sendi, serta meningkatkan mobilitas sehari-hari dan kualitas hidup.
VII. Penanganan komplikasi
(i) Pengobatan inhibitor bersamaan.
Pasien dengan HA yang menerima terapi penggantian F VIII menghasilkan antibodi homo-netralisasi yang disebut inhibitor. Keberadaan inhibitor yang terus berlanjut merupakan komplikasi hemofilia yang serius, yang menyebabkan gejala perdarahan yang lebih sulit dikendalikan, peningkatan risiko perdarahan fatal, dan penurunan kualitas hidup lebih lanjut. Dengan adanya inhibitor, pengobatan dibagi antara pengobatan hemostatik dan penghilangan inhibitor.
Perawatan hemostatik.
Pasien dengan perdarahan akut harus diobati sesegera mungkin untuk menghentikan perdarahan. Ada beberapa bentuk hemostasis.
F VIII dosis tinggi: Hanya untuk perdarahan HA dalam kombinasi dengan inhibitor titer rendah (≤5 BU/ml). Jumlah F VIII yang diperlukan termasuk jumlah yang digunakan untuk menetralkan inhibitor dan jumlah yang diperlukan untuk menghentikan perdarahan. Jumlah F VIII yang diperlukan untuk menetralkan inhibitor dihitung sebagai berikut
Berat badan (kg) × 80 × [(1 – volume eritrosit) × titer inhibitor (BU)]. Tambahan 50 IU/Kg F VIII diperlukan untuk memastikan bahwa peningkatan F VIII:C dapat dideteksi secara in vivo. Jika hemostasis buruk, tingkatkan dosis atau perpendek interval dosis, atau beralih ke terapi bypass. Jika inhibitor memiliki titer rendah dan sangat reaktif (titer inhibitor >5 BU/ml setelah infus kedua F VIII), pertimbangkan untuk beralih ke rute bypass setelah 3 sampai 5 hari.
Sediaan bypass: Untuk pasien dengan kombinasi titer inhibitor yang tinggi (>5 BU/ml) atau kegagalan terapi induksi toleransi imun (ITI) atau perdarahan selama terapi ITI. Agen ‘rute bypass’ alternatif termasuk konsentrat kompleks protrombin teraktivasi (aPCC) dan faktor koagulasi teraktivasi rekombinan VII (rFⅦa). rFⅦa diberikan sebagai dosis tunggal 90 μg / kg secara intravena setiap 2 hingga 4 jam atau 270 μg / kg. Ini tidak tersedia di Tiongkok. Dosis PCC yang direkomendasikan adalah 50-100 U/kg per dosis dengan interval 8-12 jam, tidak melebihi 200 U/kg per hari. Setelah perdarahan akut stabil, pengobatan profilaksis dengan PCC atau rFⅦa diperlukan setidaknya selama 6 bulan.
Emicizumab: Profilaksis Emicizumab berguna dalam mengendalikan perdarahan, memulihkan fungsi sendi target dan meningkatkan kualitas hidup pada penderita hemofilia. Regimen dosis sama seperti yang dijelaskan di atas, dengan persiapan bypass dihentikan 24 jam sebelum pemberian dosis. Jika terjadi perdarahan terobosan selama profilaksis, rFⅦa harus digunakan sebagai pengobatan pilihan, dengan dosis awal ≤90 μg / kg, dengan dosis berulang yang diberikan dengan interval >2 jam.
Interval pengobatan harus >2 jam untuk dosis berulang. Untuk menghindari trombosis, obat aPCC atau PCC harus dihindari. F VIII juga dapat digunakan untuk mengobati perdarahan terobosan pada pasien dengan kombinasi inhibitor titer rendah.
Penghapusan inhibitor.
ITI adalah satu-satunya metode yang diakui untuk membersihkan inhibitor dan merupakan satu-satunya metode yang saat ini tersedia untuk mencapai toleransi kekebalan perifer pada pasien inhibitor-positif yang diobati secara teratur dan sering dengan agen faktor koagulasi dalam jangka waktu yang lama.
Waktu inisiasi ITI: Tidak ada konsensus internasional tentang kapan waktu terbaik untuk memulai ITI, tetapi preferensi saat ini adalah memulai ITI segera setelah diagnosis ditegakkan, terlepas dari titer inhibitor.
Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa konsentrat F VIII yang berasal dari darah atau rhF VIII lebih disukai, tetapi bila terapi ITI dengan rhF VIII tidak berhasil, peralihan ke konsentrat F VIII yang berasal dari darah yang kaya vWF dapat dipertimbangkan.
Regimen ITI: i) pengobatan lini pertama: i dosis tinggi: 200 IU/(kg-d); ii dosis sedang: 100 IU/(kg-d); iii dosis rendah: 25-50 IU/kg sekali setiap hari atau 3 kali seminggu. Tidak ada perbedaan dalam keberhasilan induksi toleransi kekebalan pada kelompok dosis tinggi dibandingkan dengan kelompok dosis rendah, tetapi kelompok dosis tinggi memiliki onset tindakan yang lebih cepat dan penurunan yang signifikan dalam gejala perdarahan selama pengobatan. Selain itu, ITI dosis rendah dapat dikombinasikan dengan emicizumab. Hal ini telah ditemukan untuk mengurangi jumlah faktor pembekuan dan menghindari pendarahan yang sering terjadi. Setelah ITI dimulai, ITI tidak boleh dihentikan sesuka hati, karena hal ini dapat memengaruhi kemanjuran ITI berikutnya. Setelah memulai ITI, titer inhibitor harus diuji setiap minggu dan jika
Jika titer inhibitor meningkat atau jika titer inhibitor menurun kurang dari 20% dalam waktu 6 bulan, dosis ITI harus ditingkatkan secara bertahap sampai 200 IU/(kg-d); jika dosis sudah mencapai 200 IU/(kg-d), dianjurkan untuk mengubah ke rejimen lini kedua. Tidak ada pengobatan lini kedua yang standar, tetapi beralih ke produk FⅧ yang berbeda, misalnya dari rhFⅧ ke FⅧ yang berasal dari darah, atau ke kombinasi penghambat pembersihan antibodi monoklonal CD20 yang berasal dari manusia, dapat dipertimbangkan.
Kriteria efikasi ITI: 1) toleransi lengkap: inhibitor negatif yang persisten (<0,6 BU/ml)
(ii) Dapat ditoleransi sebagian: titer inhibitor <5 BU/ml, meskipun pemulihan FⅧ kurang dari 66% dan/atau waktu paruh kurang dari 6 jam, tetapi perdarahan dapat dihentikan dengan pengobatan dengan FⅧ; (iii) Tidak efektif: tidak dapat ditoleransi penuh atau sebagian. Umumnya, titer inhibitor menurun kurang dari 20% dalam waktu 3-6 bulan atau titer inhibitor tetap >5 BU/ml setelah 3-5 tahun ITI.
Prediksi hasil ITI: Saat ini diperkirakan bahwa pasien dengan karakteristik berikut ini cenderung memiliki hasil yang lebih baik dari ITI: (i) titer penekan <10 BU/ml sebelum dimulainya ITI; (ii) titer penekan puncak historis <200 BU/ml; (iii) titer penekan puncak <100 BU/ml selama ITI; (iv) waktu antara diagnosis dan dimulainya ITI <5 tahun; dan (v) tidak ada interupsi sejak dimulainya ITI.
ITI mungkin kurang efektif pada pasien yang memiliki: (i) titer inhibitor ≥ 10 BU/ml sebelum dimulainya ITI; (ii) titer inhibitor puncak historis ≥ 200 BU/ml; (iii) titer inhibitor puncak > 100 BU/ml selama ITI; (iv) > 5 tahun dari diagnosis hingga dimulainya ITI; dan (v) gangguan > 2 minggu setelah dimulainya ITI.
Waktu penghentian ITI: mereka yang telah mencapai toleransi penuh dirujuk ke profilaksis; mereka yang telah mencapai toleransi parsial dirujuk ke profilaksis.
Bagi mereka yang telah mencapai toleransi parsial, pengobatan ITI dapat dihentikan jika FⅧ digunakan untuk mengobati pasien secara memadai dan menghentikan gejala perdarahan; bagi mereka yang gagal mengurangi titer inhibitor sebesar 20 atau lebih dalam waktu 3 bulan setelah dimulainya pengobatan ITI, atau bagi mereka yang belum mencapai toleransi penuh atau sebagian setelah 3-5 tahun pengobatan ITI.
(ii) Penanganan artropati hemofilik.
Arthropati hemofilik adalah komplikasi hemofilia yang umum dan serius akibat perdarahan sendi berulang yang mengakibatkan gangguan fungsi sendi atau deformitas sendi. Untuk melindungi persendian dan menghindari kecacatan, profilaksis tersier yang efektif dan pengobatan multidisiplin perlu segera dimulai. Fisioterapi dan rehabilitasi rutin, dengan struktur sendi yang teratur [sinar-X, magnetic resonance imaging (MRI), ultrasonografi], diperlukan sementara pasien mempertahankan tingkat F VIII tertentu.
(MRI), ultrasonografi] dan penilaian fungsional. Analgesik dapat digunakan untuk mengurangi rasa nyeri dan pembedahan ortopedi seperti sinovektomi dan artroplasti dapat dilakukan, tergantung pada kondisinya. Jika pembedahan akan dilakukan, diperlukan tim perawatan komprehensif yang terdiri dari ahli hematologi berpengalaman, spesialis ortopedi, teknisi laboratorium perdarahan/koagulasi dan dokter rehabilitasi untuk memastikan penilaian parameter peri-operasi pasien, penentuan dan keberhasilan pelaksanaan rencana pembedahan dan rehabilitasi pasca-operasi.
(iii) Penanganan pseudotumours hemofilik.
Pseudotumour hemofilik adalah komplikasi hemofilia yang jarang terjadi tetapi fatal. Ini pada dasarnya adalah hematoma kistik yang dienkapsulasi yang terjadi pada otot atau tulang, biasanya sebagai akibat dari perdarahan kronis jangka panjang setelah terapi penggantian faktor pembekuan yang tidak memadai. Pseudotumour sering membungkus organ di sekitarnya, sehingga sulit untuk diangkat seluruhnya. Tim multidisiplin diperlukan selama periode perioperatif dan pascaoperasi untuk mencegah komplikasi dan kekambuhan pseudotumour.
(iv) Pencegahan dan pengendalian penyakit yang ditularkan melalui darah.
Virus yang ditularkan melalui darah yang umum adalah virus human immunodeficiency, virus hepatitis C dan virus hepatitis B. Tes virus direkomendasikan untuk penderita hemofilia yang diobati dengan profilaksis faktor yang ditularkan melalui darah; vaksinasi hepatitis B direkomendasikan bagi mereka yang HBsAb negatif. Jika terjadi infeksi virus yang ditularkan melalui darah, pasien disarankan untuk menerima pengobatan antivirus yang sesuai di bawah bimbingan tim hemofilia multidisiplin. Penggunaan faktor rekombinan tanpa komponen darah apa pun akan menghilangkan risiko infeksi oleh patogen yang diketahui dan tidak diketahui.
Lampiran 1.
Tabel 1. Interpretasi uji koreksi APTT
Tabel 2. Pengetikan klinis hemofilia A
Tabel 3. Terapi alternatif ketika akses ke faktor koagulasi tidak dibatasi
(pencegahan, dapat diperpanjang)
Sistem saraf pusat/kepala
Mulai
80 sampai 100
1 sampai 7
Pemeliharaan
50
8 sampai 21
Tenggorokan dan leher
Mulai
80 sampai 100
1 sampai 7
Pemeliharaan
50
8 sampai 14
Gastrointestinal
Mulai
80 sampai 100
7～14
Pemeliharaan
50
Ginjal
50
3 sampai 5
Laserasi dalam
50
5 sampai 7
Pembedahan (mayor)
Pra-operasi
80 sampai 100
Pasca-operasi
60～80
1 sampai 3
40～60
4 sampai 6
30～50
7 sampai 14
Pembedahan (kecil)
Pra-operasi
50 hingga 80
Pasca-operasi
30 sampai 80
1 sampai 5 (tergantung pada jenis pembedahan) Tabel 4. Terapi pengganti ketika akses ke faktor koagulasi terbatas
Pembedahan (mayor)
Pra-operasi
60 hingga 80
Pasca operasi
30 sampai 40
1～3
20 sampai 30
4～6
10～20
7 sampai 14
Pembedahan (kecil)
Pra-operasi
40 hingga 80
Pasca-operasi
20 sampai 50
1 sampai 5 (tergantung pada jenis pembedahan) Lampiran 2.
Kelompok Ahli untuk Validasi Pedoman Pengobatan Hemofilia A (Edisi 2022)
(dalam urutan nama keluarga dan stroke)
Pemimpin tim: Huang Xiaojun
Anggota: Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin