Pedoman untuk pengelolaan limfoma sel B besar yang menyebar
(Edisi 2022)
I. Gambaran Umum
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) adalah tumor agresif yang berasal dari sel B dewasa dan merupakan jenis limfoma non-Hodgkin yang paling umum, terhitung sekitar 25%-50% dari semua limfoma non-Hodgkin. Subtipe limfoma.
1. Jenis yang tidak spesifik.
(1) Subtipe sel B pusat germinal.
(2) Subtipe sel B yang diaktifkan.
2. Limfoma sel B besar yang kaya T/histiosit.
3. Limfoma sel B besar difus primer pada sistem saraf pusat.
4. Limfoma sel B besar difus primer pada kulit, tipe kaki.
5. Limfoma sel B besar difus positif EBV, tipe non-spesifik.
6. Ulkus mukosa positif EBV.
7. Limfoma sel B besar difus yang terkait dengan peradangan kronis.
8. Granuloma limfomatoid
9. Limfoma sel B besar mediastinum primer.
10. Limfoma sel B besar intravaskular.
11. Limfoma sel B besar ALK-positif.
12. Limfoma plasmacytoid.
13. Limfoma eksudatif primer.
14. Limfoma sel B besar difus herpesvirus 8-positif, tipe non-spesifik. 15. Limfoma Burkitt
16.Limfoma mirip burkitt dengan kelainan 11q
17. Limfoma sel B tingkat tinggi dengan penataan ulang MYC dan BCL2 dan/atau BCL6. 18. Limfoma sel B tingkat tinggi, tidak spesifik.
Limfoma sel B tidak dapat diketik dan merupakan peralihan antara DLBCL dan limfoma Hodgkin klasik.
Karena perbedaan prognosis dan penatalaksanaan setiap subtipe, artikel ini akan berfokus pada pedoman pengobatan untuk limfoma sel B besar yang menyebar, tipe non-spesifik.
Diagnosis dan diagnosis banding
(i) Manifestasi klinis. 1. Gejala.
Kelenjar getah bening (keterlibatan kelenjar getah bening) atau ekstranodal (keterlibatan organ atau jaringan di luar sistem limfatik) Gejala: Setiap situs ekstranodal mungkin terlibat. Pasien biasanya datang dengan pembengkakan yang semakin membesar dan tidak nyeri, paling sering di leher atau perut. Keterlibatan kelenjar getah bening ekstra dikaitkan dengan gejala tergantung pada lokasi keterlibatan, termasuk saluran pencernaan, sistem saraf pusat dan tulang. Hal ini juga dapat terjadi di tempat yang jarang terjadi seperti hati, paru-paru, ginjal atau kandung kemih. Sindrom lisis tumor terkait penyakit atau pengobatan dapat terjadi, di mana isi sel tumor dilepaskan secara spontan atau ke dalam aliran darah sebagai akibat dari kemoterapi, menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit dan metabolisme dengan toksisitas sistemik yang progresif dan, dalam kasus yang parah, penyakit kardiovaskular.
Hal ini dikaitkan dengan gejala toksik sistemik progresif, yang dalam kasus yang parah dapat menyebabkan aritmia jantung, kegagalan multi-organ, kejang dan kematian. 2. Pemeriksaan fisik.
Kelenjar getah bening (biasanya di leher, ketiak atau selangkangan) atau massa mungkin teraba; pembesaran hati dan/atau splenomegali mungkin ada. Gejala B mungkin ada, termasuk: demam persisten yang tidak dapat dijelaskan (>38°C); penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan; penurunan berat badan dalam waktu 6 bulan>10%; keringat malam.
3. Patologi.
Konfirmasi DLBCL memerlukan biopsi patologis lesi, baik dengan eksisi bedah atau dengan aspirasi jarum kasar kelenjar getah bening atau jaringan ekstra nodal. Analisis morfologi mikroskopis dan imunohistokimia tumor juga dilakukan untuk mengidentifikasi limfoma sel B besar yang menyebar dan untuk mengklasifikasikan.
(1) Imunohistokimia: identifikasi asal sel B pusat germinal (GCB), asal sel B pusat non-germinal (non-GCB) seperti CD10, MUM-1 dan BCL-6; molekul-molekul yang berkontribusi pada penilaian risiko seperti C-MYC, BCL-2, CD5, TP53, Ki-67; target terapeutik potensial seperti CD20, CD19, CD30, dll. dan Molekul lain yang mungkin berguna untuk diagnosis banding, seperti CD23, CD138, SOX11, PAX5, κ/λ, dll.
(2) Hibridisasi in situ fluoresensi (FISH): hibridisasi in situ EBV; FISH untuk penataan ulang MYC, BCL-2 dan BCL-6 harus dilakukan pada semua pasien DLBCL untuk menyingkirkan limfoma double/triple-hit.
4. Uji laboratorium.
Hitung darah lengkap untuk penilaian awal fungsi sumsum tulang; serum laktat dehidrogenase; penilaian fungsi hati dan ginjal; tes untuk infeksi seperti human immunodeficiency virus dan virus hepatitis B; dan pemantauan kadar asam urat.
Tes ini digunakan untuk memantau kadar asam urat dan untuk mendeteksi sindrom lisis tumor. Pemeriksaan sumsum tulang: sitologi sumsum tulang, flow cytology, kromosom, biopsi sumsum tulang dan imunohistokimia (spesimen >1,6 cm) bersamaan dengan aspirasi sumsum tulang, sitologi sumsum tulang dan imunofenotip, kecuali untuk keterlibatan DLBCL. Pasien yang berisiko tinggi limfoma SSP memerlukan pungsi lumbal untuk melengkapi pemeriksaan cairan serebrospinal. MRI peningkatan kranial dan flow cytometry untuk mendeteksi sel limfoma dalam cairan serebrospinal dianjurkan jika tersedia.
Manifestasi laboratorium sindrom lisis tumor.
(1) Hiperurisemia (kadar asam urat > 8 mg/dL atau 475,8 μmol/L).
(2) Hiperkalemia (kadar kalium > 6 mmol/L).
(3) Hiperfosfatemia (kadar fosfor > 4,5 mg/dL atau 1,5 mmol/L).
(4) Hipokalsemia (ion kalsium terkoreksi < 7 mg/dL atau 1,75 mmol/L; ion kalsium < 1,12 mg/dL atau 0,3 mmol/L).
5. Pencitraan.
PET/CT seluruh tubuh direkomendasikan sebelum, selama dan pada akhir pengobatan. Jika PET/CT tidak tersedia, CT leher, dada, perut dan panggul yang disempurnakan dapat dilakukan. Hal ini dapat digunakan untuk menentukan stadium penyakit dan untuk menilai hasil (Tabel 1).
Tabel 1 Ann Arbor stadium limfoma kelenjar getah bening primer
Staging Keterlibatan kelenjar getah bening dengan status ekstra nodal Stadium terbatas I Lesi ekstra nodal tunggal pada satu kelenjar getah bening atau kelompok kelenjar getah bening tanpa invasi kelenjar getah bening (IE)
II dua atau lebih kelompok area kelenjar getah bening pada satu sisi septum transversal Stadium II berdasarkan area kelenjar getah bening dengan invasi kelenjar getah bening tambahan
Invasi ekstra nodal kelenjar getah bening yang berdekatan (IIE) Stadium II massa besar seperti di atas Kriteria Stadium II ditambah "massa besar" tidak berlaku untuk perkembangan Stadium III kelenjar getah bening bilateral di septum transversal; kelenjar getah bening supratentorial dengan
Keterlibatan limpa tidak berlaku IV Invasi organ ekstra nodal di luar area drainase kelenjar getah bening
Tidak berlaku: PET/CT sebagai metode pementasan, CT, MRI atau USG B untuk pasien yang tidak memenuhi syarat untuk PET/CT. Amandel, cincin Wechsler dan limpa tidak dianggap sebagai organ ekstra-nodal.
(ii) Diagnosis dan diagnosis banding.
1. Diagnosis.
Analisis histopatologis fitur limfoma sel B besar yang menyebar: proliferasi difus limfosit sel B besar neoplastik dengan kerusakan lengkap atau sebagian dari struktur jaringan normal. Analisis imunofenotipik dilakukan untuk memperjelas diagnosis dan untuk membedakan antara sumber sel B pusat germinal dan sumber sel B pusat non-germinal. Uji imunohistokimia meliputi: CD20, PAX5, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM-1, P53 dan MYC.
Sistem Hans umumnya digunakan dalam praktik klinis untuk mengklasifikasikan jenis sel B menurut imunohistokimia: jenis sel B pusat germinal dan jenis sel B yang diaktifkan atau jenis sel B pusat non-germinal (Gambar 1).
Gambar 1 Sistem Hans
Uji imunohistokimia lainnya yang membantu mengidentifikasi subtipe limfoma dan memfasilitasi pemilihan terapi yang ditargetkan adalah: CD79a, Cyclin D1, SOX11, CD19, CD30, CD138, EBER-ISH, ALK, HHV8, P53, PD-1 dan PD-L1. Hibridisasi in situ lebih lanjut untuk MYC, BCL2, BCL6, IRF4 dan rekombinasi kerusakan lainnya.
2. Diagnosis banding.
Selain penyakit non-neoplastik seperti mononukleosis dan penyakit nodular, sel B dewasa lainnya perlu dibedakan.
Selain penyakit non-neoplastik seperti mononukleosis dan penyakit nodal, tumor sel B dewasa lainnya seperti limfoma folikuler, limfoma zona marginal, limfoma sarkoid dan limfoma agresif harus dibedakan.
Tumor sel B dewasa lainnya seperti limfoma folikular, limfoma zona marginal, limfoma sarkomatoid, subtipe limfoma agresif (bermutu tinggi) (sekitar 7% dari semua limfoma), limfoma Burkitt, dll.
Penilaian risiko
(i) Indeks Prognostik Internasional (IPI).
1. Indeks prognostik internasional (IPI).
(1) Faktor risiko.
Usia>60 tahun1 Laktat dehidrogenase>normal1 Skor EKG 2 hingga 41
Ann Arber stadium III sampai IV1 Keterlibatan ekstra-nodal>11 (2) Stratifikasi risiko.
Risiko rendah 0 sampai 1 risiko sedang-rendah 2 risiko sedang-tinggi 3 risiko tinggi 4 sampai 52. IPI yang disesuaikan dengan usia (aaIPI) (usia ≤60 tahun).
(1) Faktor risiko.
Laktat dehidrogenase> nilai normal1 Stadium III sampai IV1 Skor ECOG 2 sampai 41 (2) Stratifikasi risiko.
Risiko rendah 0 risiko sedang-rendah 1 risiko sedang-tinggi 2 risiko tinggi 3
3. NCCN-IPI.
(1) Faktor risiko.
Usia > 40 sampai ≤ 60 tahun1 skor > 60 sampai <75 tahun2 skor ≥ 75 tahun3 skor Laktat dehidrogenase > 1 sampai ≤ 3 kali batas atas normal1 skor > 3 kali batas atas normal2 skor ECOG skor ≥ 21 skor Ann Arbor staging (stadium III-IV) 1 skor Keterlibatan ekstra nodal organ vital* 1 skor* Organ vital: termasuk sumsum tulang, sistem saraf pusat, organ hati/ pencernaan, paru-paru
(2) Stratifikasi risiko.
Risiko rendah 0-1 Risiko sedang-rendah 2-3 Risiko sedang-tinggi 4-5
Risiko tinggi 6-8 (ii) Faktor prognostik utama yang merugikan pada pasien yang diobati dengan kemoterapi standar lainnya. 1. Subtipe sel B pusat non-kerminal (subtipe sel B aktif). 2. Penataan ulang MYC dan BCL-2 dan/atau BCL-6.
3. Ekspresi MYC dan BCL2 yang tinggi.
4. Mutasi TP53.
5. Penyakit terkait EBV.
IV. Pengobatan
(i) Tujuan pengobatan.
Remisi lengkap yang tahan lama dengan tujuan untuk eradikasi.
(ii) Terapi induksi.
Pengobatan limfoma sel B besar difus didasarkan pada usia pasien, stadium Ann Arbor dan IPI, serta karakteristik fenotipik imunologis dan molekuler tumor.
1. Limfoma sel B besar yang menyebar terbatas [Ann Arbor stadium I dan II penyakit massa non-besar (<7,5 cm)]: pengobatan lini pertama terdiri dari tiga rangkaian kemoterapi dengan rejimen R-CHOP dan radioterapi ke lokasi keterlibatan; atau empat rangkaian kemoterapi dengan rejimen R-CHOP ditambah dua rangkaian rituximab (skor IPI=0); atau enam rangkaian kemoterapi dengan rejimen R-CHOP ± radioterapi ke lokasi keterlibatan. Radioterapi lapangan.
2. Limfoma sel B besar difus stadium terbatas [Ann Arbor stadium I dan II dengan
Pengobatan lini pertama dengan 6 rangkaian kemoterapi dengan R-CHOP dan radioterapi pada pasien terpilih; radioterapi awal di lokasi massa yang besar (>7,5 cm).
Limfoma sel B besar yang menyebar tingkat lanjut (Ann Arbor stadium III-IV): pengobatan lini pertama meliputi kemoterapi dengan rejimen R-CHOP atau rejimen R-DA-EPOCH. Radioterapi di lokasi massa besar awal (>7,5 cm).
4. Untuk pasien usia lanjut atau yang tidak cocok untuk kemoterapi standar, R-GemOx, R-miniCHOP, R-CDOP, R-CEPP, R-GCVP, dll. atau rejimen berbasis terapi yang ditargetkan dapat dipertimbangkan.
5. Limfoma mogok ganda/triple strike: lebih memilih rejimen dosis tinggi: R-DA-EPOCH, R- hyperCVAD/MA atau R-CODOX/MA, dengan transplantasi sel induk darah perifer autologus dipertimbangkan untuk pasien dengan akses lengkap.
6. Terapi pemeliharaan: Terapi pemeliharaan Lenalidomide dapat dipertimbangkan setelah terapi induksi pada pasien usia lanjut (≥60 tahun).
7. Profilaksis limfoma sistem saraf pusat.
Untuk pasien dengan faktor risiko tinggi berikut ini.
(1) Pasien berisiko tinggi dengan skor CNS-IPI 4-6, terdiri dari 5 faktor risiko pada skala IPI dan keterlibatan adrenal/renal.
(2) Keterlibatan organ-organ berikut: testis, payudara, sinus, dura mater, dll.
(3) Limfoma terkait virus imunodefisiensi manusia.
(4) Limfoma dengan pukulan ganda dan ekspresi ganda.
(5) DLBCL kulit primer, tipe kaki.
Metode klinis yang umum digunakan untuk profilaksis sentral mencakup suntikan intratekal tiga kali lipat dan metotreksat dosis tinggi.
tetapi metode optimal belum ditetapkan.
8. Penanganan sindrom lisis tumor.
Identifikasi faktor risiko termasuk massa yang besar, laktat dehidrogenase dua kali di atas batas atas normal, sindrom lisis tumor spontan, peningkatan kadar sel darah putih, keterlibatan sumsum tulang, hiperurisemia, kegagalan terapi allopurinol dan keterlibatan ginjal.
Pengobatan meliputi hidrasi pra-kemoterapi, terapi penurun asam urat dan pemantauan asam urat darah, kreatinin dan elektrolit.
9. Infeksi Hepatitis B atau C.
Terapi antivirus profilaksis diperlukan untuk pasien dengan HBsAg positif. Untuk pasien HBcAb positif/HBsAg negatif, diperlukan pemantauan DNA HBV yang berkelanjutan atau terapi antiviral profilaksis. Pilihan terapi antivirus didasarkan pada tingkat resistansi entecavir atau tenofovir yang rendah. Terapi anti-HCV radikal dapat dipertimbangkan untuk pasien dengan infeksi virus hepatitis C bersamaan.
(iii) Penilaian efikasi. 1. PET/CT skala 5 poin.
(1) Tidak lebih tinggi dari serapan latar belakang.
(2) Serapan ≤ kolam darah mediastinum.
(3) Serapan > kolam darah mediastinum, tetapi ≤ kolam darah hati.
(4) Serapan sedang > kolam darah hati (ringan).
(5) Serapan signifikan & gt; lesi hati dan / atau neoplastik.
(6) Area serapan neoplastik yang tidak terkait dengan limfoma.
2. Kriteria efikasi.
Lokasi respons PET/CT (respons metabolik) respons lengkap kelenjar getah bening dan lokasi ekstranodal 1, 2, 3 poin dengan atau tanpa massa sisa lesi yang tidak dapat diukur tidak berlaku pembesaran organ tidak berlaku lesi baru tidak ada sumsum tulang sumsum tulang tidak ada fluorodeoxyglucose (FDG) pro
dan lesi sebagian kelenjar getah bening dan situs nodal ekstra 4, 5 poin tetapi mengurangi serapan dari baseline
Tidak ada lesi baru atau progresif.
Penilaian sementara menunjukkan respons pengobatan.
Penilaian akhir menunjukkan lesi residual. Lesi yang tidak dapat diukur tidak dapat diterapkan Pembesaran organ tidak dapat diterapkan Lesi baru Tidak ada sisa serapan sumsum tulang di atas normal tetapi berkurang dari baseline
lebih rendah dari normal tetapi berkurang dari baseline (serapan difus dapat menjadi Hurri
(serapan difus bisa menjadi perubahan reaktif pasca-Hurriola). Jika terdapat kelenjar getah bening
respon pengobatan dengan sumsum tulang yang persisten
Biopsi atau tindak lanjut diperlukan jika tidak ada respons pengobatan atau penyakit yang stabil kelenjar getah bening/massa nodular, lesi ekstra nodal dengan skor 4 atau 5 dan tidak ada perubahan signifikan dalam serapan FDG dari awal.
Perubahan serapan FDG dari garis dasar. Tidak ada penyakit baru atau progresif lesi yang tidak dapat diukur tidak berlaku pembesaran organ tidak berlaku lesi baru tidak berlaku tidak ada sumsum tulang tidak ada perubahan dari penyakit progresif baseline kelenjar getah bening/massa nodular, lesi ekstra nodal 4, 5 poin dengan peningkatan serapan dari baseline dan/atau afinitas FDG baru
atau lesi limfoma baru yang terkena FDG lesi yang tidak dapat diukur lesi yang tidak dapat diukur tidak berlaku lesi baru limfoma baru yang terkena FDG daripada penyebab lain
karena etiologi lain (misalnya infeksi, peradangan). Jika
Jika penyebab lesi baru tidak pasti, biopsi diperlukan
Jika penyebab lesi baru tidak pasti, biopsi atau tindak lanjut lesi baru atau lesi yang berafiliasi dengan FDG saat ini di sumsum tulang diperlukan (iv) Tindak lanjut.
Kunjungan tindak lanjut harus dilakukan setiap 3 bulan sekali, termasuk pemeriksaan fisik dan USG hingga 2 tahun, dengan pemeriksaan CT direkomendasikan pada interval lebih dari 3-6 bulan atau dalam kasus dugaan kekambuhan penyakit, kemudian setiap 6 bulan sekali setelah 2 tahun hingga 5 tahun, dan setahun sekali setelah 5 tahun.
(v) Limfoma sel B besar difus yang kambuh/refrakter.
Prognosis keseluruhan: Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan untuk pasien dengan limfoma sel B besar difus kira-kira
Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan untuk pasien dengan limfoma sel B besar difus adalah sekitar 60%-70%. Sekitar 50% hingga 60% pasien mencapai dan mempertahankan remisi lengkap setelah pengobatan lini pertama; 30% hingga 40% pasien kambuh, biasanya dalam waktu 2 tahun setelah akhir pengobatan; 10% pasien memiliki penyakit refrakter.
Definisi refraktori: kambuh dalam waktu 6 bulan setelah akhir pengobatan, atau tidak ada efek yang signifikan selama pengobatan.
3. Pengobatan: Pilihan penyelamatan terbaik tidak diketahui dan direkomendasikan untuk studi klinis. Pasien yang sensitif terhadap kemoterapi dan memenuhi kriteria untuk transplantasi harus menjalani konsolidasi dengan transplantasi sel punca hematopoietik autologus. Pasien berusia 60 hingga 80 tahun dapat diobati dengan lenalidomid pemeliharaan. Terapi sel CD19-CAR-T atau HSCT alogenik juga dapat dipertimbangkan untuk pasien refraktori kambuh yang memenuhi syarat. Kombinasi agen yang lebih baru seperti vibroximab (BV), penghambat BTK, lenalidomide dan vinetorolac dapat dipertimbangkan untuk pasien tertentu.
Lampiran.
Pedoman untuk pengelolaan limfoma sel B besar yang menyebar (edisi 2022)
Kelompok Ahli Pengembangan dan Validasi
(sesuai urutan nama belakang)
Pemimpin tim: Huang Xiaojun
Anggota: Julia Wang, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Jinshong
Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin